Hypercalcémie induite par une tumeur

Tableau I.

	calcium total ou ionisé ajusté	phosphore sérique (en supposant une fonction rénale normale)	PTH	PTHrP	1,25 (OH) 2 vitamine D
Hypercalcémie humorale de malignité	élevée	réduite	réduite	élevée	réduite
Ostéolyse locale	élevée	normale à élevée	réduite	réduite	réduite
1,25 ( OH) 2 tumeur sécrétant de la vitamine D	élevé	normal à élevé	réduit	réduit	élevé
hyperparathyroïdie ectopique	élevée	réduite	élevée	réduite	variable

Autres Tests Pouvant S’Avérer Utiles Sur Le Plan Diagnostique

• Des études d’imagerie osseuse telles qu’une étude du squelette ou une analyse osseuse peuvent être utiles pour évaluer la charge tumorale squelettique chez les patients atteints d’un cancer et d’une hypercalcémie connus.

• L’hormone stimulant la thyroïde (TSH) et la T4 libre peuvent être vérifiées pour exclure l’hyperthyroïdie comme cause d’hypercalcémie.

• L’électrophorèse des protéines sériques et urinaires (SPEP et UPEP) peut être vérifiée en cas de suspicion de myélome multiple.

• Les niveaux de vitamine A peuvent être vérifiés si une toxicité est suspectée.

• 24 le calcium urinaire peut aider à différencier les causes de la PTH élevée. Il sera faible en FHH mais normal ou élevé dans l’hyperparathyroïdie primaire ou tertiaire et les tumeurs sécrétant de la PTH.

La prise en charge et le traitement de la maladie

Ciblent la cause sous-jacente

La prise en charge de l’hypercalcémie doit viser la cause sous-jacente ou la combinaison de causes. Pour les patients atteints de cancer, le traitement à long terme le plus efficace est l’éradication de la tumeur. Bien sûr, le traitement de l’hypercalcémie doit parfois commencer avant qu’un diagnostic ne soit posé ou avant que le traitement antinéoplasique ait son effet.

De nombreux patients présentant une hypercalcémie associée à une tumeur maligne présentent une déshydratation et une fonction rénale réduite en raison d’un diabète insipide néphrogénique et une diminution de l’hydratation buccale due à l’anorexie, aux nausées et aux vomissements. La déshydratation entraîne une diminution du taux de filtration glomérulaire, ce qui altère encore la clairance rénale du calcium. La clairance rénale du calcium peut être augmentée en augmentant le taux de filtration glomérulaire (DFG) en utilisant une hydratation agressive avec une solution saline, en tenant compte du niveau de déshydratation ainsi que de la fonction rénale, de l’état cardiovasculaire et de la gravité de l’hypercalcémie.

Le patient doit être surveillé attentivement pour détecter les signes de surcharge hydrique. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés car ils stimulent la réabsorption rénale du calcium. Une fois que le patient est suffisamment réanimé en volume et que le DFG est normal, un diurétique de l’anse tel que le furosémide peut être ajouté pour bloquer l’absorption rénale du calcium et permettre une administration accrue de solution saline.

Chez les patients atteints de HHM, d’ostéolyse locale et de tumeurs sécrétant de la PTH, l’hypercalcémie est principalement due à une résorption osseuse accélérée. Le traitement chez ces patients doit inclure des agents qui bloquent la résorption osseuse, tels que les bisphosphonates intraveineux, le zolédronate ou le pamidronate. Si l’hypercalcémie est légère, il peut être raisonnable d’attendre de voir d’abord l’ampleur de la diminution du calcium avec l’hydratation, bien qu’un traitement anti-résorbant par un bisphosphonate soit administré peu de temps après la découverte de l’hypercalcémie chez les patients dont le taux de calcium sérique est supérieur à 12,0 mg / dl. La limitation de l’apport oral en calcium n’est pas importante dans HHM et LOH, car l’absorption intestinale du calcium est déjà faible en raison des faibles concentrations de 1,25 (OH) 2vitamine D et parce que la cachexie est fréquente chez ces patients.

Les patients atteints de tumeurs sécrétant de la vitamine D 1,25 (OH) 2 présentent une hypercalcémie principalement due à une absorption gastro-intestinale accrue du calcium. Chez ces patients, il peut être utile de réduire ou d’éliminer l’apport oral en calcium et en vitamine D et la lumière du soleil. Un traitement par corticostéroïdes pour diminuer la production de calcitriol et l’absorption intestinale du calcium peut être efficace chez ces patients. La résorption osseuse ostéoclastique améliorée est également une caractéristique des lymphomes sécréteurs de 1,25 (OH) 2vitamine D, et les bisphosphonates IV sont utiles.

Les facteurs susceptibles d’aggraver l’hypercalcémie doivent être évités. Ceux-ci incluent la déshydratation, des médicaments tels que les diurétiques thiazidiques, une inactivité prolongée et un apport excessif en calcium supérieur à 1000 mg par jour.

Réhydratation saline

La réhydratation saline est le traitement initial pour tous les patients présentant une hypercalcémie associée à une tumeur maligne. En général, une solution saline isotonique doit être administrée à un débit initial de 200 à 300 ml / heure et ajustée pour atteindre un débit urinaire de 200 mL / heure. L’administration d’une solution saline peut entraîner une surcharge volumique chez les patients incapables d’excréter l’excès de sel, en particulier ceux souffrant d’une maladie cardiaque ou rénale sous-jacente. La perfusion de sérum physiologique doit être arrêtée ou ralentie chez les patients présentant des signes de surcharge hydrique, et un diurétique de l’anse peut être utilisé si nécessaire. Un traitement salin peut être suffisant pour normaliser la concentration sérique de calcium dans une hypercalcémie légère, mais un traitement supplémentaire est généralement nécessaire pour les patients atteints de MAHC.

Les diurétiques de l’anse, tels que le furosémide 20-40 mg IV, doivent être ajoutés une fois que le taux de filtration glomérulaire est dans la plage normale pour augmenter l’excrétion rénale du calcium et éviter une surcharge hydrique.

Médicaments pour le traitement de l’hypercalcémie

Bisphosphonates

Ces agents anti-résorbants sont les médicaments de première intention pour l’hypercalcémie induite par une tumeur. L’absorption des bisphosphonates oraux est faible, de sorte que seuls les bisphosphonates administrés par voie intraveineuse sont utilisés pour cette indication. Ils ont leurs effets maximaux en deux à quatre jours, ils doivent donc être administrés en conjonction avec des traitements qui entraînent une réduction plus rapide de l’hypercalcémie, comme une solution saline, du furosémide et éventuellement de la calcitonine. Les bisphosphonates doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’utilisation répétée de bisphosphonates intraveineux chez des patients présentant des tumeurs malignes osseuses a été associée à un risque accru d’ostéonécrose de la mâchoire. Les effets indésirables les plus courants comprennent des symptômes pseudo-grippaux (fièvres, arthralgies, myalgies et fatigue), une insuffisance rénale, une hypophosphatémie et une hypocalcémie.

Thérapies secondaires potentielles

• Le nitrate de gallium inhibe la résorption osseuse ostéoclastique et inhibe la sécrétion de PTH. Il semble être efficace dans l’hypercalcémie médiée par la PTHrP et non médiée par la PTHrP, et il peut être un peu plus efficace que les bisphosphonates seuls. Cependant, il doit être administré par perfusion continue pendant cinq jours (200 mg / m2 / jour), n’est pas largement disponible et présente un potentiel de néphrotoxicité.

• La plicamycine, 25 mcg / kg administrée pendant 4 à 6 heures pour 3 à 8 doses, est également efficace pour le traitement de l’hypercalcémie induite par une tumeur, mais son utilisation est limitée par des effets indésirables, notamment la suppression de la moelle, l’hépatite et l’insuffisance rénale.

• Le Cinacalcet est un agent calcimimétique qui réduit la concentration sérique de calcium chez les patients présentant une hypercalcémie sévère due à un carcinome parathyroïdien. Il est également indiqué pour une utilisation dans l’hyperparathyroïdie primaire, bien qu’il ne fasse pas partie du traitement standard. Il n’a pas été étudié dans l’hyperparathyroïdie ectopique.

• Chez les patients atteints d’hypercalcémie à médiation par la vitamine D 1,25 (OH) 2, les glucocorticoïdes, qui diminuent la production de calcitriol, constituent la première ligne de traitement après les liquides et un régime pauvre en calcium. Le traitement aux glucocorticoïdes (par exemple la Prednisone 20-60 mg / jour) réduit généralement les concentrations de calcium dans les quatre à dix jours

• Calcitonine: En attendant une réponse aux bisphosphonates chez les patients présentant une hypercalcémie sévère, la calcitonine peut être efficace en diminuant la résorption osseuse et en augmentant l’excrétion rénale de calcium. La dose initiale de calcitonine de saumon est de 4 unités internationales / kg administrées par voie intramusculaire ou sous-cutanée toutes les 12 heures. Les doses peuvent être augmentées jusqu’à 8 UI/kg toutes les 6 heures. La calcitonine a un début d’action rapide et abaisse le calcium sérique d’environ 1,0 mg / dl dans les 4 à 6 heures. Il est généralement bien toléré, sauf en cas de nausées légères, de bouffées vasomotrices et d’hypersensibilité rare. Cependant, la tachyphylaxie se développe rapidement avec la calcitonine de sorte qu’elle est d’une utilisation limitée après les 48 premières heures.

Conditions coexistantes pouvant affecter le traitement

• L’hyperparathyroïdie primaire et l’hypercalcémie maligne peuvent coexister.

• Les patients recevant une alimentation parentérale qui présentent une hypercalcémie induite par une tumeur doivent utiliser des solutions d’alimentation entérale à faible teneur en calcium. Les suppléments de calcium par voie orale doivent être interrompus.

• L’immobilité peut aggraver l’hypercalcémie dans des états de renouvellement osseux élevés tels que l’ostéolyse. La mobilité portante devrait être encouragée si possible.

• Un certain nombre de médicaments, y compris les diurétiques thiazidiques, les suppléments de lithium, de calcium et de vitamine D et le calcitriol (pour une liste plus complète, voir « Autres causes d’hypercalcémie »), peuvent précipiter ou aggraver l’hypercalcémie. Ceux-ci devraient être interrompus si possible.

• Les patients présentant un état mental altéré et une hypercalcémie peuvent bénéficier de la diminution ou de l’arrêt de l’utilisation de médicaments sédatifs.

• L’hypophosphatémie survient souvent chez les patients atteints d’hypercalcémie en raison de l’effet phosphaturique de la PTH et de la PTHrP, d’une diminution de l’apport nutritionnel, de l’administration de grands volumes de solution saline, de diurétiques de l’anse et d’un traitement anti-résorption. L’hypophosphatémie peut rendre plus difficile le traitement de l’hypercalcémie. Le phosphore doit être remplacé par voie entérale sous forme de phosphate neutre à un niveau de 2,5 à 3,0 mg / dL. Le produit calcium-phosphore doit être maintenu en dessous de 40 et la fonction rénale doit être surveillée pendant le remplacement du phosphate. En raison du risque d’hypocalcémie sévère et d’insuffisance rénale, le remplacement intraveineux du phosphore doit être évité, sauf lorsque l’administration entérale est impossible et que l’hypophosphatémie est très sévère.

Quand changer de traitement

Les patients présentant une hypercalcémie liée à une tumeur sont susceptibles d’avoir une progression de l’hypercalcémie à mesure que la malignité progresse. Les patients atteints d’une maladie osseuse métastatique recevront régulièrement des bisphosphonates IV toutes les 3-4 semaines pour prévenir les complications squelettiques, ce qui aidera également leur hypercalcémie.

L’hémodialyse contre un dialysat à faible teneur en calcium est efficace pour abaisser les taux de calcium sérique chez les patients atteints d’hypercalcémie sévère dont l’insuffisance rénale limite l’administration agressive de sérum physiologique et de médicaments pour le traitement de l’hypercalcémie. L’hémodialyse n’est pas un traitement définitif, elle doit donc être utilisée chez les patients dont les tumeurs malignes sont susceptibles de répondre à un traitement antitumoral.

Le traitement de l’hypercalcémie chez les patients présentant une hypercalcémie associée à une tumeur maligne peut ne pas améliorer la survie. Si tous les traitements disponibles pour le cancer ont échoué, il peut être raisonnable de retenir les traitements anti-hypercalcémiques, qui aboutiront éventuellement au coma et à la mort.

Êtes-vous sûr que le patient a une hypercalcémie induite par une tumeur?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. « Hypercalcemia: Pathogenèse, Manifestations cliniques, Diagnostic Différentiel et Prise en charge ». Amorce sur les Maladies métaboliques des os et les Troubles du métabolisme minéral. 2006. p. 176 à 80. (Bref examen de l’hypercalcémie, y compris les manifestations cliniques.)

Que pourrait avoir d’autre le patient?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. « Hypercalcémie Non parathyroïdienne ». Amorce sur les maladies métaboliques des os et les troubles du métabolisme minéral. 2008. p. 307 à 12. (Comprend plus de détails sur le diagnostic différentiel de l’hypercalcémie ainsi que plus de détails sur les processus pathologiques de l’hypercalcémie induite par une tumeur.)

Clines, GA, Guise, TA. « Hypercalcémie de malignité et recherche fondamentale sur les mécanismes responsables des métastases ostéolytiques et ostéoblastiques osseuses ». Cancer endocrinien. vol. 12. 2005. p. 549 à 83. (Examen détaillé de la physiologie osseuse et de la physiopathologie de l’hypercalcémie induite par une tumeur.)

Tests clés de laboratoire et d’imagerie

Prise en charge et traitement de la maladie

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. « Hypercalcemia in cancer patients: Pathobiology and management ». Horm Metab Rés. vol. 42. 2010. p. 153 à 64. (Comprend un tableau utile pour la posologie chez l’adulte et l’enfant, les interactions et les précautions des médicaments anti-hypercalcémiques.)