8.2.2 Ligand CD40 soluble
Le ligand CD40 (CD40L), également connu sous le nom de CD154, est une protéine qui est principalement exprimée à la surface des lymphocytes T activés et appartient à un membre de la superfamille des facteurs de nécrose tumorale. Le manque de CD40L entraîne une incapacité à subir un changement de classe d’immunoglobulines et seuls les anticorps IgM de classe peuvent être générés. Le CD40L existe sous forme liée à la membrane avec un poids moléculaire de 33 kDa et sous forme soluble avec un poids moléculaire de 18 kDa. Le CD40L soluble (sCD40L) est stocké dans des granules plaquettaires et sa présence dans le sang est donc un biomarqueur de l’activation plaquettaire. L’expression de sCD40L est connue pour être régulée à la hausse dans les cellules associées à l’athérome.
En interagissant avec le récepteur CD40, présent sur les cellules B, les monocytes, les macrophages, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses, le sCD40L peut induire la libération de médiateurs inflammatoires (i.e., cytokines et chimiokines), conduisant à une activité accrue des MMP qui dégradent le collagène interstitiel et la fine coiffe fibreuse des plaques athéromateuses, et à une déstabilisation et à une rupture ultérieures de la plaque. L’interaction entre CD40 et sCD40L favorise également l’angiogenèse in vivo en régulant à la hausse le facteur de croissance endothélial vasculaire local et l’expression du facteur de croissance fibroblastique basique, affectant la néovascularisation intraplaque et la vulnérabilité de la plaque. De plus, cette interaction induit l’expression du facteur tissulaire sur les macrophages et les cellules endothéliales (ECS) et réduit l’expression de la thrombomoduline, favorisant un statut procoagulant et prothrombotique local. De plus, le rôle inhibiteur du sCD40L sur la biodisponibilité de l’oxyde nitrique dérivé de l’EC peut favoriser davantage l’état prothrombotique local. De plus, l’interaction inhibe la migration de l’EC au site de l’érosion de la plaque, bloquant le processus de réendothélisation.
De nombreuses études ont démontré le rôle potentiel du sCD40L dans l’ACS et la CAO. Le taux de sCD40L était significativement plus élevé chez les patients atteints d’IM ou d’UA que chez les sujets sains. Elle était plus élevée chez les patients souffrant d’angine stable que chez les sujets sains, mais plus faible que chez les patients atteints de SCA. Une augmentation graduelle de la concentration de sCD40L a été observée au cours de la progression de l’ACS. Tousoulis et al. a montré que le sCD40L peut être principalement libéré des plaquettes activées chez les patients atteints d’IM ou de CAD et dans une moindre mesure sur le statut inflammatoire. Des preuves croissantes ont démontré que sCD40L est un prédicteur puissant et indépendant des résultats dans l’ACS. Dans l’étude sur la santé des femmes, un taux élevé de sCD40L était associé à un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires majeurs chez les femmes apparemment en bonne santé au cours d’un suivi de 4 ans, en particulier chez celles dont les concentrations de sCD40L étaient supérieures au 95e centile, ce qui avait un risque relatif significativement accru de 2,8 après ajustement pour d’autres facteurs de risque. Dans l’étude de CAPTURE, les patients présentant des concentrations élevées de sCD40L présentaient un risque presque trois fois plus élevé de décès cardiovasculaire ou d’IM qui bénéficieraient probablement d’un traitement antiplaquettaire par inhibition des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa par l’abciximab. Cependant, plusieurs études ont rapporté que le sCD40L n’avait aucune valeur prédictive chez les patients atteints de CAO ou de SCA. Les résultats controversés fournis par diverses études peuvent être causés par différentes méthodologies de mesure du sCD40L. Une coagulation prolongée du sérum peut provoquer une activation des plaquettes et donc une surestimation de la concentration de sCD40L. Par conséquent, il a été recommandé que les échantillons de plasma conviennent mieux à la mesure sCD40L. De plus, les échantillons de sang total doivent être traités et mesurés dès que possible après le prélèvement sanguin. Sinon, la concentration de sCD40L serait surestimée après avoir conservé les échantillons de sang total 3 h à température ambiante. De plus, les concentrations de sCD40L présentent des variations diurnes. Il était élevé pendant la phase claire par rapport à la phase sombre. Cela indique que la normalisation du temps de prélèvement sanguin est nécessaire dans les études cliniques. Des études cliniques plus approfondies dans différents essais cliniques de grande envergure utilisant des méthodes normalisées de mesure du sCD40L sont nécessaires pour élucider l’utilisation potentielle du sCD40L comme biomarqueur fiable dans l’ACS.