Smit-McPhee au Comic-Con International de San Diego en 2012
Le premier rôle de Smit-McPhee au long métrage a été dans Romulus, Mon père, qui lui a valu le Prix AFI 2007 du Meilleur Jeune Acteur ainsi qu’une nomination au Meilleur acteur. Pour son apparition dans The Road (2009), il a reçu une nomination au Critics’ Choice Award du Meilleur Jeune acteur et une nomination à l’Australian Film Institute (AFI) en 2010 pour le Meilleur Acteur international. L’année suivante, il a joué dans Let Me In, pour lequel il a reçu une nomination au Critics Choice Award du meilleur jeune acteur en 2010 pour sa performance dans le film; il a également été nominé pour le film Matching Jack la même année. En 2012, il a filmé Le Congrès. Le film a été présenté en avant-première à la Quinzaine des réalisateurs 2013 au prestigieux Festival de Cannes.
Viggo Mortensen, Smit-McPhee, Joe Penhall, John Hillcoat et Steve Schwartz lors de la première de The Road en 2009
Smit-McPhee a ensuite interprété le rôle principal de Norman dans ParaNorman, un film d’horreur comique animé de 2012 qui a été nominé pour le Meilleur Long Métrage d’animation aux Oscars 2013, et a également reçu une nomination aux BAFTA Awards 2013 pour le Meilleur Film d’animation. Plus tard la même année, Smit-McPhee a un rôle dans Dead Europe, qui a été présenté au Festival international du Film de Toronto en 2012. Son rôle suivant est venu dans Le désert de James dans le rôle-titre de James. Il a également joué dans A Birder’s Guide to Everything, présenté en première au Festival du film de Tribeca en 2013, et a joué Benvolio dans une adaptation cinématographique de Roméo et Juliette. Il a co-joué dans le film Dawn of the Planet of the Apes de la 20th Century Fox (2014). Le projet l’a réuni avec le réalisateur Matt Reeves, avec qui il a déjà travaillé sur le film Let Me In.
En 2013, Smit-McPhee a tourné le film d’action de science-fiction Young Ones. Le film a été présenté en première au Festival du film de Sundance en janvier 2014. Peu de temps après, il est apparu dans Slow West, sorti en 2015. En mars 2014, il a été jeté dans la série dramatique en sept parties de The Nine Network Gallipoli; qui a été diffusée en février et mars 2015, l’année qui marque le 100e anniversaire du débarquement de Gallipoli. Il joue Thomas « Tolly » Johnson, 17 ans, qui se vieillit pour pouvoir s’enrôler avec son frère Bevan et finit par combattre à Gallipoli dans la campagne qui a contribué à créer la légende de l’Anzac. La série a été produite par Endemol Australie et a été tournée sur une période de trois mois à partir de mars 2014. Smit-McPhee a joué Nightcrawler dans X-Men: Apocalypse (2016), un personnage dont l’ancienne version était auparavant jouée par Alan Cumming. Smit-McPhee a repris le rôle dans Dark Phoenix, sorti en 2019.
En 2018, il a joué le personnage central Keda, un adolescent de l’âge de glace qui apprivoise un loup, dans Alpha.