L’augmentation de la progestérone Phénix comme Cible principale du traitement médical du Léiomyome

Résumé

Les léiomyomes, également appelés fibromes utérins, sont une tumeur bénigne fréquente chez les femmes en âge de procréer. Ces lésions perturbent le fonctionnement de l’utérus provoquant des ménorragies et une pression pelvienne ainsi que des troubles de la reproduction. Ces femmes représentent un véritable défi pour les cliniciens dans la tentative de choisir le traitement approprié pour chaque patiente. L’âge du patient, l’intérêt pour la préservation de la fertilité, l’emplacement et la taille du léiomyome sont tous des facteurs à prendre en compte lors du choix de l’option thérapeutique préférable. Au cours des dernières décennies, le traitement chirurgical était le seul traitement fiable à long terme disponible. Une variété d’approches chirurgicales ont été développées au fil des ans, mais ces développements se sont produits au détriment d’autres options de traitement. Le traitement médical classique comprend des agonistes et des antagonistes de l’hormone libérant les gonadotrophines (GnRH). Ces agents sont bien connus pour leur effet clinique limité ainsi que leur large spectre d’effets secondaires, suscitant un besoin de nouveaux traitements pharmacologiques. Ces dernières années, des résultats prometteurs ont été rapportés avec l’utilisation de modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM). Des essais cliniques à long terme ont montré une réduction des saignements et un rétrécissement de la masse du léiomyome. Ces résultats instillent de l’espoir pour les femmes souffrant de léiomyomes symptomatiques à la recherche d’une option médicale efficace et à long terme pour leur état.

1. Introduction

Les léiomyomes utérins, également appelés fibromes, sont la forme la plus courante de tumeurs gynécologiques bénignes. Ce sont des tumeurs sensibles aux hormones d’origine clonale, dérivées de cellules du muscle lisse myométrial et de fibroblastes du tissu conjonctif. Les léiomyomes présentent de manière caractéristique un tissu fibrotique encapsulé dans la paroi de l’utérus chez 77% de toutes les femmes avec une incidence plus élevée chez les femmes afro-américaines.

Les léiomyomes sont généralement classés en 3 sous-groupes en fonction de leur emplacement dans l’utérus: sous-sérosal, intra-muros et sous-muqueux. Un système de classification détaillé a été publié par la FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique) (Figure 1), avec une attention particulière à la localisation du fibrome.

Figure 1

Système de sous-classification du léiomyome FIGO.

Les facteurs de risque les plus reconnus pour le développement des léiomyomes sont la ménarche précoce, la nulliparité, la fréquence accrue des règles, les antécédents de dysménorrhée, les antécédents familiaux de léiomyomes, l’ascendance africaine, l’obésité, l’âge (incidence maximale à 40-50 ans) et des conditions médicales telles que le diabète et l’hypertension. Les attitudes comportementales telles que l’alimentation avec une consommation élevée de viande ou d’alcool peuvent également augmenter le risque, par opposition au tabagisme qui diminue le risque.

Dans de nombreux cas, les léiomyomes sont asymptomatiques et sont diagnostiqués incidemment lors d’un examen clinique ou d’une imagerie. Seulement 20 à 50% des femmes souffrent de divers symptômes, généralement en fonction de l’emplacement et de la taille de la masse. Les symptômes sont parfois significatifs et peuvent être divisés en différentes catégories: ménorragies, manifestations occupant l’espace et troubles de la reproduction. Les femmes souffrant de léiomyomes symptomatiques ont une qualité de vie et une productivité nettement inférieures en matière de santé: 43% subiront un impact sur la vie sexuelle, 28% subiront un impact sur la performance au travail et 27% seront affectés par les symptômes en tant que question sociale dans les relations et la famille. Une amélioration de la qualité de vie a été démontrée après le traitement du léiomyome, soulignant le grand besoin d’un large éventail d’options thérapeutiques.

Jusqu’à récemment, malgré de nombreuses recherches impliquant des investissements de ressources substantielles, l’objectif de trouver un traitement médical efficace a échappé à la communauté scientifique. De nos jours, les léiomyomes utérins restent la principale indication de l’hystérectomie chez les femmes en âge de procréer en Amérique.

Récemment, un changement majeur et de l’espoir ont émergé. Des modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM) ont été proposés comme traitement médical efficace contre les léiomyomes, avec des effets secondaires minimes et des résultats prometteurs à long terme. Dans cet article, nous passons en revue ces nouvelles modalités pharmacologiques et les opportunités qu’elles offrent à une large population de femmes ayant besoin de traitements médicaux alternatifs.

2. Étiologie

Malgré des années de recherche, la pathogenèse des léiomyomes reste incertaine. De toute évidence, l’amélioration du dépôt de la matrice extracellulaire (ECM) joue un rôle important dans la formation des fibromes utérins. Norian et coll. on a émis l’hypothèse que le stress mécanique pourrait déclencher une cascade d’événements conduisant à un dépôt excessif d’ECM pouvant entraîner la formation de fibromes utérins. Plusieurs voies moléculaires ainsi que des facteurs génétiques ont été suggérés comme éléments clés dans le développement des fibromes utérins et ont suscité de nombreux débats concernant les traitements possibles pour inhiber la croissance des fibromes utérins. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), les inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (CDK), les inhibiteurs de l’aromatase et les agents antiprolifératifs ne sont qu’une liste partielle des mécanismes biologiques ciblés par les solutions pharmaceutiques pour le traitement des fibromes utérins. Malheureusement, bien qu’en théorie la plupart de ces traitements aient des mérites biologiques pour eux, les résultats cliniques ont été décevants.

Au fil des ans, l’œstrogène a été considéré comme le principal responsable de leur croissance. Des études récentes ont clairement montré que la progestérone est également un acteur important de la croissance du léiomyome. Les observations cliniques qui ont traditionnellement soutenu l’hypothèse des œstrogènes soutiennent également l’hypothèse selon laquelle la progestérone est impliquée dans la pathogenèse des léiomyomes. Semblable aux niveaux d’œstrogènes, les niveaux de progestérone sont élevés pendant les années de reproduction, diminués pendant la ménopause et supprimés pendant le traitement par agoniste de la GnRH. L’un des premiers rapports à établir un lien entre la progestérone et les léiomyomes remonte à 1949 lorsque Segaloff et al. augmentation de la cellularité observée dans la structure histologique des léiomyomes chez 6 patients traités par 20 mg de progestérone par jour pendant 30 à 128 jours. Plus tard, Tiltman a montré une activité mitotique significativement plus élevée chez les léiomyomes de femmes traitées avec de l’acétate de médroxyprogestérone par rapport à un groupe non traité. Kawaguchi et coll. dans leur étude, ils ont étudié l’influence du cycle menstruel sur le taux de mitose des fibromes utérins. Ils ont rapporté un nombre mitotique significativement plus élevé dans la phase sécrétoire, suggérant que la croissance des fibromes est affectée par la progestérone. Dans une autre étude, Lamminen et al. activité proliférative comparée des fibromes utérins de différentes femmes, montrant que, chez les femmes ménopausées sans traitement hormonal substitutif (THS) ou avec des œstrogènes uniquement comme THS, une faible activité proliférative a été démontrée. D’autre part, la femme ménopausée traitée avec de l’œstrogène et de la progestérone sous forme de THS a montré un indice de prolifération égal à celui observé chez les femmes préménopausées. Brandon et coll. démontré que par rapport au myomètre adjacent, il y a une augmentation de l’expression de l’acide ribonucléique messager du récepteur de la progestérone, ainsi que du niveau de protéine du récepteur de la progestérone dans le tissu du léiomyome. Dans la même étude, un taux significativement plus élevé de l’antigène de prolifération Ki-67 a été trouvé dans le tissu du léiomyome, suggérant que la signalisation amplifiée médiée par la progestérone est déterminante dans la croissance anormale de ces tumeurs.

En plus des preuves biochimiques et histologiques soutenant le rôle de la progestérone dans la pathogenèse des léiomyomes, il existe des preuves cliniques convaincantes soutenant cette hypothèse. En 1961, Mixson et Hammond ont rapporté que le noréthynodrel provoque une hypertrophie rapide mais réversible des léiomyomes utérins. Friedman et coll. ainsi que Carr et coll. démontré que l’acétate de médroxyprogestérone inhibe la capacité de l’hypoestrogénisme induit par l’agoniste de la GnRH à rétrécir les léiomyomes utérins. Dans un autre essai prospectif, Friedman et al. a suggéré que la noréthindrone à forte dose peut inverser l’efficacité du rétrécissement du léiomyome induit par l’agoniste de la GnRH dans une action dose-dépendante.

En 2013, Bulun a suggéré une nouvelle théorie, montrant l’influence des cellules souches des muscles lisses et de la progestérone dans le développement des léiomyomes. Sur la base de ces hypothèses, il semble que des défauts génétiques au niveau cellulaire du muscle lisse myométrial soient la clé de la formation du léiomyome. Des mutations ponctuelles dans la sous-unité 12 du complexe médiateur (MED12) ainsi que dans le groupe à mobilité élevée AU crochet 2 (HMGA2) ont été liées au développement de fibromes utérins et peuvent être l’étape préliminaire menant à la tumorigenèse. Les modifications génétiques mises en place par cet incident pivot peuvent ensuite conduire à la modification de la transduction de la voie du signal impliquant la bêta-caténine et le facteur de croissance tumorale bêta (TGF-bêta). On pense que ces protéines régulent la prolifération cellulaire conduisant finalement à l’expansion clonale et à la croissance des fibromes utérins. Ces cellules des muscles lisses restent sensibles aux œstrogènes et à la progestérone et sont déclenchées lors de l’activation des récepteurs par le ligand approprié.

Le récepteur de la progestérone présente une cible potentielle pour le traitement pharmacologique des léiomyomes. Lorsqu’il est activé, il agit comme un facteur de transcription important pour la croissance des fibromes utérins. Lorsqu’il est lié par l’antiprogestin RU-486, le récepteur de la progestérone commence une série d’événements se terminant par l’augmentation du facteur 11 de type Kruppel (KLF11). Des niveaux accrus de ce gène suppresseur de tumeur ont été liés à l’inhibition de la prolifération des fibromes. Au niveau nucléaire cellulaire, il a également été démontré que la liaison de la progestérone au récepteur de la progestérone augmentait les niveaux de lymphome à cellules B de la protéine antiapoptotique-2 (BCL2) qui, à son tour, freine la mort cellulaire et conduit à la croissance des fibromes.

L’effet complet du complexe récepteur progestérone-progestérone sur les cellules souches ainsi que sur les cellules différenciées des fibromes utérins est encore mal compris. On soupçonne que la liaison de la progestérone au récepteur de la progestérone entraîne des changements au niveau génétique et épigénétique conduisant à la propagation et à la prolifération de ces tumeurs bénignes. En raison du rôle pivot de la progestérone dans la pathogenèse de la croissance du léiomyome, les chercheurs ainsi que les sociétés pharmaceutiques se sont concentrés sur la recherche de composés susceptibles d’inhiber son effet. Ces efforts ont donné naissance aux modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM) qui ont jusqu’à présent montré des résultats prometteurs.

3. Thérapie chirurgicale

Choisir le traitement approprié pour les fibromes utérins n’est pas une tâche facile. De nombreux paramètres doivent être pris en compte, notamment l’âge du patient, le désir de préserver la fertilité et la capacité de subir une intervention chirurgicale. À ce jour, la chirurgie reste la principale option de traitement pour les femmes symptomatiques atteintes de léiomyomes utérins. Les options de traitement chirurgical comprennent l’hystérectomie, la myomectomie par laparoscopie, la chirurgie robotique ou la laparotomie ainsi que la myomectomie par hystéroscopie. Les essais prospectifs concernant les techniques chirurgicales et les résultats à long terme avec évaluation des symptômes sont rares, ce qui rend difficile la recommandation d’une option de traitement par rapport à l’autre. Les risques et les avantages de chaque option de traitement doivent être présentés à la patiente pour lui permettre de prendre une décision éclairée avec une bonne coordination des attentes.

Malgré les nombreuses techniques chirurgicales disponibles aujourd’hui, l’hystérectomie reste l’option de traitement définitive des fibromes utérins. Adaptée aux patients pour lesquels la fertilité n’est plus un problème à prendre en compte, l’hystérectomie offre de faibles taux de réintervention ainsi que des taux élevés de soulagement des symptômes. L’hystérectomie présente certains inconvénients notables. Publiée en 1994, l’étude sur la santé des femmes du Main mentionne que seulement 72% des femmes ont signalé une amélioration des symptômes causés par les fibromes utérins. Dans d’autres études, il a été démontré que l’hystérectomie abdominale était en corrélation avec des taux plus élevés de complications majeures par rapport à d’autres traitements invasifs tels que l’embolisation des artères utérines. L’hystérectomie continuera sans aucun doute d’être le traitement de choix pour certaines femmes, bien qu’il y ait de la place pour des études contrôlées randomisées avec un suivi à long terme qui, espérons-le, aideront à évaluer la véritable valeur de cette procédure.

Dans les cas où la préservation de la fertilité est souhaitée, la myomectomie reste le traitement de choix. L’approche abdominale pour cette procédure comprend la laparotomie et la laparoscopie ainsi que des méthodes robotiques ou, si possible, une myomectomie hystéroscopique. Bien que considérée comme techniquement difficile, la myomectomie laparoscopique présente plusieurs avantages par rapport à la myomectomie ouverte. Donnez et al. ainsi que plusieurs autres ont montré une récupération plus rapide avec moins de morbidité postopératoire pour les patients subissant une myomectomie laparoscopique par rapport à l’approche ouverte. Ces avantages ne se sont pas fait au détriment des résultats de la reproduction ainsi que du taux de récidive qui étaient similaires pour les deux procédures.

4. Thérapie médicale

4.1. Thérapie médicale actuelle

Au fil des ans, divers traitements médicaux ont été suggérés sur la base de la compréhension biologique de la croissance des fibromes. La plupart des traitements à ce jour n’ont pas réussi à apporter une véritable solution à long terme aux femmes souffrant de fibromes utérins. Deux des thérapies les plus courantes sont les agonistes ou antagonistes de la GnRH et les inhibiteurs de l’aromatase.

4.1.1. Agonistes et antagonistes de la GnRH

Jusqu’à récemment, les agonistes de la GnRH étaient le traitement pharmacologique le plus efficace des léiomyomes. Les agonistes de la GnRH ont une action directe sur l’hypophyse, induisant une régulation négative et une désensibilisation des récepteurs de la GnRH, produisant un état hypogonadotrope avec une réduction conséquente de l’estradiol et de la progestérone. Il a été constaté que les agonistes de la GnRH diminuaient les saignements utérins, amélioraient les paramètres hématologiques, géraient les symptômes de ménométrorragie, de dysménorrhée et d’inconfort pelvien, et réduisaient la taille de l’utérus et du léiomyome. Néanmoins, ce traitement ne peut pas être administré pendant une longue période en raison des nombreux effets secondaires qui l’accompagnent, notamment perte osseuse, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, sécheresse vaginale, myalgie, arthralgie et altération possible de l’humeur et de la cognition.

Une revue publiée en 2015 a trouvé des preuves de qualité faible à modérée que le traitement par adjonction de tibolone, de raloxifène, d’estriol et d’ipriflavone aide à préserver la densité osseuse et que l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) et la tibolone peuvent réduire les symptômes vasomoteurs. Un volume utérin plus important était un effet indésirable associé à certains traitements d’appoint (MPA, tibolone et œstrogène conjugué). À l’arrêt du traitement, il y a une reprise des règles et du volume utérin de prétraitement. De nombreux effets secondaires et avantages temporaires ont amené les agonistes de la GnRH à être principalement utilisés dans la configuration préopératoire. Une revue systémique a révélé que l’utilisation d’agonistes de la GnRH pendant trois à quatre mois avant la chirurgie des fibromes réduit à la fois le volume utérin et la taille des fibromes. Les agonistes de la GnRH sont bénéfiques pour la correction de l’anémie ferriprive préopératoire (le cas échéant) et réduisent la perte de sang peropératoire. Si la taille de l’utérus est telle qu’une incision de la ligne médiane est prévue, cela peut être évité chez de nombreuses femmes avec l’utilisation de l’agoniste de la GnRH. Pour les femmes subissant une hystérectomie, une intervention vaginale est plus probable après l’utilisation de ces agents. Un autre inconvénient de cette thérapie est qu’avant la régulation négative des récepteurs de la GnRH, il y a une augmentation du taux d’œstrogènes (poussée) qui pourrait aggraver les symptômes.

Les antagonistes de la GnRH obtiennent des résultats cliniques similaires à ceux des agonistes, mais avec une apparition plus rapide en raison de l’absence de poussée initiale observée avec les agonistes de la GnRH. Cependant, ces agents ne sont pas disponibles en tant que traitements à long terme, nécessitent des injections quotidiennes et n’ont pas été adoptés comme traitement courant des léiomyomes.

4.1.2. Inhibiteurs de l’aromatase

L’inhibition de l’enzyme aromatase a été supposée être un mécanisme clé dans la régulation de la croissance des fibromes hormono-dépendants en inhibant la production d’estradiol. L’estradiol, à travers le récepteur des œstrogènes α, induit la production d’un récepteur de progestérone essentiel à la réponse du tissu fibrome à la progestérone; cette réponse comprend une survie cellulaire accrue, une prolifération cellulaire et une amélioration de la matrice extracellulaire. Pourtant, un récent examen Cochrane sur l’utilisation d’inhibiteurs de l’aromatase a conclu qu’il n’y avait aucune preuve à l’appui de l’utilisation de ces agents comme traitement médical pour le traitement des fibromes utérins.

4.2. Les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM)

Les SPRM sont une famille de substances connues pour incorporer à la fois une réponse agoniste et une réponse antagoniste sur le récepteur de la progestérone (Figure 2). Cette réponse est médiée par de nombreux corécepteurs et cofacteurs et a montré un effet favorable sur la croissance et le développement des léiomyomes. Cette logique a conduit les sociétés pharmaceutiques à investir dans la recherche de ces composés conduisant à une gamme de produits destinés à freiner la croissance des léiomyomes. Dans une publication récente, nous détaillons leur grand potentiel et le rôle important que ces composés pourraient jouer dans un avenir proche. L’asoprisnil, la mifépristone et l’acétate d’ulipristal sont quelques exemples de médicaments qui se sont révélés efficaces pour réduire la taille des léiomyomes et réduire les symptômes corrélés aux léiomyomes.

Figure 2

Mode d’action des agonistes de la GnRH et des SPRM (modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone). Les agonistes de la GnRH ont un impact direct sur l’hypophyse. Les SPRM ont un impact direct sur les fibromes, l’endomètre et l’hypophyse.

L’acétate d’Ulipristal est le SPRM le plus récent et a fait l’objet de recherches approfondies dans le but d’analyser son succès dans le traitement des fibromes utérins. Ce composé évoque un effet antiprolifératif sur les cellules du léiomyome ainsi qu’un bon profil de sécurité avec un régime facile à utiliser d’un comprimé par jour. Il est donc facile de comprendre l’enthousiasme de la communauté scientifique face à ce traitement potentiel. Dans l’essai PEARL I, les patients atteints de léiomyomes symptomatiques ont été traités par placebo, 5 mg ou 10 mg d’acétate d’ulipristal pendant une durée de 13 semaines. Les résultats de cette étude ont montré un net avantage pour le traitement par l’acétate d’ulipristal avec contrôle des saignements menstruels chez 92% des femmes ayant reçu une dose de 10 mg d’acétate d’ulipristal contre 19% dans le groupe placebo. Il n’y avait aucune différence entre les groupes en ce qui concerne les effets indésirables. Le volume de léiomyome, mesuré par imagerie par résonance magnétique, a été réduit d’un pourcentage de réduction médian de 21.2% pour les patients traités par 10 mg d’acétate d’ulipristal. L’efficacité du traitement a été démontrée avec des mesures objectives (taille du léiomyome) et subjectives (inconfort du patient) avec des résultats encourageants.

Plus tard, une étude a été menée comparant l’efficacité de l’acétate d’ulipristal et d’un agoniste de la GnRH. L’étude PEARL II, un essai prospectif randomisé, a inclus des femmes souffrant de fibromes utérins symptomatiques qui ont reçu une injection intramusculaire d’acétate de leuprolide ou un traitement avec de l’acétate d’ulipristal (5 ou 10 mg). Les saignements menstruels ont été contrôlés chez les patientes qui ont reçu 10 mg et 5 mg d’acétate d’ulipristal dans 98 et 90%, respectivement. Le temps moyen d’aménorrhée pour ces 2 groupes était de 5 et 7 jours, respectivement. Pour le groupe acétate de leuprolide, le contrôle des saignements menstruels a été atteint dans 89% des cas, le délai moyen jusqu’à l’aménorrhée étant de 21 jours. La différence de temps moyen jusqu’à l’aménorrhée était statistiquement significative entre les groupes. En ce qui concerne la réduction de la taille utérine, l’acétate de leuprolide était supérieur à l’acétate d’ulipristal. Les bouffées de chaleur ont été un effet secondaire remarquable documenté chez 40% des patients traités par l’acétate de leuprolide, contre 10% des femmes du groupe acétate d’ulipristal. Les conclusions de cette étude incluent que l’acétate d’ulipristal n’est pas inférieur à l’acétate de leuprolide en ce qui concerne l’effet thérapeutique sur les léiomyomes symptomatiques avec moins d’effets secondaires. Dans l’essai suivant (PEARL III), l’acétate d’ulipristal a été évalué quant à sa capacité à induire un effet à long terme pour le traitement des fibromes utérins. Deux traitements de 12 semaines par acétate d’ulipristal 5 et 10 mg ont été administrés à 451 patients inclus dans l’étude. L’aménorrhée a été atteinte dans les groupes à 5 et 10 mg dans 62 et 73%, respectivement. Au cours de 2 traitements, plus de 80% des patients ont obtenu un saignement contrôlé. Les réductions médianes du volume de fibromes par rapport à l’inclusion étaient de 54 et 58% pour les groupes à 5 mg et 10 mg, respectivement. Le traitement a été bien toléré, moins de 5% des femmes abandonnant le traitement en raison d’effets indésirables. Les chercheurs résument que des traitements répétés de 12 mois sont efficaces pour contrôler les saignements et réduire la taille des fibromes ainsi que pour améliorer la qualité de vie (QV) chez les patients souffrant de fibromes utérins symptomatiques.

La fertilité est un problème important chez les femmes atteintes de léiomyomes. Les données concernant 21 patientes ayant tenté de tomber enceintes après un traitement par l’UPA (essais PEARL II et PEARL III) ont montré que 15 femmes (71%) ont réussi à concevoir, ce qui a donné lieu à un total de 18 grossesses. Six femmes ont fait une fausse couche et 12 grossesses ont donné naissance à 13 bébés en bonne santé. Le taux élevé de fausses couches peut s’expliquer par l’âge médian de la population (38 ans). Malgré les changements hormonaux attendus pendant la grossesse, aucune repousse de léiomyomes n’a été notée chez la femme enceinte après l’arrêt du traitement par l’UPA.

Plus tôt cette année, une nouvelle étude multicentrique, prospective et non conventionnelle (PREMYA) a été publiée. Un total de 1473 femmes présentant des symptômes modérés à sévères ayant reçu un traitement préopératoire par UPA (5 mg par jour pendant 3 mois) ont été inscrites. Les données ont été collectées tous les 3 mois sur une période de 12 mois à compter de l’arrêt du traitement. Tous les patients devaient subir une intervention chirurgicale, mais seulement 38,8% ont finalement subi une intervention chirurgicale. L’évaluation des médecins a indiqué que 60,1% des patients étaient « beaucoup » ou « très » améliorés à 3 mois.

Un bon profil de sécurité a été montré. Un seul effet indésirable grave a été mentionné. Il s’agissait d’un diagnostic de léiomyosarcome après hystérectomie. Seulement 56 (3,8%) patients ont cessé de prendre le médicament en raison d’effets secondaires. Cette étude renforce les résultats précédents montrant que la qualité de vie et la douleur sont fortement améliorées par le traitement UPA tout en maintenant un bon profil de sécurité.

En conclusion, les SPRM changent la façon dont les cliniciens traitent les fibromes utérins. Alors que la thérapie chirurgicale reste le seul traitement définitif, les SPRM offrent aux soignants une option viable pour le traitement de cette pathologie commune.

Divulgation

H. H. Chill et M. Safrai sont les co-premiers auteurs.

Conflits d’intérêts

Il n’y a pas eu de conflits d’intérêts.

Contributions des auteurs

H. H. Chill et M. Safrai ont également contribué à cet ouvrage.