D. Physostigmine
La Physostigmine a été l’un des premiers agents étudiés comme traitement de la déficience cognitive produite par le déficit cholinergique de la MA (Drachman et Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et coll., 1982). La physostigmine, un alcaloïde naturel, est un inhibiteur réversible et non sélectif de la cholinestérase, étant plus sélectif pour la douleur que la butyrylcholinestérase. Il peut être administré par voie orale et parentérale avec une dose-réponse variable et une fenêtre thérapeutique étroite. La physostigmine, lorsqu’elle est prise par voie orale, présente une biodisponibilité élevée mais variable avec une demi-vie d’élimination de 20 à 30 min (Whelpton, 1983; Whelpton et Hurst, 1985; Johansson et Nordberg, 1993). En raison de la demi-vie très courte, une administration toutes les 2 heures était nécessaire dans les essais initiaux (Beller et al., 1985; Stern et coll., 1987). Des rapports antérieurs reposaient sur l’administration intraveineuse de physostigmine (Christie et al., 1981; Davis et Mohs, 1982). Études avec la voie orale d’administration (Mohs et al., 1985; Beller et coll., 1985, 1988; Jenike et coll., 1990) ont signalé une amélioration cognitive avec cet agent. Plusieurs de ces études pilotes n’ont pas été contrôlées; elles ont testé un petit nombre de sujets et utilisé différentes voies d’administration de physostigime, ainsi qu’une variété d’outils psychométriques. Pourtant, les chercheurs ont systématiquement démontré une amélioration cognitive dans un sous-groupe (30%) de patients. La variabilité de l’absorption, du métabolisme, de la pénétration du système nerveux central et de la concentration plasmatique, ainsi qu’une demi-vie courte avec une courbe de réponse en forme de U inversé ont entravé l’utilisation de la physostigmine comme choix viable dans le traitement de la MA. Cependant, une physostigmine à action prolongée est actuellement à l’étude et les résultats rapportés sont encourageants. Plus précisément, dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo de 6 semaines (Thal et al., 1996) avec une cohorte initiale de 1111 sujets traités par la physostigmine à libération contrôlée, un sous-ensemble (366) de patients atteints de MA, montrant une certaine amélioration pendant la période de titrage de la dose initiale, est entré dans la phase active et a été randomisé en placebo par rapport à leur « meilleure dose » de physostigmine. À la fin de la période de 6 semaines, les patients traités par physostigmine ont obtenu des scores plus élevés que les patients traités par placebo sur les scores ADAS (1,75 point) et CGIC (0,26 point). Dans un essai en groupe parallèle de 24 semaines (Thal et al., 1999) avec 475 patients randomisés en trois groupes — placebo et physostigmine à libération contrôlée à 30 ou 36 mg par jour – une différence de 2,9 points dans l’ADAS-Cog et une différence de 0,3 point en faveur de cet agent par rapport au placebo a été notée. Dans les deux essais, un nombre important de patients se sont retirés avant la fin de l’étude, tandis que plus de 40% ont signalé des nausées et des vomissements, ce qui a soulevé des questions sur l’utilité clinique de ce médicament. Aucune hépatotoxicité ou dyscrasie sanguine ne s’est produite. Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines récemment publiée sur 204 patients traités par administration transdermique de deux doses différentes de physostigmine (30 et 60 mg) n’a montré aucun effet bénéfique (Moller et al., 1999).
Les données, suggérant que les manipulations pharmacologiques du système noradrénergique peuvent améliorer la cognition, ont conduit à des études sur le rôle possible des agonistes α2 – tels que la clonidine ou la guanfacine — et de l’antagoniste α2, la yohimbine, dans les processus cognitifs d’apprentissage et de mémoire (Coull, 1994). Conformément à ce qui précède, des essais avec la physostigmine en association avec des modulateurs du système noradrénergique sous forme de clonidine (Davidson et al., 1989), ou la sélégiline (Marin et al., 1995) ont été menées, afin d’obtenir une augmentation de la neurotransmission cholinergique et noradrénergique. Ces études ont prouvé l’efficacité et l’innocuité des traitements combinés. Cependant, ils étaient trop petits pour fournir une réponse définitive quant à l’utilité potentielle des traitements combinés. L’efficacité des traitements ci-dessus est encore à l’étude.