Les inhibiteurs de la FLT3 dans la leucémie myéloïde aiguë

La leucémie myéloïde aiguë (LAM) reste une maladie très résistante à la chimiothérapie conventionnelle, avec une survie médiane de seulement 4 mois pour une maladie récurrente et / ou réfractaire. Le profilage moléculaire par PCR et séquençage de nouvelle génération a révélé une variété de mutations génétiques récurrentes. De nouveaux agents émergent rapidement en tant que thérapie ciblée pour la LMA à haut risque. En 1996, la tyrosine kinase de type FMS 3 / duplication tandem interne (FLT3 / ITD) a été reconnue pour la première fois comme un gène fréquemment muté dans la LAM. Selon la stratification du risque ELN 2017, les patients atteints de LAM FLT3 / ITDhigh-positive sont classés dans la catégorie de risque indésirable. Cette mutation provoque une résistance à la chimiothérapie conventionnelle. Bien que les patients atteints de LAM puissent être guéris par une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), la plupart de ces patients présentent un risque élevé de rechute. Ainsi, le taux de guérison global de la LMA n’est que de 30 à 40%.

Le gène FLT3 / ITD est trouvé chez environ 30% des patients atteints de LAM avec une cytogénétique normale. FLT3 / ITD appartient à la famille des tyrosines kinases réceptrices de type III. Le gène FLT3 est situé sur le chromosome 13.q12. Il s’exprime principalement dans les progéniteurs hématopoïétiques et les cellules dendritiques humaines et joue un rôle clé dans la prolifération, la différenciation et la survie des cellules leucémiques. L’activation constitutive du gène FLT3 / ITD déclenche de multiples cascades de signalisation en aval, telles que les voies STAT5, RAS, MEK et PI3K / AKT, et provoque finalement la suppression de l’apoptose et la différenciation des cellules leucémiques, y compris la dérégulation de la prolifération des cellules leucémiques.

Plusieurs inhibiteurs de FLT3 font l’objet d’essais cliniques pour traiter des patients atteints de LAM mutée par FLT3/ITD. Dans cette revue, nous avons résumé les études précliniques et cliniques sur les nouveaux inhibiteurs du FLT3, notamment le sorafénib, le lestaurtinib, le sunitinib, le tandutinib, le quizartinib, la midostaurine, le giltéritinib, le crénolanib, le cabozantinib, le Sel24-B489, le G-749, l’AMG 925, le TTT-3002 et le FF-10101.

Inhibiteurs de FLT3 de première génération

Sorafénib

Le Sorafénib est un inhibiteur oral de multikinases de RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK et FLT3. Actuellement, le sorafénib est approuvé pour le traitement du carcinome hépatocellulaire et du carcinome rénal. Le sorafénib a également un puissant effet anti-leucémique sur la LAM mutée par FLT3. Il inhibe complètement l’activité FLT3 / ITD avec une CI50 de 69,3 ng / ml.

Mécanismes des effets du sorafénib sur la LMA

Plusieurs mécanismes expliquent l’efficacité du sorafénib pour traiter la LMA. Premièrement, le sorafénib favorise la sécrétion d’IL-15 par les cellules leucémiques mutées par FLT3 / ITD et améliore le temps de survie des patients atteints de LAM FLT3 / ITD positive. Deuxièmement, un pourcentage de blast constamment faible, une invasion de cellules CD3+ dans l’épiderme, une proportion élevée de lymphocytes CD8+ dans la moelle osseuse et des niveaux élevés d’expression des gènes COL4A3, TLR9, FGF1 et IL-12 ont été observés chez des patients traités par le sorafénib. Il a également été démontré que le sorafénib bloque la phosphorylation STAT3 médiée par la kinase Src et réduit l’expression des protéines régulatrices de l’apoptose telles que Mcl-1 et Bcl-2. Enfin, le sorafénib diminue la nécroptose induite par le mimétisme Smac dans les cellules leucémiques résistantes à l’apoptose.

Sorafénib plus chimiothérapie pour traiter la LAM

Le sorafénib associé à une chimiothérapie conventionnelle est à l’étude pour le traitement de la LAM. Le sorafénib et la décitabine ont été utilisés dans des essais précliniques et cliniques pour traiter la LAM mutée par FLT3/ITD in vitro et in vivo. Les deux médicaments ont montré des effets antitumoraux synergiques dans une lignée cellulaire AML mutée par FLT3/ITD humaine. Dans une étude clinique, 5 patients sur 6 ont présenté des réponses globalement favorables, dont 4 patients en rechute / réfractaires en rémission complète avec récupération incomplète du nombre (IRc). Le temps de survie médian de ces patients était de 155 jours et les médicaments étaient bien tolérés. Ravandi et coll. a rapporté les effets du sorafénib associé à la 5-azacytidine (AZA) chez 43 patients atteints de LAM, dont 40 patients présentant une mutation FLT3/ ITD. Tous les patients ont reçu une administration intraveineuse d’AZA 75 mg / m2 / j pendant 7 jours et une administration orale de sorafénib 400 mg en continu. Le taux de réponse (RR) était de 46%, la rémission complète avec récupération incomplète du nombre (IRc) de 27%, la rémission complète (CR) de 16% et la rémission partielle (PR) de 3%. Récemment, Mahdi et al. utilisé les mêmes doses d’azacytidine et de sorafénib pour traiter avec succès une patiente enceinte avec une LAM mutée par FLT3 / ITD. Après 1 cycle de traitement à l’azacytidine et au sorafénib, le nombre de blastes dans la moelle osseuse a nettement diminué et le FLT3/ITD était indétectable. La patiente était également indépendante de la transfusion et son nombre de neutrophiles était presque normal après 4 cycles de traitement. Plus important encore, le nouveau-né était en bonne santé. Le sorafénib a également été évalué dans une étude multicentrique de phase II à un seul bras chez des patients âgés de ≥ 60 ans atteints de LAM mutée par FLT3 (tableau 1). Le sorafénib a été ajouté aux thérapies d’induction, de consolidation et d’entretien. Cinquante-quatre patients ont été inclus dans l’étude, dont 39 étaient positifs au FLT3 / ITD. La survie globale à 1 an (OS) chez les patients atteints de FLT3 / ITD était de 62%, et la survie sans maladie (DFS) et la survie sans maladie étaient respectivement de 12,2 et 15,0 mois. Dans un autre essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo en Allemagne, 267 patients atteints de LAM ont été traités par du sorafénib et une chimiothérapie standard. Le résultat de cette étude a montré que le sorafénib avait une survie prolongée sans événement (EFS), mais que la toxicité était également accrue.

L’application du sorafénib dans le traitement HSCT

Le sorafénib a montré des résultats encourageants dans le traitement HSCT chez les patients présentant une LMA FLT3/ITD positive. Dans une analyse rétrospective, 17 patients atteints de LAM FLT3 / ITD positive ont reçu du sorafénib en association avec allo-HSCT. Parmi les 17 patients, 10 patients ont commencé le sorafénib seulement après la transplantation. Quatorze des 17 patients ont atteint la CR, alors que 5 patients ont finalement progressé. Cinq patients ont présenté des signes prononcés de toxicité, mais sont restés en rémission moléculaire complète lorsque le schéma posologique a été alterné. Le sorafénib associé à l’allo-HSCT a induit un taux de rechute plus faible et une survie sans leucémie plus longue chez les patients atteints de LMA mutée par FLT3/ITD. Dans une autre étude, 144 patients traités avec le même régime ont été divisés en 4 groupes. Le taux de rechute à 3 ans des quatre groupes était de 22,2 %, 18,8 %, 15,8 % et 46,1 %, tandis que les taux d’OS et d’EPA étaient de 74,9%, 78,1 %, 84,6 % et 50,9 % et 69.4 %, 78,1 %, 80,4% et 34,8%, respectivement. Brunner et coll. examen de l’effet du sorafénib en tant que médicament d’entretien chez les patients atteints de LAM mutée par FLT3 / ITD lors de la première rémission complète après une TCSH. L’OS et la SSP à 2 ans chez les 26 patients traités par le sorafénib étaient respectivement de 81% et 82%. L’incidence cumulée des rechutes sur 2 ans était de 8,2 %. Cependant, il n’y avait pas de différence de mortalité sans rechute à 2 ans ou de cGVHD à 1 an entre les patients traités par le sorafénib et le contrôle. Dans une autre étude sur le sorafénib en tant que médicament d’entretien après HSCT, 27 patients pédiatriques présentant une LAM FLT3 / ITD positive ont été inclus. Parmi ceux-ci, 25 patients ont obtenu une rémission moléculaire complète. L’OS et la SSP à 1 an étaient respectivement de 92 ± 6% et de 92 ± 5 %. Le sorafénib a également été utilisé comme traitement de récupération avant et après la transplantation chez 16 patients présentant une LAM FLT3-ITD-positive réfractaire/en rechute (tableau 2). Sur les 16 patients, 13 ont atteint le CR. L’OS et le DFS à 2 ans étaient respectivement de 75,0 ± 10,8 % et de 50,5 ± 13,7 %. Des éruptions cutanées et des toxicités gastro-intestinales et cardiaques ont été observées. Dans un rapport de suivi à long terme de 29 patients présentant une LAM FLT3 / ITD en rechute après traitement par allo-SCT et sorafénib, le suivi médian était de 7,5 ans. Dans ce rapport, 6 patients ont survécu, 5 patients ayant obtenu une rémission complète soutenue et 4 patients en rémission sans traitement pendant une médiane de 4,4 ans.

Sunitinib

Le Sunitinib (SU11248) est un inhibiteur de la FLT3 à petites molécules avec une sélectivité pour le PDGFR, le VEGFR1, le VEGFR2, le KIT et le FLT3. Il a à la fois des propriétés antitumorales directes et antiangiogènes. L’utilisation du sunitinib est actuellement approuvée pour le traitement du carcinome rénal, de la tumeur stromale gastro-intestinale et de la LAM.

Mécanismes du sunitinib sur la LMA

Le mécanisme de l’effet du sunitinib contre la LMA est similaire à celui du sorafénib. Une étude a révélé que la phosphorylation de STAT5 chez les patients atteints de FLT3 / ITD était également réduite. Curieusement, SU11248 montre des effets synergiques avec la cytarabine ou la daunorubicine dans l’inhibition de la prolifération et de la survie des myéloblastes primaires de LAM exprimant le FLT3/ITD mutant, le FLT3/ D835V ou le FLT3/WT. De plus, le sunitinib induit un arrêt de la phase G1, augmente l’expression de la molécule pro-apoptotique et diminue l’expression de la molécule anti-apoptotique dans les cellules de la LMA.

Sunitinib associé à une chimiothérapie pour la LAM

Au cours des dernières années, d’autres essais cliniques de sunitinib associé à une chimiothérapie ont été menés. Dans un essai clinique de phase I/II, le sunitinib et la chimiothérapie intensive ont été choisis pour 22 patients atteints de LAM mutée par FLT3/ITD âgés de plus de 60 ans. Treize patients, dont 8 patients présentant une mutation FLT3/ITD, ont atteint une CR/IRc. La survie globale médiane, sans rechute et sans événement des 17 patients était de 1,6, 1,0 et 0,4 ans, respectivement. Dans une autre étude de phase I, 15 patients atteints de LAM réfractaire ont été traités par SU11248. Les patients présentant des mutations FLT3 ont présenté des réponses morphologiques ou partielles. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée chez les patients traités par SU11248 à 50 mg. Les toxicités de grade 2 les plus courantes étaient l’œdème, la fatigue et les ulcérations buccales.

Lestaurtinib

Le Lestaurtinib (CEP-701) est un composé alcaloïde indolocarbazole biodisponible par voie orale dérivé du produit de fermentation bactérienne K-252a. Il a des activités contre les kinases des récepteurs de la tropomyosine, les récepteurs des neurotrophines, FLT3 et JAK2. Différent des autres tyrosines kinases des récepteurs de classe III, le lestaurtinib a une faible IC50 contre la phosphorylation du FLT3. Fait intéressant, le lestaurtinib est cytotoxique pour les lignées cellulaires AML humaines exprimant à la fois le FLT3 mutant et le FLT3 sauvage, et il prolonge la survie de la leucémie FLT3/ITD dans un modèle murin.

Lestaurtinib pour la LAM

Dans un essai de phase II, le lestaurtinib a été utilisé en monothérapie chez des patients âgés non traités atteints de LAM. Le lestaurtinib a été administré par voie orale à des doses de 60 mg et 80 mg deux fois par jour pendant 8 semaines. Les pourcentages de blast dans la moelle osseuse et le sang périphérique chez 3 patients sur 5 avec FLT3 muté ont été réduits de manière transitoire et les périodes d’indépendance transfusionnelle ont été prolongées. Dans un autre essai clinique de phase I / II, 14 patients atteints de LAM mutée par FLT3/ITD en rechute, réfractaire ou à faible risque ont reçu du lestaurtinib en traitement de récupération en un seul agent à des doses de 60 mg deux fois par jour. Cinq patients ont présenté des réponses cliniques transitoires. Cependant, Levis et coll. a montré que le traitement par lestaurtinib après chimiothérapie lors de la première rechute n’améliorait pas les taux de réponse ni ne prolongeait la survie des patients atteints de LMA mutée par FLT3 / ITD. De plus, Knapper et al. il a également été prouvé que le lestaurtinib et la chimiothérapie en tant que traitement de première intention ne prolongeaient pas la survie globale de 5 ans ou sans rechute de patients plus jeunes atteints de LAM mutée par FLT3 non traitée dans les essais britanniques sur la LAM 15 et la LAM 17 (tableau 3).

Tandutinib

Le Tandutinib (MLN518, CT53518) est un nouvel inhibiteur à base de quinazoline des tyrosines kinases des récepteurs de type III, FLT3, PDGFR et KIT. Le tandutinib, à une concentration qui n’affecte pas la formation normale de colonies, a inhibé la croissance blastique chez les patients présentant une LMA FLT3/ITD positive. Le Tandutinib induit l’apoptose et inhibe la phosphorylation FLT3 / ITD, la prolifération cellulaire et la signalisation des voies MAPK et PI3K.

L’effet clinique du tandutinib chez les patients atteints de LAM a été examiné dans un essai de phase I. Le Tandutinib a montré une activité anti-leucémique et a diminué le nombre de blastes dans le sang périphérique ainsi que dans la moelle osseuse chez 40 patients atteints de LAM ou de SMD à haut risque. De plus, l’association du tandutinib avec un schéma chimiothérapeutique standard exerce des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques sur les blastes FLT3 / ITD positifs dans la LMA. Les effets à long terme du tandutinib restent à déterminer.

Midostaurine

La Midostaurine (CGP41251, PKC412) est un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) à petite molécule et a été approuvée par la FDA américaine en 2017 pour le traitement de la LAM mutée par FLT3. Il a récemment été approuvé pour les patients nouvellement diagnostiqués atteints de LAM mutée par FLT3 et de mastocytose systémique avancée.

L’activité clinique de la midostaurine a fait l’objet de multiples essais cliniques. Dans un essai de phase I, la midostaurine a été administrée avec le bortézomib seul ou en association avec la mitoxantrone, l’étoposide et la cytarabine à des patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute. Le taux de réponse global (ROR) et le taux de réponse global (CR) étaient respectivement de 82,5 % et de 56,5 %. Ramsingh et coll. utilisé diverses doses de midostaurine, d’acide rétinoïque tout-trans et de chimiothérapie CLAG pour traiter la LAM rechute / réfractaire. Parmi tous les patients, 22% ont atteint la CR et 11% ont atteint l’IRc. Cependant, Stone et al. a rapporté que l’efficacité de la midostaurine s’améliorait de manière significative lorsqu’elle était administrée en association avec une chimiothérapie standard à des patients nouvellement diagnostiqués atteints de LAM (tableau 4). Le taux de CR des patients traités par la midostaurine à 50 mg deux fois par jour était de 80% (92% de mutants FLT3, 74 % de FLT3/POIDS). Cependant, les OS à 1 an et à 2 ans des patients atteints de LAM mutée par FLT3 étaient similaires à ceux des patients atteints de FLT3-WT. En outre, Stone a récemment rapporté que la midostaurine associée à une chimiothérapie standard prolongeait de manière significative l’OS et l’EFS des patients atteints de LMA mutée par FLT3. L’incidence des événements indésirables graves n’a pas été augmentée par le traitement combiné.

Inhibiteurs du FLT3 de deuxième génération

Quizartinib

Le Quizartinib (AC220) est un récepteur TKI de classe III sélectif et très puissant de deuxième génération. Le Quizartinib est un inhibiteur puissant et sélectif du FLT3 pour la LAM. La posologie de quizartinib la plus efficace est de 1 mg / kg une fois par jour.

Les doses optimales et l’efficacité du quizartinib seul et en association avec une chimiothérapie chez les patients atteints de LAM ont été étudiées. Un essai de phase I en ouvert, en groupe séquentiel d’augmentation de la dose, a été le premier à évaluer l’innocuité et la tolérabilité du quizartinib en association avec une chimiothérapie chez 19 patients nouvellement diagnostiqués avec une LMA. Sur les 16 patients ayant obtenu une bonne réponse, 14 ont obtenu une CR et 2 ont atteint un état morphologique exempt de leucémie. Il n’y avait aucun signe supplémentaire apparent de toxicité. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la thrombocytopénie et l’anémie. Dans une autre étude d’augmentation de dose, le quizartinib a été utilisé comme traitement d’entretien chez 13 patients atteints de LAM mutée par FLT3/ITD après allo-HSCT. Deux patients traités par quizartinib à 40 et 60 mg / jour ont interrompu le traitement en raison d’une hémorragie gastrique et d’une anémie de grade 3. Un patient a rechuté. Cependant, il n’y avait pas de dose maximale tolérée (DMT) et 60 mg par jour était la dose la plus élevée étudiée. Le Quizartinib a montré une forte activité dans la LAM récidivante ou réfractaire. Cortes et coll. a rapporté pour la première fois les résultats d’un essai de phase I du quizartinib dans la LAM récidivante ou réfractaire. Sur 76 patients, 23 ont présenté des réponses, 10 ayant obtenu une RC et 13 une SRp. La durée médiane de réponse était de 13,3 semaines et la durée médiane de survie était de 14 semaines. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement étaient des nausées, des vomissements et un intervalle QT prolongé. La dose maximale tolérée (DMT) était de 200 mg/ jour et la toxicité limitant la dose était un allongement de l’intervalle QT de grade 3. Cortes et Levis ont rapporté que le taux de CR atteignait 44 à 54% dans leur étude de phase II sur la LMA récidivante et réfractaire. Il est important de noter que 30 ou 60 mg / jour de quizartinib en monothérapie ont été rapportés chez 76 patients présentant une LMA mutée par FLT3/ITD en rechute /réfractaire. Les taux de rémission complète composite (CRc) des deux groupes étaient similaires à ceux qui ont reçu des doses de quizartinib plus élevées. L’incidence de l’intervalle QT corrigé (QTc) au-dessus de 480 ms et de 500 ms était également moins fréquente. Le Quizartinib en tant que chimiothérapie de récupération a été administré à des enfants atteints de leucémie aiguë en rechute (tableau 5). Les réponses ont été évaluées chez 17 patients (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD et 3 PD), dont 7 étaient FLT3 / ITD positifs (1 CR, 1 CRp, 1 CRi et 4 SD). La phosphorylation du FLT3 chez tous les patients a été complètement inhibée par le quizartinib à 60 mg / m2/ jour.

Le crénolanib

Le crénolanib est un inhibiteur puissant et sélectif de FLT3 / WT, FLT3 / ITD, FLT3-TKD, PDGFRa / β, KIT et FLT3/ D835. Le crénolanib perturbait moins la croissance des colonies érythroïdes, ce qui pourrait entraîner une myélosuppression relativement moindre que celle du quizartinib. Les données corrélatives d’un essai clinique en cours ont montré que des niveaux suffisants de crenolanib pouvaient inhiber à la fois les mutants FLT3 / ITD et FLT3 / D835 résistants chez les patients atteints de LMA. Dans un essai de phase II, la tolérabilité et l’efficacité du crenolanib associé à une chimiothérapie d’induction standard ont été examinées chez des patients présentant une LMA mutante FLT3 nouvellement diagnostiquée. Il y avait 26 patients dont 19 patients avec des mutations FLT3/ITD et 3 patients avec des mutations FLT3/D835. Quatre-vingt-huit pour cent des patients ont atteint la CR et le taux global de CR / IRc était de 96%. Au cours d’un suivi médian de 6 mois, seuls 3 patients ont rechuté. L’année suivante, le résultat similaire a été observé dans le crénolanib associé à une induction 7 + 3 et à une consolidation de la cytarabine à forte dose chez 29 patients < 60 ans atteints de LAM mutée par FLT3. Une comparaison en tête-à-tête avec la midostaurine en association avec 7 + 3 était prévue pour évaluer plus avant l’efficacité du crénolanib. En outre, le crénolanib a également été utilisé dans la LAM récidivante ou réfractaire. Iyer et coll. a rapporté le résultat de 8 patients présentant une LAM réfractaire initiale ou une première rechute qui ont reçu le traitement de l’ara-C / mitoxantrone à forte dose (HAM) et du crénolanib. Quatre patients ont atteint la CR / IRc après 1 cycle. Seulement 1 patient a montré une élévation transitoire de la bilirubine totale. Maro et coll. utilisé de l’idarubicine de récupération et de l’ara-C et du crénolanib à haute dose pour traiter les patients présentant une LAM FLT3-positive en rechute / réfractaire. Le ROR était de 36% et l’OS médian était de 259 jours. Aucune toxicité limitant la dose (DLT) n’a été observée. Les toxicités gastro-intestinales de grade I, y compris les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales, étaient les principaux événements indésirables non hématologiques. Le crénolanib a été administré à raison de 200 mg / m2 / jour 3 fois par jour dans une autre étude de phase II monocentrée chez 10 patients atteints de LAM récidivante / réfractaire ayant progressé après une HTCS (tableau 6). Le ROR était de 47 %. Fait intéressant, il a été récemment démontré que le crénolanib avait une activité antileucémique synergique avec les lymphocytes T CAR ciblés par FLT3.

Giltéritinib

Le Giltéritinib (ASP2215) est un nouveau double inhibiteur FLT3/AXL. Le giltéritinib a considérablement réduit la capacité de formation de colonies des cellules leucémiques FLT3/ITD positives. Le Giltéritinib diminue les niveaux de phosphorylation de FLT3 et de ses cibles en aval dans les cultures cellulaires ainsi que dans les modèles animaux. Aucune toxicité évidente n’a été observée. Le giltéritinib a été bien toléré chez 252 patients atteints de LMA en rechute ou réfractaires. La ROR était de 40%, alors que la RR était de 52 % chez les patients mutés au FLT3 à des doses ≥ 80 mg/jour. Plus de 5% des patients ont présenté des effets indésirables graves tels que fièvre, progression de la maladie, neutropénie, septicémie, insuffisance rénale aiguë, pneumonie, pyrexie, bactériémie et insuffisance respiratoire. La diarrhée de grade 3 et l’élévation des transaminases ont été limitées chez les patients administrés à une dose supérieure à 300 mg/ jour. Dans une autre étude ouverte de phase 1, il a également été démontré que le giltéritinib était bien toléré chez les patients japonais atteints de LAM récidivante / réfractaire. La ROR chez les patients avec FLT3 et FLT/ POIDS mutés était de 80% et 36,4%, respectivement. Les événements indésirables graves liés au médicament les plus courants étaient la thrombocytopénie et l’augmentation de la créatine phosphokinase. La dose de phase II recommandée était de 120 mg/jour et la DMT de 200 mg/jour (tableau 7). Un essai clinique de phase III comparant le guiltéritinib à une chimiothérapie de récupération chez des patients atteints de LMA ayant subi une mutation FLT3 en rechute/réfractaire est en cours de réalisation.

Autres inhibiteurs du FLT3

Cabozantinib

Le Cabozantinib est un inhibiteur oral des tyrosines kinases à récepteurs multiples VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 et RET. Il présente une activité antitumorale dans plusieurs cancers, tels que la LAM et le carcinome à cellules rénales. Actuellement, le cabozantinib a été approuvé pour le traitement du carcinome rénal avancé. Le Cabozantinib exerce une cytotoxicité significative sur les lignées cellulaires leucémiques avec FLT3/ ITD. Il induit l’apoptose dans la cellule leucémique en régulant les protéines anti-apoptotiques et pro-apoptotiques. Une étude de phase I du cabozantinib a été réalisée chez 18 patients atteints de LAM. Des réductions du souffle périphérique ont été observées chez 4 patients, 1 a montré une réduction du souffle médullaire et 1 a présenté une maladie stable. La DMT du cabozantinib était de 40 mg par jour. Les toxicités de grade 2 ou supérieur les plus courantes observées étaient la fatigue, les nausées, les transaminites et les déséquilibres électrolytiques.

SEL24-B489

Sel24-B489 est un nouveau double inhibiteur pan-PIM et FLT3/ITD. SEL24-B489 supprime la croissance des lignées cellulaires AML. Contrairement aux inhibiteurs sélectifs de FLT3 / ITD ou de PIM, SEL24-B489 présente une activité sur cible significativement plus large dans les lignées cellulaires de LMA, les blastes primaires de LMA et les cellules mutées par FLT3-TKD.

G-749

G-749 est un nouvel inhibiteur de FLT3 contre FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L et ITD/N676D. Il a été démontré que le G-749 inhibe durablement la phosphorylation de FLT3 et les effecteurs en aval dans les lignées cellulaires FLT3/ITD-positives ainsi que FLT3/WT-. Il a montré une puissante activité anti-leucémique vis-à-vis des blastes de moelle osseuse de patients atteints de LAM, y compris ceux ayant des réponses peu ou seulement mineures à des agents tels que AC220 ou PKC412. Il a été démontré que le G-749 induisait une élimination complète des cellules leucémiques et une survie prolongée chez les modèles animaux. Le G-749 semble être un nouveau candidat médicamenteux pour le traitement des patients atteints de LAM en rechute et réfractaires avec divers mutants FLT3-ITD/FLT3-TKD. Le G-749 peut être un inhibiteur de FLT3 de nouvelle génération capable de surmonter la résistance aux médicaments.

AMG 925

AMG 925 est un inhibiteur dual kinase hautement biodisponible de la kinase cycline-dépendante 4 (CDK4) et de la FLT3 et actif contre de nombreux mutants FLT3 rapportés à ce jour. L’AMG 925 supprime la prolifération des lignées cellulaires tumorales et exerce une activité antitumorale en inhibant la phosphorylation de STAT5 et de RB. En outre, l’AMG 925 inhibe également le D835Y résistant aux inhibiteurs du FLT3 tels que le sorafénib et l’AC220 (quizartinib). Dans un modèle animal portant une xénogreffe de LAM, l’AMG 925 inhibe la croissance tumorale de 96 à 99%. L’AMG 925 en ciblant à la fois FLT3 et CDK4 peut améliorer les réponses cliniques des patients atteints de LAM mutée par FLT3 / ITD et surmonter la résistance aux médicaments.

TTT-3002

TTT-3002 est un nouvel inhibiteur de FLT3 avec l’activité la plus puissante contre un large spectre de mutations ponctuelles d’activation de FLT3, y compris les mutations de garde-porte D835 et F691 L. Comparé à plusieurs autres ITC actuellement en essais cliniques, le TTT-3002 n’est que modérément lié aux protéines. Le TTT-3002 maintient son effet sur les cellules isolées de patients présentant une LAM en rechute qui sont résistantes au sorafénib et à l’AC220. La charge tumorale dans un modèle de souris greffée résistante au TKI FLT3 a été considérablement réduite par l’administration orale de TTT-3002. Le TTT-3002 est cytotoxique pour les blastes leucémiques isolés de patients LAM exprimant FLT3 / ITD tout en présentant une toxicité minimale pour les cellules souches / progénitrices hématopoïétiques normales provenant de donneurs de sang et de moelle osseuse sains. Par conséquent, ces activités précliniques de TTT-3002 peuvent suggérer qu’il a le potentiel de devenir une nouvelle génération prometteuse de TKI FLT3 pour la LMA mutée par FLT3.

FF-10101

FF-10101 est un nouvel inhibiteur sélectif et irréversible de FLT3 avec des activités contre FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 et F691. FF-10101 se lie de manière covalente au résidu de cystéine à 695 de la kinase FLT3 et a montré une sélectivité élevée et une activité inhibitrice contre les kinases FLT3. Il supprime de manière significative la croissance des cellules 32D avec des cellules exprimant L FLT3 / ITD / D835Y- ou FLT3 / ITD / F691 et des cellules AML primaires avec des mutations FLT3-ITD ou FLT3-D835 in vitro et in vivo. Ces preuves ont démontré que FF-10101 est un nouvel inhibiteur prometteur de FLT3 avec des activités contre de multiples mutations de FLT3, y compris les mutations de la boucle d’activation cliniquement identifiées comme des mutations résistantes au quizartinib.

Surmonter la résistance aux inhibiteurs de FLT3

De nombreuses études ont montré que les inhibiteurs de FLT3 ont des activités cliniques favorables pour les patients atteints de LAM avec FLT3 / ITD, mais la durée de réponse reste courte en raison du développement rapide de la résistance. La résistance aux inhibiteurs de FLT3 a été attribuée à l’émergence de nouvelles mutations. La mutation secondaire du domaine de la tyrosine kinase FLT3 (TKD) était l’une des nouvelles mutations chez les patients qui présentaient une résistance aux inhibiteurs de la FLT3. L’activation constitutive des résidus de tyrosine critiques dans les mutants FLT3 et les effecteurs de signalisation en aval était le mécanisme de résistance commun des TKI FLT3.

La combinaison d’inhibiteurs de FLT3 avec d’autres agents est le principal moteur des essais cliniques pour surmonter la résistance aux ITC FLT3 actuels. Dayal a utilisé avec succès un inhibiteur collaboratif du FLT3, HSD 1169, pour agir contre les lignées cellulaires FLT3/ITD et résistantes au sorafénib. Dans un rapport récent, l’inhibiteur de PI3K-delta avait une activité antitumorale synergique avec les inhibiteurs de FLT3. De plus, un inhibiteur de l’autophagie TAK-165 peut induire la mort des cellules cancéreuses par l’activation de l’autophagie médiée par le chaperon pour améliorer l’efficacité des thérapies anticancéreuses. En intégrant ces nouveaux inhibiteurs en combinaison avec des inhibiteurs de FLT3, leur efficacité peut être encore améliorée dans un avenir proche. Les anticorps bispécifiques, les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires et les lymphocytes T récepteurs de l’antigène chimérique (CAR) sont des modalités majeures d’une nouvelle immunothérapie du cancer. Il a déjà été démontré que le crénolanib avait une activité synergique avec les lymphocytes T CAR ciblés par FLT3. Il est intéressant d’envisager d’intégrer des inhibiteurs de FLT3 dans l’immunothérapie du cancer pour améliorer les activités et minimiser la résistance.