La Colchicine dans la Péricardite

Un héritage méditerranéen d’avant Jésus-Christ (avant Jésus-Christ) relancé au 21ème siècle après JC

Le bassin méditerranéen est le berceau de la civilisation mondiale depuis les premières colonies à Jéricho en 9000 avant JC. Connue en anglais et dans les langues romanes comme la mer « entre les terres », la Méditerranée porte et porte de nombreux noms: Notre Mer, pour les Romains, la Mer Blanche (Akdeniz) pour les Turcs, la Grande Mer (Yam Gadol) pour les Juifs, la Mer du Milieu (Mittelmeer) pour les Allemands et plus douteusement le Grand Vert pour les anciens Égyptiens. David Abulafia.

À l’approche du 30e anniversaire du premier patient atteint de péricardite traité par la colchicine1, cet article est un hommage à ceux qui ont participé à son succès. Il est remarquable que depuis les premières années, l’idée d’utiliser la colchicine pour traiter la péricardite ait émergé dans le bassin méditerranéen, et la grande majorité des recherches s’y sont déroulées jusqu’à ce que la colchicine soit reconnue comme traitement d’appoint de la péricardite aiguë et récurrente. En fait, la colchicine et la Méditerranée sont inséparables.

La source végétale de colchicine, le crocus d’automne (Colchicum autumnale, également connu sous le nom de « safran des prés »), a été décrite pour le traitement des rhumatismes et de l’enflure dans le Papyrus Ebers (vers 1500 avant JC), un texte médical égyptien (Figure 1A).2 L’extrait de C. autumnale était également utilisé par les Grecs de l’Antiquité il y a plus de 2000 ans.3 L’extrait de Colchicum a d’abord été décrit comme un traitement de la goutte par Pedanius Dioscoride, un éminent médecin, pharmacologue et botaniste grec dans De Materia Medica (50-70 après JC) (Figure 1B et C). La colchicine a été isolée pour la première fois comme alcaloïde actif du colchicum en 1820 par les chimistes français Pierre-Joseph Pelletier et Joseph Bieanimé Caventou4, également connus pour leurs travaux sur la quinine. La pharmacocinétique et les mécanismes d’action de la colchicine sont décrits ailleurs et dépassent le cadre de la présente revue.5

La première indication de colchicine dans les troubles cardiaques a été rapportée pour une péricardite récurrente en 1987 dans les pavillons modernistes de l’Hôpital de Sant Pau à Barcelone.1 Par la suite, l’équipe de Barcelone a inclus plus de patients atteints de péricardite récurrente et a présenté ses données à Jérusalem en 1989 lors du Premier Symposium international sur l’insuffisance cardiaque.6,7 Ensuite, Israël et la France ont effectué des études de cohortes prospectives ouvertes supplémentaires avec la colchicine chez des sujets présentant une péricardite récurrente et aiguë, confirmant les données précoces de sécurité et d’efficacité 8-11 et en 1998, la première décennie d’expérience avec la colchicine a été rapportée.12

Néanmoins, ce n’est qu’au début du 21e siècle que Massimo Imazio en Italie et Yehuda Adler en Israël ont pleinement démontré la valeur de la colchicine dans la péricardite aiguë et récurrente dans une série d’essais cliniques randomisés prospectifs (ECR) bien conçus (figure 2).13-19 Il existe maintenant des preuves convaincantes que la colchicine est un complément utile au traitement actuel pour le traitement et la prévention de la péricardite. Cet examen suit les faits saillants historiques, des petites cohortes précoces aux ECR et aux méta-analyses, et se termine par des recommandations de lignes directrices.

Les premières années: cohortes ouvertes prospectives (1987-2005)

L’utilisation de la colchicine pour la péricardite aiguë a été proposée pour la première fois par Rodriguez de la Serna et al. à Barcelone en 1987 sur la base de son efficacité dans la prévention de la polysérosite chez les patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale.1 Il a fait état de trois patients présentant une péricardite récurrente (deux idiopathiques et un avec lupus érythémateux disséminé), malgré un traitement adéquat par corticostéroïdes. Tous ont été traités avec de la colchicine (1 mg / jour) avec une diminution des corticostéroïdes sur 2 mois. Il n’y a pas eu de rechute tout au long de la période de suivi de 15 à 35 mois.

Péricardite récurrente

En 1990, Guindo et al., de la même institution, a rapporté une étude prospective en ouvert de neuf patients atteints de péricardite récurrente traités par la colchicine (1 mg / jour) pour prévenir les récidives. Il n’y a eu aucune récidive chez aucun patient après un suivi moyen de 24,3 mois. Tous les patients avaient subi au moins trois rechutes malgré un traitement par l’acide acétylsalicylique, l’indométacine, la prednisone ou une association. Dans cette étude, les auteurs ont émis l’hypothèse que l’action de la colchicine empêchait les récidives une fois que l’attaque de poussée était contrôlée par un stéroïde, permettant le retrait du stéroïde après une courte période de traitement.6

Quatre ans plus tard, deux cohortes ouvertes à un seul centre ont été publiées pour valider l’utilisation de la colchicine dans le traitement de la péricardite récurrente. En Israël, Adler et al. rapporté sur huit patients présentant une péricardite récurrente, et a constaté qu’il y avait une poussée de péricardite lors de l’arrêt de la colchicine.8 Une des limites de cette étude était le court suivi de seulement 3 mois. En France, toujours en 1994, Millaire et al. évaluation de l’utilité de la colchicine dans la péricardite récurrente avant d’initier un traitement par corticostéroïdes.9 La colchicine a été administrée à une dose de charge de 3 mg et une dose d’entretien de 1 mg par jour (moyenne de 7,7 mois). Aucune récidive n’est survenue chez 74 % des patients au cours d’un suivi moyen de 37.4 mois, et la tolérance était bonne sauf pour deux cas de diarrhée.

En 2005, une étude pan-méditerranéenne a effectué une analyse multicentrique de tous les cas pour étudier l’efficacité de la colchicine dans la prévention des rechutes ultérieures de la péricardite et a abordé l’hypothèse selon laquelle un prétraitement par corticostéroïdes pourrait atténuer l’effet bénéfique de la colchicine. Les auteurs ont constaté que seulement 18% des patients avaient des rechutes sous traitement par colchicine et 30% après son arrêt. Ils ont conclu que le traitement par la colchicine était très efficace pour prévenir la péricardite récurrente; alors que le prétraitement avec des corticostéroïdes a exacerbé et prolongé l’évolution de la péricardite récurrente.20

Péricardite aiguë

En 1991 en France, Millaire et Durlaux10 ont exploré l’efficacité de la colchicine pour le premier épisode de péricardite aiguë (n = 19). La colchicine contrôlait efficacement la phase aiguë de la péricardite dans presque tous les cas. Seules deux rechutes ont été notées au cours d’une période de suivi moyenne de 5 mois (intervalle de 1 à 12 mois), l’une due à l’arrêt du traitement après 8 jours et l’autre à une non-observance. Ensuite, Adler et coll. a rapporté l’utilité de la colchicine pour le traitement des épanchements péricardiques importants en tant que complications de la péricardite idiopathique chez deux patients.11 La réponse a été immédiate et dramatique dans les deux cas, avec disparition de l’épanchement péricardique à l’échocardiographie.

Essais cliniques randomisés (2005-14)

Péricardite récurrente

Trois ECR, tous dirigés par Imazio, ont été publiés à ce jour. L’essai CORE (COlchicine pour la péricardite récurrente) en 200513 l’essai CORP (COlchicine pour la péricardite récurrente) en 2011;14 et l’essai CORP-2 (efficacité et innocuité de la colchicine pour le traitement des récidives multiples de péricardite) en 201415 a examiné l’innocuité et l’efficacité de la colchicine en tant qu’adjuvant au traitement conventionnel de la péricardite récurrente. Ces essais ont inclus respectivement 84, 120 et 240 patients, tous recrutés dans des centres italiens. Les trois études ont fourni des résultats robustes et cohérents indiquant que la colchicine ajoutée au traitement anti-inflammatoire conventionnel réduisait de manière significative le taux de récurrences ultérieures de la péricardite chez les patients présentant la première récurrence mais également les récidives ultérieures.

Dans l’essai CORP-2 le plus récent et le plus important, la proportion de patients présentant une péricardite récurrente était de 26 (21,6%) sur 120 dans le groupe colchicine et de 51 (42,5%) sur 120 dans le groupe placebo (risque relatif 0,49; IC à 95% 0,24–0,65; P = 0,0009; nombre nécessaire pour traiter, 5).15 Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la colchicine doit être considérée comme un traitement de première intention de la péricardite récurrente en l’absence de contre-indications, même chez les patients présentant des récidives multiples.

Dans les deux premiers essais, la dose de colchicine était de 1,0 à 2,0 mg le 1er jour, suivie d’une dose d’entretien de 0,5 à 1,0 mg / jour, pendant 6 mois; dans l’essai CORP–2, les auteurs ont supprimé la dose de charge et introduit la dose pondérale ajustée de 0,5 mg deux fois par jour pendant 6 mois pour les patients pesant > 70 kg ou 0.5 mg une fois par jour pour les patients pesant ≤70 kg afin d’améliorer l’observance du patient.13-15

Péricardite aiguë

Deux ECR, tous dirigés par Imazio, ont été publiés à ce jour. L’essai COPE (Colchicine for acute PEricardtis) en 200516 et l’essai ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericardtis) en 201317 visaient à vérifier l’innocuité et l’efficacité de la colchicine en complément d’un traitement conventionnel pour le premier épisode de péricardite aiguë. Ces essais ont inclus respectivement 120 et 240 patients, tous recrutés dans des centres italiens. À l’instar des données rapportées pour la péricardite récurrente, les deux essais ont montré que la colchicine, lorsqu’elle est ajoutée à un traitement anti-inflammatoire conventionnel, réduisait de manière significative le taux de péricardite incessante ou récurrente chez les patients atteints de péricardite aiguë.

Les auteurs ont en outre conclu que la corticothérapie administrée lors de l’attaque d’index peut favoriser les récidives.

Dans l’essai ICAP le plus important et le plus récent, la proportion de patients atteints de péricardite incessante ou récurrente était de 20 (16,7%) dans le groupe colchicine et de 45 (37,5%) dans le groupe placebo (risque relatif, 0,56; IC à 95–, 0,30-0,72; P < 0,001; nombre nécessaire pour traiter, 4).17

Dans l’essai ICAP, une dose de charge n’a pas été administrée et la posologie a été ajustée en fonction du poids (0,5 mg deux fois par jour pendant 3 mois pour les patients pesant > 70 kg ou 0,5 mg une fois par jour pour les patients pesant ≤70 kg) afin d’améliorer l’observance du patient. Les auteurs ont constaté que les patients avaient des effets secondaires similaires dans les groupes colchicine et placebo, soutenant ainsi l’utilisation d’une dose d’entretien ajustée en poids sans dose de charge.17

Syndrome de post-péricardiotomie

Le syndrome de post-péricardiotomie (SPP) est une complication gênante de la chirurgie cardiaque, survenant dans 10 à 45% des cas. Trois ECR ont évalué l’utilisation de la colchicine dans ce contexte. Finkelstestein et coll. inclus 163 patients qui ont subi une chirurgie cardiaque dans deux centres en Israël.21 Le troisième jour postopératoire, tous les patients ont été assignés au hasard pour recevoir de la colchicine (1,5 mg / jour) ou un placebo pendant 1 mois. Cette étude a été limitée car 53 patients ont été exclus en raison de complications postopératoires, d’une non-observance ou d’effets secondaires gastro-intestinaux du traitement. Sur les 111 patients ayant terminé l’étude, la SPP a été diagnostiquée dans 5/47 cas (10,6%) dans le groupe colchicine et 14/64 (21,9%) dans le groupe placebo, sans atteindre de signification statistique.21

Imazio et coll., a de nouveau effectué deux grands ECR pour régler ce problème, le COPPS (COlchicine pour la prévention du syndrome Post-péricardiotomie)18 et les essais COPPS-219 publiés respectivement en 2010 et 2014, pour tester l’efficacité et l’innocuité de la colchicine pour la prévention primaire du SPA. Les deux études ont inclus 360 patients dans plusieurs sites italiens. Chez COPPS, la colchicine a été initiée le troisième jour postopératoire et a considérablement réduit l’incidence du SPA à 12 mois par rapport au placebo (8,9 contre 21,1%, respectivement; P = 0,002; nombre nécessaire pour traiter, 8), sans effets secondaires significatifs.18

Dans COPPS-2, la colchicine a été commencée 48-72 h avant la chirurgie et poursuivie pendant 1 mois après la chirurgie. Le principal critère d’évaluation de la SPA est survenu chez 35 patients (19,4%) affectés à la colchicine et chez 53 (29,4%) affectés au placebo (différence absolue, 10,0%; IC à 95%, 1,1–18,7%; nombre nécessaire pour traiter, 10). Cependant, il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes colchicine et placebo pour les points finaux secondaires de la fibrillation auriculaire postopératoire (33,9% vs 41.7%, respectivement) ou épanchement péricardique / pleural postopératoire (57,2% contre 58,9%, respectivement). Les problèmes d’innocuité indésirables pour cet essai, avec un risque accru d’effets indésirables gastro-intestinaux, ont réduit les avantages potentiels de la colchicine dans ce contexte, car la colchicine a réduit le taux de FA postopératoire chez ceux qui ont toléré le médicament.19

Que disent les méta-analyses ?

En décembre 2016, 14 méta-analyses ou revues systématiques ont été trouvées dans PubMed sous ‘colchicine’ et ‘pericardite’. La plupart des méta-analyses récentes incluent les mêmes études et les résultats sont superposables. En bref, les auteurs concluent que la colchicine réduit les récidives chez les patients atteints de péricardite aiguë et récurrente ainsi que la durée des symptômes chez les patients atteints de péricardite avec une légère augmentation des effets secondaires rarement graves. Il existe une tendance à un taux d’incidence plus faible des complications, telles que la tamponnade cardiaque et la péricardite constrictive. Compte tenu de l’efficacité clinique robuste et du taux élevé de récidive avec un traitement standard seul, la colchicine est fortement considérée comme un agent thérapeutique principal chez les patients atteints de péricardite aiguë en l’absence de contre-indications.22le tableau 1 montre le risque de rechute avec et sans colchicine, tiré de la base de données Cochrane des revues systématiques.23

Que disent les directives?

Les lignes directrices 2015 de la Société européenne de cardiologie (ESC) pour le diagnostic et la prise en charge des maladies péricardiques ont donné à la colchicine une recommandation 1A pour la péricardite aiguë et récurrente en tant qu’adjuvant de première intention à l’aspirine / AINS.24 La durée de traitement recommandée est de 6 mois en cas de péricardite récurrente et de 3 mois en cas de péricardite aiguë, avec une posologie ajustée au poids corporel (0,5 mg une fois par jour pour les patients ≤70 kg et 0,5 mg deux fois par jour pour les patients < 70 kg).24 Dans les recommandations pour la gestion et la prévention du SPA, la colchicine a reçu une indication IIaA: la colchicine doit être envisagée après une chirurgie cardiaque en utilisant des doses ajustées au poids (c’est-à-dire 0,5 mg une fois par jour pour les patients ≤70 kg et 0,5 mg deux fois par jour pour les patients < 70 kg) sans dose de charge pour la prévention du SPA s’il n’y a pas de contre-indications et si elle est tolérée. L’administration préventive de colchicine est recommandée pendant 1 mois.24

En conclusion, au cours des trois dernières décennies, le parcours de la colchicine pour le traitement des maladies péricardiques a été long et réussi, atteignant les meilleures indications dans les directives cliniques et une utilisation réelle dans la pratique clinique quotidienne. En effet, la colchicine a été la seule nouvelle incorporation dans l’arsenal thérapeutique des maladies péricardiques qui est entrée dans le domaine clinique au cours des trois dernières décennies. D’autres questions concernant l’utilisation à long terme de la colchicine chez les patients prétraités par des corticostéroïdes et le rôle de la colchicine avec et sans addition d’aspirine ou d’AINS dans le traitement de la péricardite aiguë et la prévention des récidives doivent encore être élucidées.

Conflit d’intérêts : aucun n’a été déclaré.