Mépron

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme D’action

L’Atovaquone est un médicament antimicrobien à base de quinone.

Pharmacodynamique

Relation Entre Les concentrations Plasmatiques d’Atovaquone et Les Résultats cliniques

Dans un essai clinique comparatif, des sujets atteints du VIH/SIDA ont reçu des comprimés d’atovaquone 750 mg 3 fois par jour ou TMP-SMX pour le traitement de la PCP légère à modérée pendant 21 jours ; la relation entre les concentrations plasmatiques d’atovaquone et le succès du traitement chez 113 de ces sujets pour lesquels les concentrations de médicament à l’état d’équilibre et les résultats étaient disponibles est présentée dans le tableau 6.

Tableau 6. Relation entre les Concentrations Plasmatiques d’Atovaquone et le Succès du traitement

Concentrations plasmatiques d’Atovaquone à l’état d’équilibre (mcg/mL)	Traitement Réussiea No. des succès / Non. en Groupe (%)
0 à <5	0/6 (0%)
5 à <10	18/26 (69%)
10 à <15	30/38 (79%)
15 à <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
un résultat thérapeutique réussi a été défini comme une amélioration des mesures cliniques et respiratoires persistantes au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. L’amélioration des mesures cliniques et respiratoires a été évaluée à l’aide d’un composite de paramètres comprenant la température corporelle orale, la fréquence respiratoire et les scores de gravité de la toux, de la dyspnée et des douleurs / tiraillements thoraciques.

Effets cardiaques

L’effet de la suspension buvable de MÉPRON sur l’intervalle QT est inconnu chez l’homme.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques d’atovaquone n’augmentent pas proportionnellement à la dose après l’augmentation de la dose de suspension buvable de MÉPRON chez des sujets sains. Lorsque la suspension mépronorale a été administrée avec des aliments à des doses de 500 mg une fois par jour, de 750 mg une fois par jour et de 1 000 mg une fois par jour, les concentrations plasmatiques moyennes d’atovaquone à l’état d’équilibre (± ET) étaient respectivement de 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 et 13,5 ± 5,1 mcg/ mL. Les concentrations moyennes de Cmax (±ET) correspondantes étaient de 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 et 16,8 ± 6,4 mcg/mL.

Absorption

L’atovaquone est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité absolue moyenne (±ET) de l’atovaquone à partir d’une dose de 750 mg de suspension orale de mépronadministrée dans des conditions d’alimentation chez 9 volontaires infectés par le VIH-1 (CD4 > 100 cellules/mm3) était de47% ± 15%.

Effet de la nourriture

L’administration de la suspension buvable de MÉPRON avec de la nourriture améliore la disponibilité d’atovaquonebio. Seize sujets sains ont reçu une dose unique de 750 mg de MEPRON oralsuspension après un jeûne d’une nuit et après un repas (23 g de matières grasses : 610 kCal). L’ASC moyenne (±SD) de l’atovaquone dans des conditions de jeûne et d’alimentation était respectivement de 324 ± 115 et 801 ± 320 h • mcg / mL, ce qui représente une augmentation de 2,6 ± 1,0 fois.

Distribution

Après administration IV d’atovaquone, le volume moyen (±ET) de distribution à l’état stable (Vdss) était de 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (99,9%) dans la plage de concentration de 1 à 90 mcg /mL. Chez 3 enfants infectés par le VIH-1 qui ont reçu 750 mg d’atovaquone sous forme de comprimé 4 fois par jour pendant 2 semaines, les concentrations d’atovaquone dans le liquide cérébrospinal étaient de 0,04, 0,14 et 0,26 mcg / mL, représentant moins de 1% de la concentration plasmatique.

Élimination

La demi-vie moyenne (±écart-type) de l’atovaquone était de 62,5 ± 35,3 heures après l’administration intraveineuse et est passée de 67,0 ± 33,4 à 77,6 ± 23,1 heures après l’administration de la suspension orale du MÉPRON.

Métabolisme

Le métabolisme de l’atovaquone est inconnu.

Excrétion

Après administration orale d’atovaquone marquée au 14C à des sujets sains, plus de 94 % de la dose a été récupérée sous forme d’atovaquone inchangée dans les fèces pendant 21 jours.

Populations spécifiques

Patients Présentant une insuffisance Hépatique ou rénale

La pharmacocinétique de l’atovaquone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Sujets infectés par le VIH

Lorsque la suspension buvable de MÉPRON a été administrée à 5 sujets infectés par le VIH-1 à une dose de 750 mg deux fois par jour, la concentration plasmatique moyenne (±ET) à l’état d’équilibre à l’ovaquoneconcentration était de 21,0 ± 4,9 mcg/mL et la Cmax moyenne (± ET) était de 24,0 ± 5,7 mcg/mL. La concentration plasmatique minimale moyenne (±ET) d’atovaquone (Cmin) associée au régimène de 750 mg deux fois par jour était de 16,7 ± 4,6 mcg/mL.

Dans un essai en ouvert de PCP chez 18 sujets infectés par le VIH-1, l’administration de 750 mg de MEPRON oralsuspension deux fois par jour avec les repas a entraîné une concentration moyenne (± ET) de plasmaatovaquone à l’état d’équilibre de 22,0 ± 10,1 mcg/mL.

La clairance plasmatique moyenne (±SD) de l’atovaquone après administration IV chez 9 sujets infectés par le VIH-1 était de 10,4 ± 5,5 mL/min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg).

Études d’interactions médicamenteuses

Rifampine/Rifabutine

Dans un essai avec 13 volontaires infectés par le VIH-1, l’administration orale d’ofrifampine 600 mg toutes les 24 heures avec la suspension orale de MÉPRON 750 mg toutes les 12 heures a entraîné une diminution de 52 % ± 13% de la concentration plasmatique moyenne (±ET) d’atovaquone à l’état d’équilibre et une augmentation de 37 % ± 42 % dans la concentration plasmatique moyenne (±SD) de rifampine à l’état d’équilibre. La demi-vie de l’atovaquone a diminué de 82 ± 36 heures lorsqu’elle était administrée sans rifampicine à 50 ± 16 heures avec la rifampicine. Dans un essai sur 24 volontaires sains, l’administration orale d’ofrifabutine 300 mg une fois par jour avec la suspension buvable de MÉPRON 750 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de 34% de la concentration plasmatique moyenne d’atovaquone à l’état d’équilibre et une diminution de 19% de la concentration plasmatique moyenne de rifabutine à l’état d’équilibre.

Tétracycline

Un traitement concomitant par la tétracycline a été associé à une réduction de 40% des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

Métoclopramide

Un traitement concomitant par métoclopramide a été associé à une réduction de 50 % des concentrations plasmatiques d’atovaquone à l’état d’équilibre.

Indinavir

L’administration concomitante d’atovaquone (750 mg deux fois par jour avec de la nourriture pendant 14 jours) et d’indinavir (800 mg trois fois par jour sans nourriture pendant 14 jours) n’a entraîné aucune modification de l’ASC et de la cmax à l’état d’équilibre de l’indinavir, mais a entraîné une diminution de la teneur en ctrough de l’indinavir (diminution de 23 %).

Triméthoprime / Sulfaméthoxazole (TMP-SMX)

L’administration concomitante de MÉPRON oralsuspension 500 mg une fois par jour (pas la posologie approuvée) et de TMP-SMX chez 6 sujets adultes infectés par le VIH n’a pas entraîné de changements significatifs de l’exposition à l’atovaquone ou à la TMP-SMX.

Zidovudine

L’administration de comprimés d’atovaquone à 750 mg toutes les 12 heures avec de la zidovudine à 200 mg toutes les 8 heures à 14 sujets infectés par le VIH-1 a entraîné une diminution de 24% ± 12% de la clairance orale apparente de la zidovudine, entraînant une augmentation de 35% ± 23% de la zidovudine plasmatique. Le rapport métabolite glucuronide: parent a diminué, passant d’une moyenne de 4,5 lorsque la zidovudine était administrée seule à 3,1 lorsque la zidovudine était administrée avec des comprimés d’atovaquone. Cet effet est mineur et ne devrait pas entraîner d’événements cliniquement significatifs. La Zidovudine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’atovaquone.

Microbiologie

Mécanisme d’action

L’atovaquone est une hydroxy-1,4-naphtoquinone, un analogue de l’ubiquinone, avec antipneumocystisactivité. Le mécanisme d’action contre le Pneumocystis jirovecii n’a pas été complètement élucidé.Chez les espèces de Plasmodium, le site d’action semble être le complexe du cytochrome bc1 (ComplexIII). Plusieurs enzymes métaboliques sont liées à la chaîne de transport d’électrons mitochondriale viaubiquinone. L’inhibition du transport des électrons par l’atovaquone entraîne une inhibition indirecte de ces enzymes. Les effets métaboliques ultimes d’un tel blocage peuvent inclure l’inhibition de la synthèse de l’acide nucléiqueet de l’adénosine triphosphate (ATP).

Activité antimicrobienne

L’atovaquone est active contre P. jirovecii.

Résistance

La résistance phénotypique à l’atovaquone in vitro n’a pas été démontrée pour P. jirovecii.Cependant, chez 2 sujets qui ont développé du PCP après une prophylaxie avec de l’atovaquone, l’analyse de la séquence d’ADN a identifié des mutations dans la séquence d’acides aminés prédite du cytochrome b de P. jirovecii (un site cible probable pour l’atovaquone). La signification clinique de ceci est inconnue.

Études cliniques

Prévention de la PCP

L’indication pour la prévention de la PCP est basée sur les résultats de 2 essais cliniques comparant la suspension buvable de mépron avec de la dapsone ou de la pentamidine aérosolisée chez des sujets adultes (âgés de 13 à 18 ans) et adultes à risque de PCP (nombre de CD4 < 200 cellules /mm3 orun épisode antérieur de PCP) et incapable de tolérer le TMP-SMX.

Essai comparatif sur la Dapsone

Cet essai en ouvert a inclus 1 057 sujets, randomisés pour recevoir une suspension orale de MÉPRON1 500 mg une fois par jour (n = 536) ou 100 mg de dapsone une fois par jour (n = 521). La majorité des sujets étaient blancs (64%), de sexe masculin (88%) et recevaient une prophylaxie pour la PCP à randomisation (73%); l’âge était de 38 ans. Le suivi médian était de 24 mois. Les sujets randomisés au dapsonearm qui étaient séropositifs pour Toxoplasma gondii et avaient un nombre de CD4 < 100 cellules / mm3 ont également reçu de la pyriméthamine et de l’acide folinique. Les taux d’événements de PCP sont indiqués dans le tableau 7. Les taux de mortalité étaient similaires.

Essai comparatif sur la pentamidine aérosolisée

Cet essai en ouvert a inclus 549 sujets, randomisés pour recevoir la suspension buvable de MÉPRON1,500 mg une fois par jour (n = 175), la suspension buvable de MÉPRON 750 mg une fois par jour (n = 188), la pentamidine oraérosolisée 300 mg une fois par mois (n = 186). La majorité des sujets étaient blancs (79%), de sexe masculin (92%) et étaient des patients en prophylaxie primaire au moment de l’inscription (58%); l’âge moyen était de 38 ans. Le suivi médian était de 11,3 mois. Les résultats des taux d’événements PCP apparaissent dans le tableau 7. Les taux de mortalité étaient similaires parmi les groupes.

Tableau 7. Événements PCP Confirmés ou Présumés/Probables (Analyse telle que traitée)a

Évaluation	Essai 1		Essai 2
	Suspension buvable de MÉPRON 1 500 mg/ jour (n= 527)	Dapsone 100 mg / jour (n= 510)	Suspension buvable de MÉPRON 750 mg/ jour (n= 188)	Suspension buvable de MÉPRON 1 500 mg/jour (n = 172)	Pentamidine aérosolisée 300 mg/ mois (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relative Risque b (CI) c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a Les événements survenant pendant ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement assigné. b Le risque relatif < 1 favorise le MÉPRON et les valeurs > 1 favorisent le comparateur. Les résultats de l’essai n’ont pas montré de supériorité du MÉPRON par rapport au comparateur. c Le niveau de confiance de l’intervalle pour l’essai comparatif dapsone était de 95% et pour l’essai comparatif pentamidine de 97,5 %.

Une analyse de tous les événements de PCP (analyse de l’intention de traiter) pour les deux essais a montré des résultats similaires à ceux indiqués dans le tableau 7.

Traitement de la PCP

L’indication pour le traitement de la PCP légère à modérée est basée sur les résultats de 2 essais d’efficacité:un essai randomisé en double aveugle comparant des comprimés de MÉPRON avec du TMP-SMX chez des sujets atteints de VIH/SIDA et de PCP légère à modérée (défini dans le protocole comme ≤45 mm Hg ETPAO2 ≥60 mm Hg à l’air ambiant) et un essai ouvert randomisé comparant des comprimés de MÉPRON avec de l’iséthionate de pentamidine IV chez des sujets atteints de PCP légère à modérée qui ne pouvaient pas tolérer le triméthoprime ou les antimicrobiens sulfamides. Les deux essais ont été menés avec la formulation du comprimé en utilisant 750 mg 3 fois par jour. Les résultats de ces essais d’efficacité ont établi une relation entre les concentrations de plasma atovaquone et le résultat positif. Le résultat positif a été défini comme une amélioration des mesures cliniques et respiratoires persistantes au moins 4 semaines après l’arrêt de la thérapie.

Essai comparatif TMP-SMX

Cet essai randomisé en double aveugle a comparé l’innocuité et l’efficacité des comprimés de MEPRON avec celle de TMP-SMX pour le traitement des sujets atteints du VIH / SIDA et du PCP confirmé histologiquement. Seuls les sujets présentant une PCP légère à modérée étaient admissibles à l’inscription.

Un total de 408 sujets ont été inscrits à l’essai. La majorité des sujets étaient blancs (66%) et de sexe masculin (95%); l’âge moyen était de 36 ans. Quatre-vingt-six sujets sans confirmation histologique de PCP ont été exclus des analyses d’efficacité. Sur les 322 sujets présentant une PCP confirmée histologiquement, 160 ont été randomisés pour recevoir 750 mg de MÉPRON (trois comprimés de 250 mg) 3 fois par jour pendant 21 jours et 162 ont été randomisés pour recevoir 320 mg de TMP plus 1 600 mg de SMX3 fois par jour pendant 21 jours. Le succès du traitement a été défini comme une amélioration des mesures cliniques et respiratoires persistantes au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. Les mesures d’inclinaison et de respiration de l’amélioration ont été évaluées à l’aide d’un composite de paramètres comprenant la température corporelle orale, la fréquence respiratoire, les scores de gravité de la toux, de la dyspnée et des douleurs thoraciques / tiraillements. Les échecs thérapeutiques comprenaient l’absence de réponse, l’arrêt du traitement en raison d’une expérience anadverse et non inestimable.

Il y avait une différence significative (P = 0,03) dans les taux de mortalité entre les groupes de traitementfavorant TMP-SMX. Parmi les 322 sujets présentant une PCP confirmée, 13 sur 160 (8%) sujets traités par MÉPRON et 4 sur 162 (2.5%) des sujets recevant TMP-SMX sont décédés au cours du traitement de 21 jours ou de la période de suivi de 8 semaines. Dans l’analyse de l’intention de traiter pour l’ensemble des 408 sujets randomisés, il y a eu 16 décès (8 %) chez les sujets traités par MÉPRON et 7 décès (3,4 %) chez les sujets traités par TMP-SMX (P = 0,051). Sur les 13 sujets atteints de PCP confirmée et traités par MÉPRON décédés, 4 sont décédés de PCP et 5 sont décédés avec une association d’infections bactériennes et de PCP; les infections bactériennes ne semblaient pas être un facteur parmi tous les 4 décès chez les sujets traités par TMP-SMX.

Une corrélation entre les concentrations plasmatiques d’atovaquone et la mort a démontré que les sujets présentant des concentrations plasmatiques plus faibles étaient plus susceptibles de mourir. Pour les sujets pour lesquels des données sur la concentration de plasma atovaquone au jour 4 sont disponibles, 5 (63%) des 8 sujets ayant des concentrations < 5 mcg / mL sont décédés pendant la participation à l’essai. Cependant, seulement 1 (2,0%) des 49 sujets ayant des concentrations plasmatiques d’atovaquone de jour 4 ≥5 mcg / mL sont décédés.

Soixante-deux pour cent des sujets traités par MÉPRON et 64% des sujets traités par TMP-SMX ont été classés comme des succès thérapeutiques définis par le protocole (tableau 8).

Tableau 8. Résultat du traitement pour les sujets PCP-Positifs Inclus dans l’Essai Comparatif TMP-SMX

Résultat de la thérapie	Nombre de sujets (%)
	Comprimés de MÉPRON (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Succès de la thérapie	99	62%	103	64%
Échec du traitement dû à:
– Absence de réponse	28	17%	10	6%
– Réaction indésirable	11	7%	33	20%
– Inestimable	22	14%	16	10%
Thérapie alternative de PCP requise pendant l’essai	55	34%	55	34%
a Tel que défini par le protocole et décrit dans la description de l’essai ci-dessus.

Le taux d’échec dû à l’absence de réponse était significativement plus élevé chez les sujets recevant du dépron, tandis que le taux d’échec dû à un effet indésirable était significativement plus élevé chez les sujets recevant TMP-SMX.

Essai comparatif sur la pentamidine

Cet essai randomisé non aveugle a été conçu pour comparer l’innocuité et l’efficacité de la mépron avec celle de la pentamidine pour le traitement des sujets atteints de PCP légers ou modérés confirmés histologiquement par le VIH/ SIDA. Environ 80% des sujets présentaient des antécédents d’intolérance au triméthoprime ou aux antimicrobiens sulfamides (le groupe de thérapie primaire) ou présentaient une intolérance à la TMP-SMX avec le traitement d’un épisode de PCP au moment de l’inscription au test (le groupe de traitement de récupération). Un total de 174 sujets ont été inscrits à l’essai. Les sujets ont été randomisés pour recevoir MEPRON 750 mg (trois comprimés de 250 mg) 3 fois par jour pendant 21 joursou pentamidine iséthionate 3 à 4 mg / kg perfusion intraveineuse unique par jour pendant 21 jours. La majorité des sujets étaient blancs (72 %) et masculins (97 %); l’âge moyen était d’environ 37 ans.

Trente-neuf sujets sans confirmation histologique de PCP ont été exclus des analyses efficaces. Sur les 135 sujets présentant une PCP confirmée histologiquement, 70 ont été randomisés pour recevoir du mépron et 65 de la pentamidine. Cent dix (110) d’entre eux faisaient partie du groupe de thérapie primaire et 25 faisaient partie du groupe de thérapie de récupération. Un sujet du groupe thérapeutique primaire randomisé pour recevoir de la pentamidine n’a pas reçu de médicament à l’essai.

Il n’y avait aucune différence dans les taux de mortalité entre les groupes de traitement. Parmi les 135 sujets présentant une PCP confirmée, 10 des 70 sujets (14%) recevant du MÉPRON et 9 des 65 sujets (14%) recevant de la pentamidine sont décédés au cours de la période de traitement de 21 jours ou de 8 semaines de suivi. Dans l’analyse de l’intention de traiter pour tous les sujets, il y a eu 11 décès (12,5 %) parmi ceux traités par MÉPRON et 12 décès (14 %) parmi ceux traités par pentamidine.Parmi les sujets pour lesquels des concentrations plasmatiques d’atovaquone au jour 4 étaient disponibles, 3 sujets sur 5 (60%) avec des concentrations < 5 mcg / mL sont décédés pendant la participation à l’essai. Cependant, seuls 2 des 21 sujets (9%) ayant des concentrations plasmatiques au jour 4 ≥5 mcg / mL sont décédés. Les résultats thérapeutiques pour les 134 sujets ayant reçu des médicaments dans le cadre de cet essai sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9. Résultats du traitement pour les sujets positifs au PCP (%) Inclus dans l’Essai comparatif sur la Pentamidine

Résultat du traitement	Traitement primaire				Traitement de récupération
	MÉPRON (n = 56)		Pentamidine (n = 53)		MÉPRON (n = 14)		Pentamidine (n = 11)
Succès de la thérapie	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
Échec du traitement dû à:
– Absence de réponse	16	29%	9	17%	0		0
– Réaction indésirable	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
– Inestimable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Thérapie alternative de PCP requise pendant l’essai	19	34%	29	55%	0		4	36%