Le développement d’un vaccin contre le rhinovirus ne se limite pas à la lutte contre le rhume

Les chercheurs qui travaillent sur un vaccin contre le rhinovirus, l’infection à l’origine du rhume, sont tous clairs sur un point important: ils n’essaient pas de guérir les reniflements.

« Le rhinovirus est plus qu’une simple nuisance », explique Martin Moore, virologue à l’Université Emory d’Atlanta, en Géorgie. « Les reniflements chez les adultes ne sont pas la raison pour laquelle nous faisons cela. »

Bien que le virus provoque des symptômes bénins chez la plupart des gens et soit considéré comme un ennui mineur, il peut causer de graves problèmes chez les jeunes enfants asthmatiques et les personnes âgées atteintes de pneumonie ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Les rhinovirus provoquent généralement des infections des voies respiratoires supérieures, mais chez les personnes atteintes de maladies pulmonaires sous-jacentes, l’inflammation accrue a tendance à affecter les voies respiratoires inférieures, explique Gary McLean, immunologiste à l’Imperial College de Londres. L’inflammation provoque des difficultés respiratoires; la maladie dure plus longtemps et peut être beaucoup plus grave. Chez les enfants, les rhumes sont une cause majeure de crises d’asthme, et avoir un grand nombre de rhumes à un jeune âge est un bon prédicteur qu’un enfant développera de l’asthme.

James Gern, allergologue à l’Université du Wisconsin à Madison, dans le Wisconsin, dit qu’il n’est pas encore clair si le rhinovirus cause de l’asthme ou si les personnes asthmatiques sont particulièrement sensibles au virus, mais il pense qu’il est raisonnable de soupçonner une relation causale. « Si un enfant contracte encore et encore des infections des voies respiratoires inférieures, cela pourrait causer des cicatrices dans ses poumons en croissance », dit-il. L’étude longitudinale de longue date de Gern sur les enfants nés à Madison a joué un rôle déterminant dans la découverte de la prévalence et des complications des infections à rhinovirus chez les enfants. Il a constaté que les infections à rhinovirus sont « presque universelles » chez les enfants asthmatiques pendant la saison froide, et que les maladies associées duraient plus longtemps et étaient plus graves chez les enfants de moins de 64 ans.

Nous n’essayons pas de guérir le rhume, mais d’atténuer les symptômes des maladies pulmonaires graves et aiguës

Un vaccin est nécessaire car pour les personnes à risque de complications dues au rhinovirus, « il n’y a pas de traitement sauf pour les mettre à l’hôpital et espérer qu’elles vont mieux », explique McLean. « Nous n’essayons pas de guérir le rhume, mais d’atténuer les symptômes de maladies pulmonaires graves et aiguës. »

Les obstacles

La mise au point d’un vaccin s’est toutefois avérée difficile. « C’est délicat, l’agent pathogène ne facilite pas les choses », explique McLean.

Le plus gros problème est le nombre de rhinovirus. Jusqu’à présent, au moins 160 sérotypes différents ont été identifiés à travers trois espèces différentes connues sous le nom de A, B et C. Les virus C, qui comptent maintenant environ 60 sérotypes, ont été découverts il y a seulement dix ans
. Cette profusion de sérotypes est un problème car, bien que le système immunitaire humain produise des anticorps pour nous protéger d’une souche individuelle du virus après une exposition, cette protection ne s’étend pas à différents sérotypes.

Il est important d’avoir un vaccin capable de protéger contre la totalité ou la plupart des sérotypes disponibles car, contrairement à la grippe où les souches susceptibles de dominer chaque année sont connues et où les vaccins peuvent être adaptés pour correspondre, il n’y a pas de souches particulières de rhinovirus qui dominent — elles co-circulent dans le monde entier. « Avec le rhinovirus, nous ne pouvons pas le réduire », explique Jorge Blanco, président de Sigmovir Biosystems, une société de biotechnologie basée à Rockville, dans le Maryland. « Nous devons travailler avec l’hypothèse que chaque sérotype est répandu. »

L’absence d’un bon modèle animal pour tester des candidats vaccins in vivo entrave également les progrès. Les anticorps qui neutralisent le virus dans une boîte de pétri peuvent ne pas toujours fonctionner dans les systèmes vivants, et certains anticorps qui ne semblent fonctionner que pour un seul sérotype in vitro peuvent effectivement montrer une action de sérotype croisé lorsqu’ils sont testés in vivo. « Des études sur les animaux sont nécessaires pour prouver que le vaccin peut être efficace », explique Blanco, dont l’entreprise travaille sur un modèle de rhinovirus utilisant le rat de coton. Jusqu’à présent, il a réussi à développer deux sérotypes — RV14 et RV16 — chez les rats.

Il y a de l’activité sur le terrain, mais il y a eu tellement d’échecs qu’il n’y a pas beaucoup d’articles publiés

Tous ces obstacles signifient qu’il y a eu peu de mouvement vers le développement d’un vaccin efficace contre le rhinovirus depuis une première vague d’optimisme dans les années 1970. « Il y a de l’activité sur le terrain, mais il y a eu tellement d’échecs qu’il n’y a pas beaucoup d’articles publiés », explique Greg Tobin, scientifique en chef chez Biological Mimetics, basé à Frederick, dans le Maryland.

Mais les choses commencent à s’améliorer. Plusieurs groupes de recherche différents font maintenant de bons progrès sur les vaccins contre le rhinovirus, en utilisant une variété de techniques différentes.

Approche de la vieille école

Moore et son équipe d’Emory adoptent peut-être l’approche la plus simple et la plus brutale: regrouper autant de sérotypes différents que possible en un seul vaccin. « Notre méthode est complètement à l’ancienne », explique Moore.

Les vaccins multivalents ne sont pas nouveaux — le vaccin contre la poliomyélite, qui, comme le rhinovirus, est un coronavirus, couvre trois sérotypes et le vaccin contre le pneumocoque comprend les 23 sérotypes. Mais ce que Moore suggère est bien au-delà de ce que quiconque a tenté auparavant. « Selon la dose, je pense que nous pourrions fabriquer un vaccin à 100 valent », prédit-il.

Fidèle au thème de la vieille école, Moore a l’intention d’utiliser des virus inactivés et les processus bien compris utilisés pour fabriquer le vaccin contre le virus de la poliomyélite connexe. L’astuce consiste à trouver un moyen de presser suffisamment d’antigène dans un tir raisonnablement petit. Ce ne sera pas facile. Inclure les virus C s’avère particulièrement délicat, car ils n’ont été cultivés que récemment dans des cellules et jusqu’à présent, les chercheurs n’ont pas été en mesure de les développer à une concentration suffisamment élevée pour leur permettre d’être dilués à un volume suffisamment petit pour être inclus dans un vaccin. « Il faudra beaucoup de recherches sur les processus », explique Moore.

Ce sont des particules très immunologiques, donc nous prédisons qu’un vaccin à 100 valent ne contiendrait pas plus de protéines que le vaccin contre la grippe moyen

Une fois que ce pli est réglé, cependant, Moore dit que le virus est si bon pour stimuler les anticorps que seule une petite quantité de chaque sérotype sera nécessaire dans un vaccin. « Ce sont des particules très immunologiques, alors nous prédisons qu’un vaccin à 100 valent ne contiendrait pas plus de protéines que le vaccin contre la grippe moyen », dit-il.

Moore travaille maintenant avec Meissa Vaccines dans le sud de San Francisco, en Californie, au développement du processus de fabrication, mais il prévoit qu’il lui reste encore plus de deux ans d’essais sur des humains.

Épitopes synthétiques

D’autres chercheurs essaient des méthodes plus complexes pour obtenir la protection contre les sérotypes croisés dont un vaccin viable aura besoin. Tobin utilise une technique appelée technologie de recentrage immunitaire pour essayer de concevoir un épitope synthétique — la partie de l’antigène viral à laquelle les anticorps se lient — qui stimulera la protection contre plusieurs sérotypes. Au lieu d’être spécifique à une seule souche, ce sera une sorte d’antigène générique, dont les anticorps seront capables de reconnaître plusieurs sérotypes différents.

 » Nous demandons « à quoi ressemblent les acides aminés des anticorps », puis modifions doucement les épitopes pour changer les acides aminés clés afin de créer un antigène qui stimulera les anticorps protecteurs croisés « , explique Tobin de Biological Mimetics.

Chaque antigène immunodéprimé a stimulé des anticorps de sérotype croisé sans précédent

La société a connu un certain succès avec cette méthode jusqu’à présent. « Chaque antigène immunodéprimé a stimulé des anticorps de sérotype croisé sans précédent », dit-il. Le principal candidat vaccin de la société, connu sous le nom de M5, a neutralisé 41 des 61 sérotypes contre lesquels il a été testé jusqu’à présent. Et bien que M5 soit basé sur un virus A, il neutralise tout aussi bien les sérotypes du virus B.

« Je n’aurais jamais pensé que nous obtiendrions une si bonne réponse », explique Tobin, qui ajoute qu’il s’attend à voir un succès similaire contre les virus C une fois qu’ils auront développé un bon moyen de le tester. La société vise à démarrer les essais humains de phase I et II en 2018.

De retour à l’Imperial College de Londres, McLean est sceptique quant à l’efficacité des épitopes synthétiques dans la pratique. « Ils peuvent travailler dans un cadre expérimental, mais ils s’écartent de l’agent pathogène natif. Alors, que se passe-t-il lorsque le système immunitaire rencontre une souche indigène? » dit-il.

Protéine de capside de ciblage

Le travail de McLean, comme celui de Tobin, est axé sur la fabrication d’un seul antigène de protection croisée. Lui et ses collègues ont fouillé les génomes d’une variété de souches de rhinovirus à la recherche de régions hautement conservées qu’ils partageaient. Ils en ont trouvé plusieurs, mais la plupart concernaient des protéines qui restent dans l’enveloppe virale ou la cellule infectée. Un vaccin a besoin d’une cible à la surface du virus. Finalement, le groupe a identifié une protéine appelée VP0 qui fait partie du revêtement externe du virus, ou capside, qui est partagée par plus de 100 souches. « Nous avons pensé qu’il pourrait être utile d’immuniser avec cette protéine, ce qui pourrait nous donner une protection contre les sérotypes croisés », explique McLean.

Mais au lieu d’essayer de générer des anticorps, McLean veut que son vaccin induit des lymphocytes T capables de reconnaître autant de souches différentes que possible et entraîne les lymphocytes T du système immunitaire à réagir de manière plus appropriée aux infections à rhinovirus. Les personnes atteintes de maladies pulmonaires chroniques ont tendance à monter le mauvais type de réponse immunitaire au rhinovirus. Ils montent une réponse TH2, que McLean décrit comme « un gros gâchis dangereux » d’inflammation, au lieu de la réponse normale à une infection virale, connue sous le nom de réponse TH1. En incluant un adjuvant connu pour produire une réponse TH1, le vaccin permet au système immunitaire de savoir comment il devrait réagir lors de la prochaine apparition du virus. Amener le corps à produire cette réponse TH1 aidera non seulement à éliminer l’infection, mais atténuera également la réponse inflammatoire TH2 inutile qui peut déclencher une crise d’asthme.

Nous voulons ramener la réponse immunitaire à une réponse plus favorable des lymphocytes T

 » Nous voulons ramener la réponse immunitaire à une réponse plus favorable aux lymphocytes T « , dit-il.

McLean dit qu’il est « un peu à l’écart » des essais humains de phase I — le plus grand défi en ce moment est de trouver un adjuvant approprié, car les particules virales elles-mêmes ne favorisent pas beaucoup une réponse immunitaire par elles-mêmes. Il doit également montrer que sa protéine de capside peut également produire des résultats pour les virus C, qui ont été découverts après avoir commencé ce travail. « Pour convaincre quelqu’un de fournir de l’argent pour des essais humains, nous devrons montrer que cela fonctionne également pour le type C », dit-il.

On ne sait pas encore laquelle de ces techniques est susceptible d’aboutir à un vaccin humain réussi, mais toutes les trois valent la peine d’être poursuivies, explique Gern à l’Université du Wisconsin. « Avec plus de 160 sérotypes, tout type de virus constituera un défi majeur », dit-il. « Il est logique de poursuivre plusieurs approches. »

Et le regain d’intérêt pour le domaine commence à convaincre les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques que cette zone sous-exploitée est un endroit intéressant pour mettre leurs efforts.

« Une fois, si vous avez dit que vous travailliez sur un vaccin contre le rhume, vous risquiez de vous faire rire », explique Tobin. « Cela commence à changer. »