Movantik

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le Naloxégol est un antagoniste de la liaison aux opioïdes au niveau du récepteur mu-opioïde. Lorsqu’il est administré aux doses recommandées, le naloxégol agit comme un antagoniste des récepteurs mu-opioïdes à action périphérique dans des tissus tels que le tractus gastro-intestinal, diminuant ainsi les effets constipants des opioïdes.

Le naloxégol est un dérivé pégylé de la naloxone et est un substrat pour le transporteur de glycoprotéines P (P-gp). De plus, la présence de la fraction PEG dans le naloxégol réduit sa perméabilité passive par rapport à la naloxone. En raison de la perméabilité réduite et de l’efflux accru du naloxégol à travers la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés du substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC devrait être négligeable aux doses recommandées limitant le potentiel d’interférence avec l’analgésie opioïde à médiation centrale.

Pharmacodynamique

L’utilisation d’opioïdes induit un ralentissement de la motilité gastro-intestinale et du transit. L’antagonisme des récepteurs mu-opioïdes gastro-intestinaux par le naloxégol inhibe le retard du temps de transit gastro-intestinal induit par les opioïdes.

Effet sur la Repolarisation cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, croisée à 4 voies avec la moxifloxacine comme témoin positif, une dose thérapeutique unique de 25 mg ou une dose de 150 mg (6 fois la dose maximale recommandée) de naloxégol, n’a pas eu d’effet sur l’intervalle QTc par rapport au placebo. Les changements dans les intervalles ECG de fréquence cardiaque, RR, PR et QRS étaient similaires entre le placebo et le naloxégol à 25 ou 150 mg.

Analyse de la réponse à l’exposition

L’analyse de la réponse à l’exposition pour les événements indésirables a montré que la probabilité de souffrir de douleurs abdominales augmentait avec l’augmentation de l’exposition au naloxégol sur la plage de doses de 12,5 mg à 25 mg une fois par jour. L’analyse de l’efficacité de l’exposition-réponse effectuée à l’aide de la définition de la réponse dans les essais cliniques a indiqué que la réponse était similaire sur cette plage de doses.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, MOVANTIK est absorbé avec des concentrations maximales (Cmax) atteintes en moins de 2 heures. Chez la majorité des sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Dans l’ensemble de la gamme de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou presque proportionnelle à la dose. L’accumulation était minime après plusieurs doses quotidiennes de naloxégol.

MOVANTIK sous forme de comprimé broyé mélangé à de l’eau, administré par voie orale ou par sonde nasogastrique dans l’estomac, fournit des concentrations systémiques de naloxégol comparables à l’ensemble du comprimé, avec un tmax médian de 0,75 et 1,5 heure (plage de 0,25 à 5 heures) pour le comprimé broyé administré par voie orale et le comprimé broyé administré par sonde nasogastrique (NG), respectivement.

Effets alimentaires

Un repas riche en graisses a augmenté l’ampleur et le taux d’absorption du naloxégol. La Cmax et l’ASC ont été augmentées d’environ 30 % et 45 %, respectivement. Dans les essais cliniques, le naloxégol a été administré à jeun environ 1 heure avant le premier repas du matin.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains variait de 968 L à 2140 L selon les groupes posologiques et les études. La liaison aux protéines plasmatiques du naloxégol chez l’homme était faible (4,2 %).

Métabolisme

Le naloxégol est métabolisé principalement par le système enzymatique CYP3A. Dans une étude du bilan massique chez l’homme, un total de 6 métabolites ont été identifiés dans le plasma, l’urine et les fèces. Ces métabolites se sont formés par N-désalkylation, odéméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne PEG. Les données sur le métabolisme humain suggèrent l’absence de métabolites majeurs. L’activité des métabolites au niveau du récepteur des opioïdes n’a pas été déterminée.

Excrétion

Après administration orale de naloxégol radiomarqué, 68 % et 16 % de la dose totale administrée ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le naloxégol parent excrété dans les urines représentait moins de 6 % de la dose totale administrée. On a noté qu’environ 16% de la radioactivité dans les fèces était du naloxégol inchangé, tandis que le reste était attribué aux métabolites. Ainsi, l’excrétion rénale est une voie de clairance mineure pour le naloxégol. Dans une étude de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol aux doses thérapeutiques variait de 6 à 11 heures.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 25 mg de MOVANTIK a été étudié chez des sujets présentant une insuffisance rénale (IR) classée comme modérée (n = 8), sévère (n = 4) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) non encore dialysée (n = 4), et comparé à des sujets sains (n = 6). La plupart des sujets atteints d’insuffisance rénale (IR) (6 sur 8 avec IR modérée, 3 sur 4 avec IR sévère et 3 sur 4 avec IRR) présentaient une pharmacocinétique plasmatique du naloxégol comparable à celle des sujets sains. Les autres personnes atteintes d’insuffisance rénale ont présenté des expositions plus élevées au naloxégol (jusqu’à 10 fois) par rapport au groupe témoin. La raison de ces expositions élevées est inconnue. Cette étude a également inclus 8 patients d’ESRD sous hémodialyse. Les concentrations plasmatiques de naloxégol chez ces sujets étaient similaires à celles de volontaires sains ayant une fonction rénale normale, lorsque MOVANTIK était administré en pré- ou en post-hémodialyse.

Insuffisance hépatique

De légères diminutions de l’ASC du naloxégol ont été observées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh; n = 8 par groupe) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (n = 8), après administration d’une dose orale unique de 25 mg de MOVANTIK. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n’a pas été évalué.

Âge

Les valeurs moyennes de Cmax, ss et ASCt, ss observées chez des sujets japonais âgés en bonne santé (n = 6) étaient d’environ 45 % et 54 % supérieures à celles obtenues chez des sujets jeunes en bonne santé (n = 6) après des doses quotidiennes multiples de naloxégol (25 mg).

Sexe

Il n’y a pas d’effet de genre sur la pharmacocinétique du naloxégol.

Race

Par rapport aux sujets caucasiens, l’ASC du naloxégol était d’environ 20 % inférieure chez les Noirs et la Cmax était d’environ 10 % inférieure et 30 % supérieure chez les Noirs et les Asiatiques, respectivement.

Études d’interactions médicamenteuses

Effet de MOVANTIK Sur d’Autres Médicaments

Dans les études in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes, le naloxégol n’a pas montré d’effet inhibiteur significatif sur l’activité des CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP2C19, ni d’effet d’induction significatif sur l’activité des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Par conséquent, MOVANTIK ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments co-administrés qui sont métabolisés par ces enzymes. Le naloxégol n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp, du BCRP, de l’OAT1, de l’OAT3, de l’OCT2, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Chez des sujets sains recevant de la morphine à 5 mg / 70 kg par voie intraveineuse, des doses uniques de MOVANTIK allant de 8 mg à 1000 mg ont été administrées en même temps que 5 à 6 sujets par cohorte de doses. Avec l’augmentation de la dose de MOVANTIK, il n’y a pas eu de tendance à la hausse ou à la baisse de l’exposition à la morphine par rapport à la morphine administrée seule. Une analyse des données regroupées a indiqué que MOVANTIK n’avait aucun impact significatif sur l’exposition systémique de la morphine et de ses principaux métabolites circulants.

Effet d’autres médicaments Sur MOVANTIK

Le Naloxégol est métabolisé principalement par les enzymes CYP3A et est un substrat du transporteur P-gp. Les effets des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du naloxégol sont résumés à la figure 1. Les effets de l’administration orale une fois par jour de 400 mg de kétoconazole, d’une administration orale une fois par jour de 600 mg de rifampicine et d’une administration orale une fois par jour de 240 mg de diltiazem (en formulation à libération prolongée) sur la pharmacocinétique de 25 mg de MOVANTIK ont été étudiés après administration multiple et à l’exposition à l’état d’équilibre des médicaments incriminés. Les effets de l’administration orale de 600 mg de quinidine et de morphine intraveineuse (5 mg/ 70 kg) sur la pharmacocinétique de 25 mg de MOVANTIK ont été étudiés après administration unique des médicaments de l’auteur.

Figure 1: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du Naloxégol

* La quinidine en raison de son effet sur le transporteur P-gp a augmenté la Cmax du naloxégol de 2,5 fois; l’ASC a augmenté de 1,4 fois; aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée pour MOVANTIK avec des médicaments qui modifient le pH gastrique (par exemple, antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons).

Des simulations utilisant une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie ont suggéré que les expositions au naloxégol après l’administration concomitante d’une dose orale unique de 25 mg de MOVANTIK avec un éfavirenz inducteur modéré du CYP3A (400 mg une fois par jour) sont similaires à celles après 12,5 mg de MOVANTIK seul.

Études cliniques

L’innocuité et l’efficacité de MOVANTIK ont été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques répétés, randomisés et contrôlés en double aveugle contre placebo (Étude 1 et étude 2) chez des patients souffrant de constipation induite par les opioïdes (OCI) et de douleurs non liées au cancer.

Les patients recevant une dose quotidienne équivalente à de la morphine opioïde comprise entre 30 mg et 1 000 mg pendant au moins quatre semaines avant l’inscription et l’auto-déclaration de l’OCI étaient admissibles à participer. L’IC a été confirmé par une période de rodage de deux semaines et a été défini comme < 3 selles spontanées (MCS) par semaine en moyenne avec au moins 25% des MCS associés à une ou plusieurs des conditions suivantes: (1) forcer, (2) selles dures ou grumeleuses; et (3) avoir une sensation d’évacuation incomplète. Un SBM a été défini comme un mouvement de l’intestin (BM) sans laxatif de secours pris au cours des dernières 24 heures. Les patients présentant 0 SMB sur la période de rodage de deux semaines ou les patients présentant une répartition inégale des SMB sur la période de rodage de deux semaines (0 SMB en une semaine avec ≥4 SMB l’autre semaine) ont été exclus. Tout au long des études (y compris la période de rodage de deux semaines), il a été interdit aux patients d’utiliser des laxatifs autres que le laxatif de secours bisacodyl (s’ils n’avaient pas eu de BM pendant 72 heures) et d’utiliser un lavement unique (si après 3 doses de bisacodyl, ils n’avaient toujours pas de BM).

Les patients soupçonnés d’avoir des perturbations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique n’ont pas été inclus dans ces études.

Au total, 652 patients de l’étude 1 et 700 patients de l’étude 2 ont été randomisés dans un rapport de 1: 1: 1 pour recevoir 12,5 mg ou 25 mg de MOVANTIK ou de placebo une fois par jour pendant 12 semaines.

L’âge moyen des sujets de ces deux études était de 52 ans, 10% et 13% avaient 65 ans ou plus, 61% et 63% étaient des femmes et 78% et 80% étaient blancs dans les études 1 et 2, respectivement.

Le mal de dos était la cause la plus fréquente de douleur (56 % et 57 %); l’arthrite (10 % et 10 %) et les douleurs articulaires (3 % et 5 %) étaient d’autres raisons importantes dans les études 1 et 2, respectivement. Avant l’inscription, les patients utilisaient leur opioïde actuel depuis en moyenne 3,6 et 3,7 ans. Les patients qui ont participé aux études 1 et 2 prenaient un large éventail d’opioïdes. La dose quotidienne moyenne d’équivalent morphine opioïde de base était de 140 mg et de 136 mg par jour.

L’utilisation d’un ou plusieurs laxatifs à au moins une occasion au cours des deux semaines précédant l’inscription a été rapportée par 71% des patients dans les études 1 et 2.

Le critère d’évaluation principal était la réponse définie comme suit : ≥3 SBM par semaine et un changement par rapport à l’inclusion de ≥1 SBM par semaine pendant au moins 9 des 12 semaines d’étude et 3 des 4 dernières semaines.

Il y avait une différence statistiquement significative pour le groupe traité par MOVANTIK à 25 mg par rapport au placebo pour le critère d’évaluation principal dans les études 1 et 2 (voir Tableau 3). Une signification statistique pour le groupe traité à 12,5 mg par rapport au placebo a été observée dans l’étude 1 mais pas dans l’étude 2 (voir Tableau 3).

Tableau 3. Paramètre Principal: Réponse* (Études 1 et 2)

	Étude 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
Patients répondant, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Différence de traitement (MOVANTIK – Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Intervalle de Confiance	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
valeur p	–	0.015†	0.001†
	Étude 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
Patients répondant, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Différence de traitement (MOVANTIK – Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Intervalle de Confiance	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
valeur p	–	0.202	0.021†
* Réponse définie comme : ≥3 SBM par semaine et changement par rapport à l’inclusion de ≥1 SBM par semaine pendant au moins 9 des 12 semaines d’étude et 3 des 4 dernières semaines. † Statistiquement significatif: valeurs de p basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel.

Un paramètre secondaire de l’étude 1 et de l’étude 2 était la réponse chez les utilisateurs de laxatifs présentant des symptômes d’OCI. Ce sous-groupe comprenait respectivement 55 % et 53 % du total des patients dans ces deux études. Ces patients (identifiés à l’aide d’un questionnaire administré par l’investigateur), avant l’inscription, avaient déclaré avoir utilisé un ou des laxatifs au moins 4 des 14 derniers jours avec au moins l’un des symptômes suivants de l’OCI d’intensité modérée, sévère ou très sévère: selles incomplètes, selles dures, effort ou sensation de devoir passer une selle mais incapable de le faire. Dans ce sous-groupe, dans les études 1 et 2, 42% et 50% ont déclaré utiliser des laxatifs quotidiennement. Les laxatifs utilisés quotidiennement les plus fréquemment rapportés étaient les adoucisseurs de selles (18% et 24%), les stimulants (16 % et 18 %) et le polyéthylène glycol (6 % et 5%). L’utilisation de deux classes de laxatifs a été signalée dans 31% et 27% à tout moment au cours des 14 jours précédant l’inscription. La combinaison la plus fréquemment rapportée était des stimulants et des adoucisseurs de selles (10% et 8 %). Dans l’étude 1, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients de ce sous-groupe a répondu avec MOVANTIK 12,5 mg par rapport au placebo (43% vs 29%; p = 0,03) et avec MOVANTIK 25 mg par rapport au placebo (49% vs 29%; p = 0,002). Dans l’étude 2, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients de ce sous-groupe a répondu avec MOVANTIK 25 mg par rapport au placebo (47% vs 31%; p = 0,01). Ce critère secondaire n’a pas été testé pour MOVANTIK 12,5 mg par rapport au placebo dans l’étude 2 car le critère principal n’était pas statistiquement significatif.

Un autre critère d’évaluation secondaire était le délai avant la première MBS post-dose. Le délai avant la première dose de SBM post-dose a été significativement plus court avec MOVANTIK 25 mg par rapport au placebo dans les études 1 (p < 0,001) et 2 (p < 0,001) et pour MOVANTIK 12.5 mg par rapport au placebo dans l’étude 1 (p < 0,001). Pour l’étude 1, les temps médians avant la première SBM post-dose étaient respectivement de 6, 20 et 36 heures avec MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12,5 mg et le placebo. Pour l’étude 2, les temps médians avant la première SBM post-dose étaient respectivement de 12 et 37 heures avec MOVANTIK 25 mg et le placebo. Ces analyses n’incluent pas les résultats de MOVANTIK 12,5 mg par rapport au placebo dans l’étude 2 car le critère d’évaluation principal n’était pas statistiquement significatif. Dans les deux études, 61 à 70% et 58% des patients recevant MOVANTIK 25 mg et MOVANTIK 12.5 mg, respectivement, ont eu un SBM dans les 24 heures suivant la première dose.

Un troisième critère d’évaluation secondaire était une évaluation du changement par rapport à l’inclusion entre les groupes de traitement pour le nombre moyen de jours par semaine avec au moins 1 SBM mais pas plus de 3 SBM. Il y avait une différence significative dans le nombre de jours par semaine avec 1 à 3 SBM par jour en moyenne sur 12 semaines entre MOVANTIK 25 mg (Étude 1 et Étude 2) et MOVANTIK 12,5 mg (Étude 1) et le placebo.