Venustiano Carranza n’a pas pris beaucoup de mesures pour appliquer les articles anticléricaux, mais pendant l’administration d’Álvaro Obregón, l’hostilité entre le gouvernement et la hiérarchie de l’Église s’est considérablement accrue. Obregón expulsa du pays des prêtres espagnols ainsi que le Nonce du Pape, Monseigneur Ernesto Filippi. Mais c’est Plutarco Elías Calles, le successeur d’Obregón en 1924, qui a pris la tête de l’Église en apportant une idéologie anticléricale féroce à la présidence. Il a vivement réagi à la défiance de la hiérarchie de l’Église, en particulier aux déclarations publiques de l’archevêque José Mora y del Rio dénonçant les articles anticléricaux de la constitution. Calles ferma des églises et des couvents et fit déporter deux cents prêtres étrangers. Il a même fait arrêter, juger et condamner un évêque pour s’être publiquement opposé aux lois du pays. Et il a introduit un nouveau code pénal qui prévoit des peines de un à cinq ans pour les prêtres et le clergé qui critiquent les lois, les autorités ou le gouvernement. (Camín & Meyer, p.87) Des groupes de base se sont rapidement formés pour protester contre ces actions. Il s’agit notamment de l’Asociación Católica de la Juventud Mexicana (ACJM), de l’Unión Popular (UP) et de la Liga Nacional Defensora de la Libertad Religiosa (la Liga). Des évêques indignés ont comparu devant le Congrès avec une pétition pour annuler les lois, mais en vain.
Le 25 juillet 1926, l’Épiscopat mexicain décide de suspendre tout culte public. À partir de ce jour, les prêtres n’administreraient aucun des sacrements, dans l’espoir de susciter un soutien public pour l’Église et contre les Calles. (González, p. 211) » Le refus des services religieux a créé une crise profonde parmi les catholiques fervents. »(González, p. 211) Une fois la rébellion survenue, cependant, le haut clergé n’a pas donné de direction politique au mouvement et le Vatican a été encore plus prudent, craignant une répression religieuse comme ils l’avaient vu lors des révolutions française et bolchevique. De nombreux prêtres ont cherché refuge chez des catholiques fortunés des centres urbains ou ont simplement quitté le pays. Le leadership a été laissé aux mouvements populaires, en particulier à la Liga. Les rébellions, dirigées par des Soldats du Christ ou des Cristeros, ont eu lieu principalement dans les régions centrales et occidentales du pays: Michoacán, Jalisco, Guanajuato y Colima, où l’Église était fortement enracinée depuis l’époque coloniale.
En raison du manque de formation et de fournitures militaires des Cristero, ils s’appuyaient principalement sur des tactiques de guérilla qui rendaient difficile la défaite de l’armée nationale. En juillet 1927, la Liga recrute un ancien général Huertista, Enrique Gorostieta, pour coordonner leurs efforts. Il n’était pas nécessairement un homme religieux, il représentait plutôt les forces conservatrices privées de leurs droits par la révolution. Il a publié un manifeste dans lequel il exigeait « une réforme agraire équitable avec une indemnisation pour les hacendados ainsi que la révocation des lois de réforme qui avaient privé l’Église de ses tribunaux spéciaux et de ses haciendas. »(González, p. 215) Comme Calles n’était pas en mesure d’étouffer cette rébellion, il s’est ensuite tourné vers des hommes qui avaient bénéficié de la « réforme agraire » de la révolution et a demandé leur soutien. Bien que la redistribution des terres ait toujours été un objectif principal de la révolution, la terre a fini par être concentrée entre les mains de quelques puissants « seigneurs de guerre agraires. »On a demandé à ces seigneurs de guerre de lever des bataillons d ‘ »agraristas » pour aider les troupes fédérales dans la lutte contre les Cristeros.
En 1928, l’ambassadeur des États-Unis, Dwight Morrow, a servi de médiateur entre le Vatican, la hiérarchie catholique mexicaine et le gouvernement Calles, lors de pourparlers pour une résolution pacifique du problème Cristero. Cependant, ces plans ont été mis en suspens lorsque, plus tard dans l’année, le président élu Alvaro Obregón a été assassiné par un jeune catholique zélé du nom de José de León Toral. Calles nomme alors don Emilio Portes Gil comme président provisoire, qui se chargera d’organiser une nouvelle élection. Pendant la présidence de Portes Gil, l’ambassadeur Morrow a ressuscité la négociation de paix et, en juin 1929, un accord a été conclu entre Portes Gil et l’archevêque Leopoldo Ruiz y Flores, ce qui a finalement mis fin à la guerre Cristero. Selon l’historien Michael Gonzales, il s’agissait d’un compromis doux-amer dans lequel très peu de choses étaient vraiment résolues. Malgré les dizaines de milliers de vies perdues pendant la guerre, rien de fondamental n’a changé politiquement. Les lois anticléricales sont restées dans la Constitution, mais le gouvernement ne les appliquerait pas « d’une manière hostile à l’Église. »Dans les années à venir, le gouvernement fédéral établirait de plus en plus son hégémonie sur l’Église catholique, mais le clergé continuerait à résister, autant que possible, aux tentatives de réformes éducatives et religieuses du gouvernement. Gonzales note que « l’impasse sanglante » dans laquelle la guerre s’est terminée n’a toujours pas résolu les conflits entre la culture traditionnelle mexicaine, fortement enracinée dans le catholicisme, et les objectifs de réforme sociale du gouvernement révolutionnaire. (Gonzales, pp.218-219)
— Écrit par Elizabeth Garcia et Mike McKinley, mai 2004