PARADIGM-HF

Question clinique

Chez les patients atteints d’HFrEF, le traitement par un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine -néprilysine réduit-il la mortalité par CV ou les hospitalisations par HF par rapport au traitement par inhibiteur de l’ECA?

Bottom Line

Chez les patients atteints de HFrEF, le traitement par un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine -néprilysine réduit la mortalité CV ou les hospitalisations HF par rapport à l’énalapril. Elle est également associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues.

Points principaux

Le traitement par inhibiteur de l’ECA réduit la mortalité chez les patients atteints d’HFrEF et constitue la norme de soins dans cette maladie depuis les années 1990 à la suite de publications d’essais tels que CONSENSUS (1987) et SOLVD (1991), bien que les ARA puissent être substitués si les inhibiteurs de l’ECA sont mal tolérés. Alors que les bêta-bloquants et les antagonistes de l’aldostérone ont encore amélioré la survie, la mortalité reste élevée.

La néprilysine est une endopeptidase qui décompose les peptides vasoactifs (BNP, bradykinine et adrénomédulline); son inhibition peut donc réduire le remodelage, la vasoconstriction et la rétention rénale de sodium et améliorer les résultats dans HFrEF. L’essai OVERTURE de 2002 a révélé que l’utilisation d’omapatrilat (un agent inhibiteur de l’ECA, de l’aminopeptidase P et de la néprilysine) réduisait la mortalité et l’hospitalisation par rapport à l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. Cependant, l’omapatrilat était associé à un taux plus élevé d’œdème de quincke. L’utilisation d’un inhibiteur de la néprilysine et d’un ARB (appelé ARNI ou récepteur de l’angiotensine – inhibiteur de la néprilysine) peut apporter des avantages par rapport à l’inhibiteur de l’ECA en monothérapie dans le traitement de l’HFrEF sans augmenter les taux d’œdème de quincke. L’ARNI expérimental nommé LCZ696 combine un ARB (valsartan 160 mg) avec un inhibiteur de la néprilysine (sacubitril). Un essai clinique évaluant son efficacité faisait défaut.

Publiée en 2014, la comparaison prospective parrainée par l’industrie de l’ARNI avec l’IEC pour Déterminer l’impact sur la mortalité et la morbidité mondiales dans l’insuffisance cardiaque (PARADIGM-HF) a randomisé 8 399 patients atteints d’HFREF (FEVG ≤40% et ≤35% ont été utilisés à différents moments de l’essai) et de symptômes de classe II-IV de la NYHA à l’ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID ou énalapril 10 mg PO BID (l’objectif dose de CONSENSUS et SOLVD). Les doses ont été ajustées en fonction de la tolérabilité. Avec un suivi médian de 27 mois, l’essai a été arrêté à la suite d’une analyse d’efficacité d’intervalle positive. Le groupe ARNI a eu une réduction du résultat principal de la mortalité CV ou de l’hospitalisation HF (21,8% contre 26,5%; NNT 21) ainsi que de chacune des composantes individuelles. Fait important, l’ARNI a eu une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues (17,0% contre 19,8%; NNT 36). L’ARNI était généralement bien toléré, à l’exception d’un taux plus élevé d’hypotension symptomatique, mais pas d’un taux accru d’arrêt du traitement en raison d’une hypotension. Il n’y avait aucune différence dans les taux d’œdème de quincke.

La FDA a accéléré l’approbation de la pilule combinée valsartan / sacubitril en juillet 2015.

Lignes directrices

Lignes directrices ACC/AHA/HFSA pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque (2016, adapté)

• Chez les patients présentant un inhibiteur de l’ECA tolérant le HFrEF de stade II-III de la NYHA ou un ARB, le remplacement par ARNI est recommandé pour améliorer la morbidité et la mortalité (COR I, LOE B-R)
• Ne pas prescrire de traitement par ARNI en même temps que des inhibiteurs de l’ECA ou dans les 36 heures suivant la dernière dose d’un inhibiteur de l’ECA (COR III, LOE B-R)
• Ne pas prescrire de traitement par ARNI aux patients présentant un œdème de quincke antérieur (COR III, LOE C – OE)

Conception

• Multicentre, essai comparatif prospectif, randomisé
• N = 8 399 (8 000 nécessaires pour le calcul de la puissance)
  • ARNI (n = 4 187)
  • Énalapril (n=4,212)
• Cadre: 1 043 centres dans 47 pays
• Inscription: 2009-2012
• Suivi médian: 27 mois (arrêté après la 3e analyse intermédiaire)
• Analyse: Intention de traiter
• Résultat principal: Mortalité CV ou hospitalisation HF

Population

Critères d’inclusion

• Âge ≥18 ans
• Symptômes de la classe II-IV de la NYHA
• FEVG ≤40% jusqu’en 2010, date à laquelle celle-ci a été réduite à ≤35%
• Si aucune FH hospitalisations au cours de l’année précédente: BNP ≥150 pg /mL ou NT proBNP ≥600 pg /mL
• Si une hospitalisation à haute fréquence au cours de l’année précédente: BNP ≥100 pg / mL ou NT proBNP ≥400 pg / mL
• Traitement par inhibiteur de l’ECA ou ARB à dose stable pendant les 4 semaines précédentes, équivalent à l’énalapril ≥ 10 mg / jour
• Bêta-bloquant à dose stable pendant les 4 semaines précédentes

Critères d’exclusion

• Hypotension symptomatique
• SBP < 100 mmHg au dépistage ou < 95 mmHg à la randomisation
• eGFR < 30 mL/min / 1,73 m2
• Réduction de l’eGFR > 25% du dépistage à la randomisation (modifié pour >35%)
• Potassium > 5,2 mmol /L au dépistage ou > 5.4 mmol / L à la randomisation
• Antécédents d’œdème de quincke
• « Effets secondaires inacceptables » avec des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA

Caractéristiques de base

Du groupe ARNI.

• Démographie: Âge 64 ans, femmes 21%,
  • Race ou origine ethnique: Blanc 66%, Noir 5%, Asiatique 18%, autre 11%
  • Région: Amérique du Nord 7%, Amérique latine 17%, Europe occidentale ou autre 24%, Europe centrale 33%, Asie-Pacifique 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, Hospitalisation HF 62%, MI 43%, accident vasculaire cérébral 9%
• Détails HF: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: Inhibiteur de l’ECA 78%, ARB 22% (pas d’ECA ou d’ARB 20 patients, ACE + ARB 45 patients), diurétique 80%, digitale 29%, bêta-bloquant 93%, antagoniste de l’aldostérone 52%

Interventions

Dépistage

• Période de rodage en simple aveugle, les patients ayant des effets secondaires significatifs ne se sont pas poursuivis sous
  • Tous les patients ont reçu enalapril 10 mg PO BID pendant deux semaines puis maintenu pendant un jour puis
  • Tous les patients ont reçu l’ARNI (LCZ696) à 100 mg PO BID puis 200 mg PO BID pendant 4-6 semaines

Les auteurs notent que le composant ARB de LCZ696 200 mg est équivalent à valsartan 160 mg

Essai principal

• Randomisation dans un groupe avec des affectations cachées
  • ARNI-LCZ696 (plus tard connu sous le nom de sacubitril / valsartan) 200 mg PO BID
  • Énalapril -Énalapril 10 mg PO BID
• Suivi q2 – 8 semaines au cours des 4 premiers mois, puis tous les 4 mois
• Le dosage du médicament à l’étude pourrait être réduit si les effets secondaires

Résultats

Les comparaisons entre ARNI et énalapril sont effectuées.

Résultat principal

Mortalité CV ou hospitalisation HF 21,8% vs 26,5% (HR 0,80; IC à 95% 0,73-0,87; P < 0,001; NNT 21)

Résultats secondaires

Mortalité par CV 13,3% vs 16,5% (HR 0,80; IC À 95% 0,71-0,89; P < 0,001; NNT 31) Hospitalisation à haute fréquence 12,8% vs 15,6% (HR 0,79; IC À 95% 0,71-0,89 P < 0,001; NNT 36) Toutes causes mortalité 17,0% vs 19,8% (HR 0,84; IC à 95% 0,76-0,93; P < 0,001; NNT 36) Changement du score KCCQ au mois 8 sur 100, des scores plus élevés indiquent moins de symptômes et de limitations d’HF. Les décès ont été comptés comme un score de zéro. -2,99 vs -4,63 (entre différence de groupe 1,64; IC à 95% 0,63-2,65; P = 0,001) À l’exclusion des décès: Score accru vs score décroissant (entre différence de groupe 0,95; IC à 95% 0.31-1,59; P = 0,004) Nouvelle FA 3,1% vs 3,1% (HR 0,97; IC à 95% 0,72-1,31; P = 0,83) Diminution de la fonction rénale, diminution de l’eGFR ≥50% ou diminution de l’eGFR ≥30 mL / min / 1,73 m2 avec eGFR final < 60 mL / min / 1,73 m2 2,2% vs 2,6% (HR 0,86; IC à 95% 0,65-1,13; P = 0,28)

Analyses supplémentaires

Arrêt du médicament à l’étude 17,8% vs 19,8% (P = 0,02) Doses quotidiennes moyennes des médicaments respectifs 375 mg et 18,9 mg Perdues lors du suivi 11 vs 9 patients Changement des signes vitaux au 8e mois de SBP: 3,2 mmHg de moins avec ARNI (P < 0,001) RH: Aucune interruption de différence pendant la phase de rodage

C’était avant la randomisation. Les pourcentages sont tous en phase de rodage.

Pendant la phase énalapril : 10,5% Événement indésirable: 5,6 % Anomalie de laboratoire: 0,6 % Consentement retiré: 1,6% Écart du protocole, problème administratif ou perte du suivi: 1,3% Décès: 0,5% Autre: 0,8% Pendant la phase ARNI : 9,3% Événement indésirable: 5,8% Anomalie de laboratoire: 0,6 % Consentement retiré: 1,1 % Écart du protocole, problème administratif ou perte du suivi: 1,6 % Décès: 0,5 % Autre : 0,8%

Analyse des sous-groupes

Pour le résultat principal.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg / dL: 3,3% vs 4,5% (P = 0,007) ≥3,0 mg / dL: 1,5% vs 2,0% (P = 0,10) Entraînant un arrêt permanent: 0,7% vs 1,4% (P = 0,002) Élévation du potassium ≥5,5 mmol / L: 16,1% vs 17,4% (P = 0,15) ≥6,0 mmol/L: 4,3% vs 5,6% (P = 0,07) Entraînant un arrêt définitif du traitement: 0,3% vs 0,4% (P = 0,56) Toux 11,3% vs 14,3% (P < 0,001) Œdème de Quincke Aucun traitement ni antihistaminiques: 0,2% vs 0,1% (P = 0,19) Utilisation de catécholamines ou de glucocorticoïdes: 0,1% vs 0,1% (P = 0,52) Hospitalisation sans compromis des voies respiratoires : 0,1% contre < 0,1 % (P = 0,31) Compromis des voies respiratoires: Aucun événement

Critiques

• La posologie de l’énalapril diffère de celle utilisée en pratique clinique.
• Inclus les patients atteints d’insuffisance cardiaque NYHA I dans l’analyse bien qu’ils ne répondent pas aux critères d’inclusion.
• La néprilysine décompose également la bêta-amyloïde, qui s’accumule dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer. Cette étude était trop courte pour évaluer les résultats cognitifs.
• Le bras témoin a testé un inhibiteur de l’ECA, alors qu’il aurait peut-être été plus approprié d’étudier un ARB puisque le bras expérimental a testé un inhibiteur de la néprilysine associé à un ARB.

Financement

Novartis, le fabricant de Diovan (le nom de marque du valsartan) et d’Entresto (valsartan /sacubitril), a collecté, géré et analysé les données.

Lectures supplémentaires

1. Yancy CW, et al. « Ligne directrice ACCF / AHA 2013 pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. » Circulation. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, et al. « Comparaison de l’omapatrilat et de l’énalapril chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique: l’essai randomisé Omapatrilat versus l’Énalapril d’utilité dans la réduction des événements (OUVERTURE). » Circulation. 2002;106(8):920-926.
3. Rédacteurs FDA. « Communiqué de presse de la FDA: La FDA approuve un nouveau médicament pour traiter l’insuffisance cardiaque. » FDA.gov . Publié le 07/07/2015. Consulté le 08/07/2015.
4. Yancy CW et al. Mise à jour 2016 de l’ACC / AHA / HFSA sur le Nouveau traitement pharmacologique de l’insuffisance cardiaque: Mise à jour des Lignes directrices 2013 de l’ACCF / AHA pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque: Rapport du Groupe de travail de l’American College of Cardiology / American Heart Association sur les Lignes directrices de pratique clinique et de la Heart Failure Society of America. Tirage 2016. 134:e282-93.
5. Jessup M.  » Éditorial: Inhibition de la néprilysine – Une nouvelle thérapie pour l’insuffisance cardiaque. » The New England Journal of Medicine. 2014; publié le 30/08/2014. Consulté le 30/08/2014.
6. Foster W. « Commentaire en ligne: Conséquences involontaires. » Sur la section des commentaires de la publication de PARADIGM-HF par NEJM. Publié le 30/08/2014. Consulté le 30/08/2014.