Avec le soutien du gouvernement américain, le Panama publie une déclaration d’indépendance de la Colombie. La révolution a été conçue par une faction panaméenne soutenue par la Panama Canal Company, une société franco-américaine qui espérait relier les océans Atlantique et Pacifique à une voie navigable traversant l’Isthme de Panama.
En 1903, le traité Hay-Herrán est signé avec la Colombie, accordant aux États-Unis l’utilisation de l’Isthme de Panama en échange d’une compensation financière. Le Sénat américain ratifia le traité, mais le Sénat colombien, craignant une perte de souveraineté, refusa. En réponse, le président Theodore Roosevelt a approuvé tacitement une rébellion des nationalistes panaméens, qui a commencé le 3 novembre 1903. Pour aider les rebelles, le chemin de fer administré par les États-Unis au Panama a retiré ses trains du terminus nord de Colón, échouant ainsi les troupes colombiennes envoyées pour écraser l’insurrection. D’autres forces colombiennes ont été découragées de marcher sur le Panama par l’arrivée du navire de guerre américain Nashville.
Le 6 novembre, les États-Unis ont reconnu la République de Panama et, le 18 novembre, le traité Hay-Bunau-Varilla a été signé avec le Panama, accordant aux États-Unis la possession exclusive et permanente de la Zone du canal de Panama. En échange, le Panama a reçu 10 millions de dollars et une rente de 250 000 dollars à compter de neuf ans plus tard. Le traité a été négocié par le secrétaire d’État américain John Hay et le propriétaire de la Panama Canal Company. Presque immédiatement, le traité a été condamné par de nombreux Panaméens comme une atteinte à la nouvelle souveraineté nationale de leur pays.
Le 15 août 1914, le canal de Panama a été inauguré avec le passage du navire américain Ancon, un navire de fret et de passagers. Après des décennies de protestations et de négociations, le canal de Panama est passé sous contrôle panaméen en décembre 1999.