À la fin de la vingtaine, Moe avait atteint le rêve des jeunes adultes. Un emploi dans la technologie a payé son studio à quelques pâtés de maisons de la plage de Santa Barbara, en Californie. Les loisirs étaient bondés d’amis proches et de passe-temps, comme jouer de la guitare. Il avait même obtenu sa licence de pilote. » Je n’aurais pu me plaindre de rien « , dit-il.
Pourtant, Moe a rapidement commencé une diapositive qu’il ne pouvait pas contrôler. L’insomnie a frappé, ainsi que des attaques de panique. Alors que la légère dépression qu’il éprouvait depuis son enfance s’aggravait, la vie de Moe s’effondra. Il a perdu son emploi, abandonné ses intérêts et s’est retiré de ses amis. « J’ai perdu les émotions qui me faisaient me sentir humaine », dit Moe. (Il a demandé que cette histoire n’utilise pas son nom complet.)
Bien que de nombreuses personnes souffrant de dépression répondent bien au traitement, Moe n’en faisait pas partie. Maintenant âgé de 37 ans, il a essayé des antidépresseurs et a suivi des années de thérapie. Moe n’a jamais tenté de se suicider, mais il fait partie d’un groupe à haut risque: Bien que la plupart des personnes souffrant de dépression ne meurent pas par suicide, environ 30% de celles qui ne répondent pas à plusieurs antidépresseurs ou à un traitement font au moins une tentative. Moe avait désespérément besoin de secours et craignait pour son avenir. Alors, quand il a entendu parler d’un essai clinique testant une nouvelle approche de traitement de la dépression à l’Université de Stanford à Palo Alto, en Californie, près de chez lui, il s’est inscrit.
Des gens comme Moe présentent une énigme aux médecins mais une opportunité pour les chercheurs: un groupe dont la santé pourrait être transformée par la psychiatrie de précision. La dépression est souvent traitée comme une seule maladie, mais de nombreux chercheurs s’accordent à dire qu’il s’agit en fait de maladies multiples et distinctes. Certaines de ces conditions peuvent accroître le risque de suicide plus que d’autres. Combien de sous-types de dépression existent – et en quoi ils diffèrent – est vivement débattu. Une façon pour les chercheurs de résoudre la question est de regarder dans le cerveau. Ils étudient les circuits neuronaux qui s’allument lors de tâches spécifiques, puis corrélent ces schémas d’activation avec les symptômes.
Ces efforts font partie d’une campagne plus large visant à explorer la biologie cérébrale de la maladie mentale, y compris la dépression, le trouble bipolaire et la suicidalité active. L’objectif n’est pas seulement de trouver des marqueurs biologiques de risque, mais d’adapter les soins en conséquence — parfois en allant au—delà de l’arsenal habituel de la psychiatrie – et d’améliorer le pronostic de Moe et d’autres comme lui.
L’étude Moe fait partie de la Recherche sur l’anxiété et la dépression – Traitement de l’anhédonie (RAD-AT), se trouve à la pointe de ces efforts. Il enrôle des volontaires atteints d’un sous-type de dépression qui courent un risque de suicide plus élevé que les autres types, et l’étude est parmi les premières à proposer des traitements basés en partie sur les circuits cérébraux.
Il n’est pas clair si une telle approche ciblée de la dépression peut prévenir le suicide. Mais les chercheurs espèrent que lier les symptômes à la biologie du cerveau pourrait aider les personnes qui ont langui malgré le traitement. Moe aspire aussi à autre chose: un aperçu de sa propre condition. « Les thérapeutes disent toujours: »Dites-moi la raison pour laquelle vous vous sentez ainsi » », dit-il. « Je veux une réponse. »
L’étude RAD-AT est dirigée par Leanne Williams, une neuroscientifique clinique de Stanford qui a passé plus de 20 ans à sonder la façon dont la dépression se manifeste dans le cerveau. Elle a orchestré des collaborations internationales pour collecter des milliers d’analyses cérébrales de personnes déprimées. Comme beaucoup dans son domaine, Williams est déterminée à prévenir le pire résultat de la dépression: elle a perdu un patient au début de sa carrière et, plus récemment, un être cher.
Grâce à ses propres données et à celles des autres, Williams croit qu’il existe au moins six sous-types de dépression. Chacun est généré par une activité anormale dans un ensemble distinct de circuits cérébraux qui régulent l’humeur et la cognition. Un sous-type affecte un circuit appelé réseau de mode par défaut, une constellation de régions cérébrales qui génère un bavardage mental sans but lorsque le cerveau est « inactif » et peut conduire à des pensées négatives incessantes. Un autre type atténue les réseaux de récompenses, privant une personne de la capacité de ressentir du plaisir, un symptôme de dépression appelé anhédonie. Ces deux sous—types, ainsi qu’un troisième appelé contrôle cognitif — qui orchestre l’attention, la planification et le contrôle des impulsions – répondent souvent mal aux traitements contre la dépression, explique Williams. Elle et d’autres s’inquiètent le plus de l’anhédonie et des groupes de contrôle cognitif, en partie à cause de leur risque de suicide élevé.
Les scientifiques ont déjà trouvé plusieurs caractéristiques cérébrales qui correspondent au risque de suicide. Le mieux étudié vient du neuroscientifique John Mann de l’Université Columbia. Au début des années 1980, il a examiné le cerveau de personnes décédées par suicide, données par leurs familles. Les organes présentaient des taux nettement plus faibles de sérotonine, un neurotransmetteur, que ceux des personnes déprimées décédées d’une autre manière.
Des travaux plus récents de lui et de sa collègue Maria Oquendo, psychiatre à l’Université de Pennsylvanie, suggèrent que de faibles niveaux de sérotonine pourraient être plus fréquents chez les personnes déprimées qui tentent de se suicider ou meurent après avoir eu des pensées suicidaires persistantes. Cette hypothèse est basée sur des études dans lesquelles le couple a utilisé l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP), qui utilise des étiquettes radioactives pour suivre les neurotransmetteurs, afin de capturer les niveaux de sérotonine dans le cerveau. Les données de l’équipe, qui comprenaient une étude de 2016 sur 100 personnes dépressives et suicidaires, suggèrent que le groupe à faible taux de sérotonine est biologiquement distinct des personnes qui éprouvent des poussées de pensées suicidaires « aiguës » pendant un stress aigu, comme une catastrophe financière ou une rupture.
Une étude de juin dans les Actes de l’Académie nationale des sciences, dirigée par la neuroscientifique Irina Esterlis à l’Université de Yale, a marqué une nouvelle étape. Il s’est concentré sur le trouble de stress post-traumatique (SSPT), qui peut également augmenter le risque de suicide. Le groupe d’Esterlis a également utilisé l’imagerie TEP. Parmi les personnes atteintes de SSPT, celles qui avaient eu des pensées suicidaires avaient 30% plus de récepteurs pour la molécule de signalisation glutamate, ce qui suggère qu’elles fabriquaient moins de glutamate et que le cerveau avait du mal à compenser. Les travaux ont mis en évidence un biomarqueur du risque de suicide chez les personnes atteintes de SSPT. Sa découverte a également suscité l’espoir que la kétamine, un médicament qui cible le glutamate, pourrait aider les membres de ce groupe. Récemment approuvée comme antidépresseur à action rapide, la kétamine est actuellement testée pour voir si elle peut réduire la suicidalité.
Classer les patients dans des seaux soignés sur la base des niveaux de neurotransmetteurs et d’autres caractéristiques du scanner cérébral est difficile. Quelles que soient les mesures de l’analyse et les difficultés auxquelles un patient est confronté, une analyse est un instantané du temps. Il ne peut pas capturer de manière fiable les symptômes qui s’estompent et disparaissent. « Comment peut-on obtenir une lecture cérébrale d’une fluctuation émotionnelle comme une poussée d’exaltation ou d’anxiété ou des pensées suicidaires? » demande Helen Mayberg, neurologue à l’hôpital Mount Sinai de New York.
Les sous-types de dépression peuvent être analysés de plusieurs façons, et les scientifiques ne sont pas d’accord sur la meilleure approche. Certains chercheurs trient les personnes en fonction de leur réponse au traitement, d’autres en fonction des symptômes. Les volontaires sont généralement invités à s’engager dans des tâches mentales, mais ces tâches peuvent varier. D’autres chercheurs utilisent des marqueurs biologiques aussi divers que la génétique, les hormones et les bactéries intestinales pour distinguer des dizaines de catégories de dépression. Dans une étude de 2016, sur laquelle Mayberg était un auteur, des chercheurs analysant 1000 scanners d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) de personnes déprimées ont trouvé quatre sous-types de dépression, pas les six que Williams a identifiés. Contrairement aux TEP, les IRMF mesurent l’activité cérébrale en détectant les changements des niveaux d’oxygène dans le sang. Mais un groupe distinct n’a pas pu reproduire la conclusion, note Mayberg.
Parce que la dépression est si variée et complexe, clouer des catégories définitives pourrait nécessiter plusieurs milliers de scans du cerveau, explique Elizabeth Ballard, psychologue clinicienne à l’Institut national de la santé mentale de Bethesda, dans le Maryland. Mais, « Tout le monde reconnaît que c’est ce qu’il faut », dit-elle.
Si l’objectif est de prévenir les suicides, certains chercheurs se demandent également si sonder la dépression est un bon point de départ, car la plupart de ces patients ne sont pas à risque. Certains scientifiques soutiennent même que la biologie du comportement suicidaire est si différente de celle de la dépression — et peut inclure des symptômes d’anxiété, d’agitation et d’impulsivité — que le « comportement suicidaire » devrait être un diagnostic autonome. « Nous ne pouvons pas simplement compter sur le traitement de la dépression » pour prévenir le suicide, dit Oquendo, car le comportement suicidaire a des racines biologiques différentes.
Williams convient que la suicidalité et la dépression ne s’alignent pas parfaitement, mais elle rejette l’idée qu’elles doivent être étudiées séparément. Chez certaines personnes, les deux sont sans aucun doute entrelacés, dit-elle. Son partenaire, un médecin urgentiste, avait longtemps lutté contre la dépression, mais craignait que la recherche d’un traitement ne nuise à sa réputation professionnelle. Il y a quatre ans, il s’est suicidé. La perte a aiguisé sa détermination à casser la biologie de la dépression et à améliorer son traitement. « Quelles que soient les étiquettes », dit Williams, « nous devons regarder où se trouve la crise. »
Pour Williams, la caractérisation de la dépression commence par le scanner IRMf, où les volontaires de son étude se trouvent, la tête immobilisée, tout en effectuant une batterie de tâches mentales. Chaque tâche exerce un ensemble différent de circuits qui correspondent aux six sous-types de dépression dont Williams a émis l’hypothèse qu’ils sont essentiels pour guider le traitement. Les sous-types marqués par des pensées négatives répétitives et l’anhédonie sont enracinés dans le mode par défaut et les circuits de récompense, tandis que d’autres impliquent des circuits qui répondent à la menace ou aident le cerveau à rester concentré. Lorsque ces circuits sont dysfonctionnels, les gens peuvent interpréter les événements sous un jour plus négatif ou se sentir piégés dans un « brouillard » mental, explique Williams.
Le scan détecte l’activité neuronale en mesurant les changements des niveaux d’oxygène dans le sang, révélant comment différentes régions du cerveau se déclenchent et coordonnent le bavardage neuronal à l’échelle du cerveau. Pour tenir compte de la variation individuelle de la structure et de l’activité du cerveau, les chercheurs doivent numériquement « dépouiller » le cerveau du crâne et l’aligner sur un modèle standard, explique Brooke Staveland, ingénieure de recherche en neuroimagerie, qui travaille avec Williams à Stanford.
Des algorithmes informatiques sophistiqués extraient les modèles pertinents des résultats de l’IRMf et les comparent avec la ligne de base saine. Le résultat est un graphique en six éléments qui note l’activité dans chaque circuit, aidant les chercheurs à signaler les anomalies.
Bien que Williams et son équipe aient scanné des patients dépressifs pendant des années, l’étude RAD-AT de 8 semaines va plus loin. Il examine comment 160 personnes atteintes du sous-type de dépression anhédonique, qui ne sont souvent pas aidées par les antidépresseurs, réagissent à deux traitements: la stimulation magnétique transcrânienne, une thérapie non invasive qui utilise des champs magnétiques pour stimuler les cellules nerveuses et est approuvée pour la dépression résistante au traitement, et le pramipexole, un médicament contre la maladie de Parkinson. Le pramipexole imite la dopamine, la molécule de signalisation du circuit de récompense qui semble lente chez ces patients. Dans d’autres études, Williams cible des sous-types supplémentaires, tels que les variantes difficiles à traiter impliquant le mode par défaut et les réseaux de contrôle cognitif.
Pour se qualifier pour RAD-AT, les volontaires doivent obtenir un score supérieur à la normale sur un questionnaire standard d’anhédonie. Ceux qui le font se voient offrir l’un des deux traitements. (Parce que le pramipexole peut augmenter l’impulsivité, les personnes activement suicidaires sont exclues de l’étude pour des raisons de sécurité.) Les participants se font scanner le cerveau au préalable pour évaluer l’activité dans les circuits de récompense et d’autres circuits liés à la dépression. Après 8 semaines, ils seront à nouveau scannés pour voir si le traitement a modifié l’activité des circuits et si ce changement est associé à un changement des symptômes.
Les analyses cérébrales de Moe font partie de celles actuellement analysées et considérées parallèlement à ses antécédents cliniques. Jusqu’à présent, les deux semblent correspondre: Il a atteint un score d’anhédonie de 50, le plus élevé possible, et avait une activité anormalement faible sur une tâche qui active le circuit de récompense: regarder des photos de visages heureux. Si l’incapacité de Moe à éprouver du plaisir est motivée par trop peu de dopamine, le pramipexole pourrait aider, dit Williams. En juillet, Moe a accepté de le prendre.
Ce qui compte en fin de compte pour Williams, ce n’est pas le nombre de sous-types de dépression ou de suicide, mais la façon dont ces connaissances aident les patients. L’un des obstacles à une application généralisée est le temps et les coûts de la numérisation du cerveau. Williams travaille à raccourcir le temps d’analyse d’une analyse de quelques heures à 5 minutes, et elle et ses collègues se demandent si des mesures plus faciles à suivre, telles que la fréquence cardiaque, peuvent servir de proxy pour certaines données de neuroimagerie. Si c’est le cas, les chercheurs espèrent créer des appareils portables pour aider à surveiller la dépression, l’anxiété et les comportements suicidaires en temps réel. Mais d’abord, Williams a besoin de plus de données, provenant de son propre laboratoire et d’autres, pour déterminer si les différences dans la biologie du cerveau peuvent se traduire par de meilleures décisions de traitement.
RAD-AT devrait se terminer l’année prochaine. Pendant ce temps, Williams et ses collègues mènent d’autres études de neuroimagerie, y compris l’une de 250 jeunes dépressifs qui exploreront comment les pensées suicidaires et les tentatives antérieures se manifestent dans le cerveau. Une jeune femme, qui était activement suicidaire, avait refusé des médicaments parce que cela lui avait fait défaut dans le passé. Les analyses cérébrales ont suggéré une anomalie dans l’un des trois types de circuits cérébraux qui ne répondent pas bien aux antidépresseurs. On lui a alors proposé — et accepté — une stimulation magnétique transcrânienne car des études antérieures ont montré sa capacité à corriger une activité anormale dans ce réseau.
Ses scores de symptômes et son niveau de suicidalité sont tombés dans la fourchette saine. « Je me souviens quand elle a dit à sa mère: « Je me sens comme moi-même », dit Williams. La refonte de la dépression en tant que maladie des circuits ratés peut être un énorme soulagement pour les gens, croit-elle. La stigmatisation de la dépression a empêché son partenaire de demander un traitement. En le soulevant, elle espère faciliter la tâche des autres pour obtenir de l’aide.
Le Meo fournit un autre point de données encore provisoire. Après 2 semaines de pramipexole, il se sentait mieux que depuis des années. Alors qu’il se rendait à Stanford pour un rendez-vous, Moe a allumé son autoradio et a entendu le rock indépendant qu’il adorait à l’université. À son grand étonnement, la musique l’a ému. « J’ai pleuré pour la première fois depuis longtemps, non pas parce que j’étais triste, mais parce que je me connectais à nouveau avec quelque chose », dit-il.
Moe sait qu’il est trop tôt pour dire si ce qu’il décrit comme son réveil durera. S’il continue à en bénéficier, il continuera à prendre du pramipexole sous la supervision d’un psychiatre. Mais en ce moment, il ressent de l’espoir. « C’est tellement bizarre », dit-il, « que vous puissiez prendre un médicament, puis vous réveiller et dire: « Je pense qu’il y a un avenir maintenant.' »