Entrée OMIM – #300322 – SYNDROME DE LESCH-NYHAN; LNS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Lesch-Nyhan (LNS) est causé par une mutation du gène HPRT (308000), qui code pour l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, sur le chromosome Xq26.

Les caractéristiques du syndrome de Lesch-Nyhan sont un retard mental, une paralysie cérébrale spastique, une choréoathétose, des calculs urinaires à l’acide urique et une morsure autodestructrice des doigts et des lèvres. Une anémie mégaloblastique a été trouvée chez certains patients (van der Zee et al., 1968).

Un déficit pratiquement complet de l’activité résiduelle de la TRHP (moins de 1,5%) est associé au syndrome de Lesch-Nyhan, tandis qu’un déficit partiel (au moins 8%) est associé à une hyperuricémie liée à la TRHP (HRH; 300323), également connu sous le nom de syndrome de Kelley-Seegmiller. Le LNS est caractérisé par des manifestations métaboliques et neurologiques anormales. En revanche, le syndrome de Kelley-Seegmiller n’est généralement associé qu’aux manifestations cliniques d’une production excessive de purines. Les calculs rénaux, la néphropathie à l’acide urique et l’obstruction rénale sont souvent les symptômes du syndrome de Kelley-Seegmiller, mais rarement du LNS. Après la puberté, l’hyperuricémie dans le syndrome de Kelley-Seegmiller peut provoquer la goutte. Un troisième groupe de patients, avec 1,5 à 8% d’activité HPRT, est associé à une variante neurologique du LNS, avec une surproduction d’acide urique et un handicap neurologique qui varie d’une maladresse mineure à un dysfonctionnement moteur extrapyramidal et pyramidal débilitant (Jinnah et Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) ont étudié un patient présentant un déficit en HPRT, une choréoathétose, une spasticité, une dysarthrie et une hyperuricémie, mais une intelligence normale et aucune auto-mutilation. (Un oncle maternel avait été affecté de la même manière.) Bien que le déficit en HPRT semble être complet, les fibroblastes cultivés ont une certaine capacité de métabolisme de l’hypoxanthine et de la guanine. Page et coll. (1987) ont décrit 2 frères et 2 de leurs oncles maternels qui avaient une déficience en HPRT comme la cause d’un retard mental léger, d’une démarche spastique et d’un signe pyramidal du tractus. Ils étaient, en outre, de petite taille avec les pouces placés proximalement et la clinodactylie du cinquième doigt. L’activité de l’enzyme était pratiquement nulle dans les lysats de globules rouges ou de racines de cheveux, mais dans les fibroblastes intacts, le niveau d’activité était de 7,5% de la normale. Les études cinétiques ont également démontré des différences. Une sœur des frères était, par dosage enzymatique, hétérozygote. L’un des oncles affectés avait avancé àgout apacée à l’âge de 32 ans.

Variabilité clinique

Hladnik et al. (2008) ont signalé une famille dans laquelle 5 individus porteurs de la même mutation du site d’épissure dans le gène HPRT présentaient une variabilité phénotypique marquée résultant d’une déficience en HPRT. Un patient avait un syndrome de Lesch-Nyhan classique avec un développement retardé, une spasticité, une dystonie et un comportement d’automutilation. Deux patients présentaient un phénotype intermédiaire présentant de légères difficultés cognitives et d’apprentissage, une dystonie et une augmentation de l’acide urique, mais aucun comportement d’automutilation, et 2 présentaient une légère spasticité, une goutte et un QI normal. Hladnik et coll. (2008) ont postulé que chaque individu avait une expression différente de la transcription mutante et de type sauvage, et ont souligné que les individus ayant le même génotype peuvent ne pas nécessairement avoir le phénotype identique.

Sarafoglou et al. (2010) ont rapporté une famille de 3 générations dans laquelle 3 individus porteurs de la même mutation faux sens dans le gène HPRT1 présentaient une variabilité phénotypique. Le proband s’est présenté à l’âge de 14,5 mois avec une augmentation des taux d’acide urique et a ensuite montré un développement légèrement retardé. Son cousin a été diagnostiqué à l’âge de 26 mois et présentait une légère hypotonie généralisée, un retard du développement moteur, une dystonie focale des membres inférieurs et une légère déficience développementale avec retard de la parole. Le grand-père de 65 ans des garçons était plus gravement affecté, avec une fonction cognitive limite, une dyslexie sévère, une spasticité et des contractures de flexion entraînant une déficience motrice. Il avait une longue histoire de goutte, de néphrolithiase et de dysfonctionnement rénal progressif. Les antécédents médicaux ont révélé que ses symptômes avaient été attribués à une paralysie cérébrale due à une asphyxie périnatale. Des études enzymatiques de fibroblastes cultivés ont montré une diminution de l’activité dans le proband, une diminution plus sévère de l’activité chez le cousin et la diminution la plus sévère de l’activité chez le grand-père, en accord avec leurs phénotypes. Les cellules du grand-père ont augmenté plus lentement que celles des petits-enfants et sont apparues moins robustes.

Madeo et al. (2019) ont décrit des caractéristiques cliniques chez 101 patients français et italiens atteints de mutations HPRT, dont 66 avec LNS, 22 avec le variant neurologique LNS (que les auteurs ont appelé dysfonctionnement neurologique lié à la HPRT; HND) et 13 avec HRH. Les manifestations cliniques au début de la maladie n’étaient pas spécifiques, mais une décoloration orange de la couche a été rapportée chez 22% des patients. L’atteinte neurologique était globalement plus sévère dans le LNS que dans le HND. L’âge médian de présentation des mouvements involontaires et du comportement d’automutilation chez les LNS était de 1,0 et 3 ans, respectivement. Au moins un épisode épileptique a été rapporté chez environ 13% des patients atteints de LNS et de HND. Parmi les environ 40% des patients atteints de SNL et 30% des patients atteints de NHL qui ont subi une IRM, un quart des patients atteints de NHL présentaient des anomalies variables, la plus fréquente étant une atrophie cérébrale légère à modérée, et tous les patients atteints de NHL présentaient des résultats normaux. Le retard linguistique était courant chez les patients atteints de LNS et de HND, mais la majorité des patients atteints de HND pouvaient parler en phrases complexes alors que la majorité des patients atteints de LNS pouvaient parler en phrases simples ou en mots simples. La compréhension de la langue a été généralement préservée. Environ 60% des patients atteints de DSN présentaient une déficience cognitive. Une insuffisance rénale, observée chez environ 66% des patients, est survenue avec un âge médian d’apparition de 1,1 an. Six patients (2 avec LNS, 2 avec HND et 2 avec HRH) ont développé une insuffisance rénale chronique. Dans 3 cas, l’insuffisance rénale était une conséquence d’une lithiase chronique et chez 2 patients, l’insuffisance rénale était secondaire à une glomérulosclérose segmentaire focale et à un syndrome néphrotique. Deux patients ont subi une transplantation rénale. La goutte, observée chez environ 26% des patients, s’est produite avec un âge médian d’apparition de 18 ans et était plus fréquente dans les cas d’HND et d’HRH que dans les LNS.

Une augmentation de 200 fois de la conversion de la glycine marquée en C (14) en acide urique a été observée par Nyhan et al. (1965). Seegmiller et coll. (1967) ont démontré une déficience de l’enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HPRT). Le fait que le déficit enzymatique ait entraîné une synthèse excessive des purines suggère que l’enzyme (ou le produit de sa fonction) joue normalement un rôle de contrôle dans le métabolisme des purines. La résistance à la 8-azaguanine dans les fibroblastes humains diploïdes en culture a été induite par rayons X dans des expériences pionnières (Albertini et DeMars, 1973). La mutation du gène HPRT est à la base de cette résistance. Les cellules de Lesch-Nyhan sont résistantes à la 8-azaguanine. Le groupe de travail et coll. (1975) ont trouvé une quantité normale de matériel à réaction croisée chez 1 patient sur 12 présentant un déficit en HPRT. Les autres avaient moins de 3% du montant normal. Ghangas et Milman (1975) l’ont confirmé par une autre méthode. Wilson et coll. (1986) ont analysé les lignées cellulaires de 24 patients présentant un déficit en HPRT aux niveaux de protéines résiduelles, d’ARNm et d’ADN. Au moins 16 patients présentaient des mutations uniques du gène HPRT. La plupart des lignées cellulaires avaient des quantités normales d’ARNm mais des quantités indétectables d’enzyme. Huit des patients ont conservé des quantités significatives de variants enzymatiques HPRT modifiés structurellement mais fonctionnellement anormaux. Une minorité de patients manquait à la fois d’enzymes et d’ARNm.

Fu et coll. (2015) ont créé des cultures de fibroblastes pour 21 témoins sains et 36 patients présentant un large spectre de gravité de la maladie, y compris le syndrome de Lesch-Nyhan, lié à un déficit en HPRT. Les auteurs ont évalué le recyclage de l’hypoxanthine, le recyclage de la guanine, les pools de purines à l’état d’équilibre et la synthèse de purines de novo. Il y avait une forte corrélation entre la gravité de la maladie et le recyclage de l’hypoxanthine ou de la guanine. Les purines intracellulaires étaient normales dans les fibroblastes déficients en HPRT, mais l’émaciation des purines était évidente en raison de l’augmentation des métabolites des purines excrétés par les cellules. Les purines intracellulaires normales dans les fibroblastes déficients en HPRT étaient probablement dues en partie à une augmentation compensatoire de la synthèse des purines, comme le démontre une augmentation significative des purinosomes. Cependant, l’augmentation de la synthèse des purines ne semble pas corrélée à la gravité de la maladie.

La gravité de la maladie est variable chez les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, avec une relation inverse entre l’activité enzymatique HPRT1 mesurée dans des cellules intactes et la gravité clinique. Les patients atteints de la maladie de Lesch-Nyhan classique, la forme la plus grave et la plus fréquente, ont l’activité enzymatique HPRT la plus faible (moins de 1,5% de la normale) dans les fibroblastes de culture intacts. Les patients présentant un déficit partiel en HPRT, désignés comme variants de Lesch-Nyhan, ont une activité enzymatique HPRT1 allant de 1,5 à 8,0%. Les individus présentant une forme de variante intermédiaire connue sous le nom de « variante neurologique » ne peuvent être distingués neurologiquement des patients atteints de la maladie de Lesch-Nyhan, mais ils n’ont pas de comportements d’automutilation et l’intelligence est normale ou presque normale. Les patients les moins affectés par la forme variant ont une activité enzymatique résiduelle HPRT1 supérieure à 8%; leurs seules manifestations sont attribuées à une hyperuricémie et comprennent la goutte, l’hématurie et la néphrolithiase (résumé par Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) ont rapporté les résultats du traitement chez 67 patients français et italiens atteints de LNS (51 patients) ou du variant neurologique du LNS (16 patients). Bien qu’aucun des médicaments utilisés pour l’atteinte neurologique et les anomalies comportementales n’ait été pleinement efficace, certaines thérapies ont été associées à une amélioration clinique limitée. La toxine botulique et le baclofène ont été partiellement bénéfiques pour le contrôle de la dystonie. La gabapentine était partiellement efficace pour la dystonie et le comportement d’automutilation chez les 13 patients qui l’ont reçue. Parmi les 12 patients atteints de LNS traités par lévodopa, la moitié ont signalé un bénéfice partiel pour la dystonie et le comportement. L’âge moyen des patients qui se sont améliorés avec la lévodopa était de 3,2 ans, tandis que l’âge moyen des patients qui ne se sont pas améliorés était de 9,0 ans, suggérant une efficacité améliorée avec une administration plus précoce. La tétrabénazine a été associée à une amélioration de la dystonie chez la plupart des 6 patients auxquels elle a été administrée. Madeo et coll. (2019) ont également décrit les résultats du traitement des symptômes rénaux et articulaires chez ces patients ainsi que chez 9 patients atteints d’HRS. Cinquante-quatre patients ont eu une amélioration avec le traitement à l’allopurinol, mais l’allopurinol a été interrompu dans 9,3% des cas en raison d’un manque d’efficacité ou de l’apparition de calculs de xanthine. Le fébuxostat était le traitement alternatif le plus fréquent. La moitié des patients ont reçu des agents alcalinisants urinaires. Trois patients présentant une lithiase persistante de l’acide urique et 1 patient présentant une goutte sévère qui ne répondaient pas au traitement standard ont répondu au traitement par l’urate oxydase recombinante.

La liaison X a été suggérée pour la première fois par Hoefnagel et al. (1965) et a été soutenu par une série de familles rapidement accumulées avec une déficience en HPRT. Rosenbloom et coll. (1967) et Migeon et al. (1968) ont mis en évidence 2 populations de fibroblastes, en ce qui concerne l’activité enzymatique pertinente, chez des femelles hétérozygotes, fournissant ainsi un soutien à la fois pour la liaison X et pour l’hypothèse de Lyon. Des études utilisant des hybrides de cellules somatiques humains-souris indiquent, par un raisonnement similaire à celui utilisé pour localiser le locus de la thymidine kinase sur le chromosome 17 (188300), que le locus de la THPRT se trouve sur le chromosome X (Nabholz et al., 1969). Le mosaïcisme peut être démontré par l’étude des racines des cheveux chez les femmes hétérozygotes pour le syndrome de Lesch-Nyhan (Silvers et al., 1972). Francke et coll. (1976) ont étudié la fréquence des nouvelles mutations chez les hommes affectés. Le syndrome de Lesch-Nyhan est particulièrement favorable à cet effet car aucun mâle atteint ne se reproduit, le diagnostic est sans équivoque et les cas viennent facilement à l’attention, et notamment parce que l’hétérozygotie peut être démontrée chez les femelles par l’existence de 2 populations de fibroblastes cultivés. Il y a eu peu de nouvelles mutations, contrairement au tiers attendu. D’autre part, environ la moitié des femelles hétérozygotes étaient de nouvelles mutations, comme le prédit la théorie. La découverte peut indiquer une fréquence de mutation plus élevée chez les mâles que chez les femelles. Une autre possibilité est le rôle des mutations somatiques et demi-chromatides (Gartler et Francke, 1975). Les nouveaux cas de mutation de femelles hétérozygotes avaient un âge parental élevé. Vogel (1977) a examiné les preuves concernant l’hémophilie et le syndrome de Lesch-Nyhan, ce qui a conduit à la conclusion que le taux de mutation est plus élevé chez les hommes que chez les femmes. La preuve que le taux de mutation de la maladie de Lesch-Nyhan peut être plus élevé chez les hommes que chez les femmes a été examinée par Francke et al. (1976) et critiqué par Morton et Lalouel (1977). Francke et coll. (1977) a répondu à la critique. Strauss et coll. (1980) ont montré que les femelles hétérozygotes pour la mutation de Lesch-Nyhan ont 2 populations de lymphocytes du sang périphérique en ce qui concerne la sensibilité à l’inhibition de la 6-thioguanine de l’incorporation de thymidine tritiée après stimulation de la phytohémagglutinine. Henderson et coll. (1969) ont conclu que le locus de HPRT est étroitement lié au locus Xg(314700); Greene et coll. (1970) ont cependant conclu que les loci’ HPRT et Xg sont suffisamment éloignés l’un de l’autre sur le chromosome X humain pour que la liaison ne puisse être détectée. » Nyhan et coll. (1970) ont observé une sibship dans laquelle le déficit en HPRT et le déficit en G6PD (300908) se séparaient et ont trouvé 2 des 4 recombinants. Nyhan et coll. (1970) ont également constaté que les hétérozygotes avaient des niveaux normaux de HPRT dans les globules rouges. Ils ont interprété cela comme indiquant un avantage sélectif de G6PD-normal par rapport aux cellules déficientes en G6PD. (Dans l’adrénoleucodystrophie (300100), c’est la cellule mutante qui bénéficie de l’avantage sélectif.)

Yukawa et al. (1992) ont décrit un cas apparemment typique de syndrome de Lesch-Nyhan chez une femelle avec un caryotype normal. Les parents étaient non anglophones. En plus de la lyonisation inhabituelle, la disomie uniparentale est une explication possible.

Pathogenèse du Retard mental et du Comportement d’automutilation

Wong et al. (1996) ont discuté de 3 sources de données suggérant qu’une carence en HPRT est associée à une fonction anormale de la dopamine (DA) dans le SNL: (1) une étude d’autopsie de 3 sujets LNS a démontré une réduction marquée de la teneur en DA et de l’activité des enzymes synthétisant l’ADN dans le caudé et le putamen (Lloyd et al., 1981); (2) lorsque les rats néonatals sont appauvris en DA avec la neurotoxine 6-hydroxydopamine, un comportement d’automutilation, similaire à celui observé chez les rats LNS, s’est produit lorsque les rats ont été soumis à un défi avec la 3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) à l’âge adulte (Breese et al., 1990); et (3) dans une souche de souris mutante déficiente en HPRT, il y a une réduction de la tyrosine hydroxylase striatale et du nombre de transporteurs de dopamine striatale (Jinnah et al., 1994). Pour établir que la carence en DA est présente dans le LNS, Wong et al. (1996) ont utilisé un ligand qui se lie aux transporteurs de DA pour estimer la densité des neurones contenant du DA dans le caudé et le putamen de 6 sujets présentant un LNS classique. Ils ont effectué des comparaisons avec 10 sujets témoins et 3 patients atteints du syndrome de Rett (312750). Selon la méthode d’analyse, une réduction de 50 à 63% de la liaison aux transporteurs DA dans le caudé et une réduction de 64 à 75% du putamen des patients atteints de LNS a été observée par rapport au groupe témoin normal; des réductions similaires ont été observées entre les patients atteints du syndrome de Rett et les patients atteints de LNS. Des études d’imagerie par résonance magnétique volumétrique ont détecté une réduction de 30% du volume caudé des patients atteints de LNS. Pour s’assurer qu’une réduction du volume caudé ne confondrait pas les résultats, Wong et al. (1996) ont effectué une correction volumique partielle rigoureuse de la courbe d’activité du temps caudé. Cette correction a entraîné une diminution encore plus importante du rapport caudé-cérébelleux chez les patients LNS par rapport aux témoins.

Ernst et al. (1996) ont conclu que les patients atteints de la maladie de Lesch-Nyhan ont anormalement peu de terminaisons nerveuses dopaminergiques et de corps cellulaires. L’anomalie implique toutes les voies dopaminergiques et ne se limite pas aux ganglions de la base. Ces déficits dopaminergiques sont omniprésents et semblent être d’origine développementale, ce qui suggère qu’ils contribuent aux manifestations neuropsychiatriques caractéristiques de la maladie. Ces études ont été réalisées par tomographie par émission de positons (TEP) avec le traceur fluorodopa-F18. Ce traceur, un analogue de la dopa, est un gros acide aminé neutre qui est transporté dans les neurones présynaptiques, où il est converti par l’enzyme dopa décarboxylase (107930) en fluorodopamine F18, qui pénètre ensuite dans les vésicules de stockage des catécholamines. Par conséquent, les données obtenues avec l’utilisation de la fluorodopa-F18 et de la TEP reflètent l’activité de la dopa décarboxylase et les processus de stockage de la dopamine. Dans un éditorial d’accompagnement, Nyhan et Wong (1996) ont commenté les nouvelles conclusions et examiné la fonction normale de la TRHP à l’aide d’un diagramme.

Ceballos-Picot et al. (2009) ont démontré que le déficit en HPRT influence les processus de développement précoces contrôlant le phénotype dopaminergique. Des méthodes de microarray et de PCR quantitative ont été appliquées à 10 sous-lignées différentes déficientes en HPRT dérivées de la lignée cellulaire hybride MN9D, dérivée de la fusion somatique de neurones dopaminergiques du cerveau moyen primaire de souris embryonnaires avec une lignée de neuroblastomes de souris. Il y avait des augmentations constantes des ARNM pour engrailed-1 (EN1; 131290) et -2 (EN2; 131310), facteurs de transcription connus pour jouer un rôle dans la spécification et la survie des neurones dopaminergiques. L’augmentation des ARNM s’est accompagnée d’une augmentation des protéines engrailées, et la restauration de la TRHP a ramené l’expression engrailée à des niveaux normaux. La pertinence fonctionnelle de la signature moléculaire anormale du développement des cellules MN9D déficientes en HPRT était évidente dans l’excroissance appauvrie des neurites lorsque les cellules étaient forcées de se différencier chimiquement. Ces anomalies ont également été observées dans les sous-lignées déficientes en HPRT de la lignée de neuroblastomes humains SK-N-BE(2)-M17, et une surexpression d’engrailed a été documentée dans les fibroblastes primaires de patients atteints de la maladie de Lesch-Nyhan. Ceballos-Picot et coll. (2009) ont conclu que la carence en HPRT peut affecter les neurones dopaminergiques en influençant les mécanismes de développement précoces.

Cristini et al. (2010) ont examiné l’effet de la carence en HPRT sur la différenciation des neurones dans les cellules souches neurales humaines (CSN) isolées du cerveau fœtal de la maladie de Lesch-Nyhan humaine. Les CSN du LNS ont démontré une expression aberrante de plusieurs facteurs de transcription et marqueurs DA, et les neurones dopaminergiques déficients en HPRT ont démontré un déficit frappant dans l’excroissance des neurites. L’exposition des CSN du LNS au milieu acide rétinoïque a provoqué la génération de neurones dopaminergiques. Les auteurs ont conclu que la neurogenèse est aberrante dans les CSN du LNS et ont suggéré un rôle de la TRHP dans le neurodéveloppement.

Diagnostic prénatal

Fujimoto et al. (1968) ont présenté des preuves que la maladie peut être reconnue chez le fœtus bien avant 20 semaines, c’est-à-dire dans la limite de l’avortement électif. La méthode utilisée était un test autoradiographique de l’activité HPRT, appliqué à des cellules obtenues par amniocentèse. Boyle et coll. (1970) ont posé le diagnostic prénatal et pratiqué un avortement thérapeutique. Gibbs et coll. (1984) ont montré que par ultramicroessai de HPRT, il est possible de diagnostiquer le syndrome de Lesch-Nyhan sur la base de villosités choriales échantillonnées à 8-9 semaines de gestation.

Graham et coll. (1996) ont étudié 15 grossesses à risque de syndrome de Lesch-Nyhan entre 8 et 17 semaines de gestation par mesure de l’activité enzymatique HPRT et APRT (102600) dans des échantillons de villosités choriales (cultivées et non cultivées) ou dans des cellules de liquide amniotique cultivées. Dix grossesses présentaient des taux d’enzymes normaux et un résultat normal, tandis que 2 autres prédisaient une fausse couche normale plus tard dans la grossesse. Trois grossesses présentaient de faibles niveaux d’activité HPRT résiduelle dans les villosités choriales. Des niveaux comparables d’activité résiduelle dans le cas index dans 2 grossesses et dans les cellules de l’avortus dans le troisième cas ont confirmé que les grossesses étaient effectivement affectées.

Pour une discussion sur les défauts moléculaires impliqués dans le syndrome de Lesch-Nyhan, voir le gène HPRT1 (308000).

Madeo et al. (2019) ont décrit l’association entre les mutations de l’HPRT et les résultats cliniques chez 76 patients français et italiens, dont 52 avec le LNS de 47 familles, 19 avec le variant neurologique du LNS de 12 familles et 12 avec une hyperuricémie liée à l’HPRT (HRH) de 6 familles. Ils ont constaté que dans l’ensemble, les patients présentant des mutations faux sens présentaient une apparition significativement plus tardive de la maladie et des manifestations neurologiques ou un comportement d’automutilation moins fréquents par rapport aux patients présentant d’autres types de mutations, notamment des non-sens, une délétion, un épissage ou des réarrangements génétiques complexes. Le type de mutation n’était pas associé au développement de la goutte ou de la néphropathie. La variabilité phénotypique intrafamiliale a été observée dans quelques familles.

Lesch et Nyhan (1964) ont décrit le trouble qui porte leurs noms sur la base de 2 frères. Nyhan (1997) a rendu compte de la reconnaissance du syndrome comme une erreur innée du métabolisme des purines.

Preston (2007) a fourni une description populaire de la découverte du trouble et de ce que l’étude d’un trouble rare comme celui-ci peut nous dire sur le comportement humain.