L’hémochromatose héréditaire (HH) est un trouble autosomique récessif du métabolisme du fer avec une fréquence porteuse d’environ 1 individu sur 10 d’ascendance nord-européenne. La maladie est caractérisée par un taux accéléré d’absorption intestinale du fer et un dépôt progressif de fer dans divers tissus. La surcharge en fer peut provoquer une cirrhose hépatique, un carcinome hépatocellulaire, un diabète sucré, une arthropathie et une cardiomyopathie. De telles complications peuvent généralement être prévenues par une phlébotomie et les patients ont une espérance de vie normale s’ils sont traités avant que des lésions organiques ne surviennent.
Pour les personnes présentant des symptômes cliniques compatibles avec l’HH ou des preuves biochimiques de surcharge en fer, un diagnostic d’HH est généralement basé sur les résultats de la saturation en fer transferrine et de la concentration sérique de ferritine. Des tests moléculaires peuvent être effectués pour confirmer le diagnostic.
La majorité des patients atteints d’HH présentent des mutations du gène HFE. Une surcharge en fer cliniquement significative peut également survenir en l’absence de mutations HFE connues, de sorte qu’un test HFE négatif n’exclut pas un diagnostic de surcharge en fer ou d’hémochromatose.
La mutation la plus fréquente dans le gène HFE est C282Y (exon 4, 845G – >A). L’homozygotie pour la mutation C282Y est associée à 60% à 90% de tous les cas d’HH. De plus, 3% à 8% des individus atteints de HH sont hétérozygotes pour cette mutation. Ces fréquences montrent une variabilité entre les différentes populations, la fréquence la plus élevée étant observée chez les individus d’ascendance nord-européenne. La pénétrance pour les indices de fer sérique élevés chez les homozygotes C282Y est relativement élevée, mais pas à 100%. Cependant, la pénétrance pour les points finaux cliniques caractéristiques (tels que le diabète sucré, la cirrhose hépatique et la cardiomyopathie) est assez faible. Aucun test ne permet de prédire si un homozygote C282Y développera des symptômes cliniques.
La mutation H63D (exon 2, 187C- > G) est associée à l’HH, mais les effets cliniques réels de cette mutation sont incertains. L’homozygotie du H63D est insuffisante pour provoquer une surcharge en fer cliniquement significative en l’absence de facteurs de modification supplémentaires. Cependant, l’hétérozygotie du composé pour C282Y/ H63D a été associée à une augmentation des concentrations de fer hépatique. Environ 1% à 2% des personnes atteintes de ce génotype développeront des preuves cliniques de surcharge en fer. Bien que les individus avec ce génotype puissent avoir des indices de fer accrus, la plupart ne développeront pas de maladie clinique sans facteurs comorbides (stéatose, diabète ou consommation excessive d’alcool).
La signification clinique d’une troisième mutation HFE, S65C (exon 2, 193A – > T), semble être minime. Cette variante rare présente une très faible pénétrance. L’hétérozygotie du composé pour C282Y et S65C peut conférer un faible risque d’HH légère. Les individus hétérozygotes pour S65C et les allèles de type sauvage ou H63D ne semblent pas présenter un risque accru d’HH. La mutation S65C n’est rapportée que lorsqu’elle fait partie du génotype C282Y/S65C.