Programmes de dépistage génétique des populations: principes, techniques, pratiques et politiques

Principes généraux pour le dépistage génétique

Aux niveaux national et supranational, des lignes directrices ont été élaborées en vue des développements du dépistage génétique et des questions éthiques qu’il soulève. Tous ces documents traitent de la question des exigences applicables aux programmes de dépistage. Dans tout programme de dépistage génétique, des lignes directrices devraient être établies régissant son objectif, ses limites, sa portée et ses aspects éthiques, ainsi que le stockage et l’enregistrement des données ou du matériel, la nécessité d’un suivi (y compris les conséquences sociales) et le risque d’effets secondaires. Les deux objectifs les plus fréquemment cités du dépistage génétique sont de réduire la prévalence du trouble et d’informer les personnes et les couples à risque de leurs choix en matière de reproduction. Une attention particulière est accordée aux droits des participants en termes de consentement éclairé, de confidentialité et de protection des données.

Lignes directrices de l’OMS pour le dépistage des maladies

En 1968, l’Organisation mondiale de la santé a énuméré les 10 lignes directrices suivantes qui devraient être prises en compte avant la mise en œuvre d’un programme de dépistage:

• La maladie est-elle un problème de santé important?

• Existe-t-il un stade symptomatique latent ou précoce reconnaissable?

• Connaissons-nous l’histoire naturelle de la maladie?

• Existe-t-il un traitement efficace pour les patients atteints d’une maladie reconnue?

• Existe-t-il un test approprié pour identifier la maladie à ses premiers stades?

• Le test est-il acceptable pour la population?

• Sommes-nous d’accord sur qui traite la maladie?

• Des installations de diagnostic et de traitement sont-elles disponibles?

• La recherche de cas devrait être en cours.

• Le coût de la recherche de cas (y compris le diagnostic et le traitement) devrait être économiquement équilibré par rapport aux dépenses possibles pour les soins médicaux dans leur ensemble.

Les auteurs ont énoncé une présomption fondamentale, à savoir l’exigence selon laquelle l’évolution de la maladie doit être modifiable ou évitable par une détection précoce et un traitement ou une intervention.3 Une grande préoccupation était le moment le plus approprié pour effectuer un dépistage afin d’obtenir le meilleur résultat pour la personne, ainsi qu’une sensibilité concomitante aux questions de communication, de consentement et d’étiquetage. L’étendue à laquelle une maladie était un problème de santé important variait en fonction du nombre de cas de la maladie et de sa gravité. Les auteurs ont estimé que les implications de la charge de morbidité devraient être considérées à la fois du point de vue de la santé de la population et de celui de l’individu. Ce qui constituait un fardeau suffisamment important pour justifier le dépistage dépendrait du coût du dépistage et du suivi.

Les lignes directrices de l’OMS de 1968 ont été données avant que le diagnostic prénatal et le dépistage du porteur ne soient possibles. Par conséquent, ils ne s’appliquent qu’à un sous-ensemble du dépistage aujourd’hui.4 En 1998, l’OMS a réaffirmé que l’objectif principal du dépistage génétique était de prévenir les maladies ou d’assurer un diagnostic et un traitement précoces. Ils ont réaffirmé l’utilisation volontaire du dépistage génétique et proposé les lignes directrices suivantes:

• Le dépistage génétique doit être volontaire et non obligatoire;

• Le dépistage génétique doit être précédé d’informations adéquates sur le but et les résultats possibles du dépistage ou du test et les choix potentiels à faire;

• Un dépistage anonyme à des fins épidémiologiques peut être effectué après notification de la population à dépister;

• Les résultats ne doivent pas être divulgués aux employeurs, aux assureurs, aux écoles ou à d’autres personnes sans le consentement de la personne, afin d’éviter toute discrimination possible;

• Dans de rares cas où la divulgation peut être dans l’intérêt supérieur de la personne ou de la sécurité publique, le fournisseur de soins de santé peut travailler avec la personne en vue d’une décision de sa part;

• Les résultats des tests doivent être suivis d’un conseil génétique, en particulier lorsqu’ils sont défavorables;

• Si un traitement ou une prévention existe ou est disponible, cela devrait être offert avec un minimum de retard;

• Le dépistage néonatal devrait être obligatoire et gratuit si un diagnostic et un traitement précoces sont bénéfiques pour le nouveau-né.

Recommandations du Conseil de l’Europe

Le Conseil de l’Europe a également adopté des recommandations sur le dépistage génétique entre 1990 et 1994. Dans ces recommandations, le dépistage génétique est défini comme « un test appliqué à un groupe défini de personnes afin d’identifier un stade précoce, un stade préliminaire, un facteur de risque ou une combinaison de facteurs de risque d’une maladie ». L’objectif du dépistage est « de guérir la maladie ou de prévenir ou de retarder sa progression ou son apparition par une intervention précoce ». Le Conseil souligne qu' »en raison des différences entre les besoins de santé et les services de santé, ainsi que des valeurs éthiques et des normes et règles juridiques entre les pays, la décision de mettre en œuvre un programme de dépistage devrait être prise en coopération avec la profession médicale par chaque pays ». En 1997, la Convention pour la Protection des Droits de l’Homme et de la Dignité de l’Être Humain en ce qui concerne l’application de la Biologie et de la Médecine a approuvé ces recommandations.

Le Comité des Ministres du Conseil de l’Europe pense que le public reconnaît généralement les avantages et l’utilité potentielle du dépistage génétique pour les individus, pour les familles et pour l’ensemble de la population, mais il affirme qu’il y a une anxiété qui accompagne le dépistage génétique. Ses recommandations pour apaiser tout malaise futur comprennent: informer le public à l’avance; éduquer les professionnels à fournir des services de qualité; offrir des conseils appropriés et non directifs; assurer l’égalité d’accès; respecter l’autodétermination des personnes testées; rendre le dépistage non obligatoire; et refuser aux assureurs le droit d’exiger des tests ou d’obtenir les résultats des tests précédents. Dans le domaine de la protection des données et du secret professionnel, les informations génétiques pour le diagnostic ou la prévention des maladies et pour la recherche devraient être stockées séparément des autres dossiers personnels. En outre, les personnes qui traitent les informations devraient être liées par des règles professionnelles de confidentialité et des règles législatives, et toute découverte inattendue ne devrait être communiquée qu’à la personne testée.

Le Conseil Nuffield sur la bioéthique, le dépistage génétique: questions éthiques

L’amélioration de la santé des personnes atteintes de troubles génétiques devrait être le premier objectif du dépistage génétique: « les avantages du dépistage devraient être considérés comme permettant aux individus de prendre en compte l’information pour leur propre vie et de donner aux futurs parents les moyens de faire des choix éclairés quant à la possibilité d’avoir des enfants ». Le rapport s’appuie sur l’expérience du dépistage de maladies graves telles que la mucoviscidose et la drépanocytose, tout en reconnaissant qu’il est difficile de définir quelle maladie peut être considérée comme grave. Le rapport examine d’autres questions telles que le caractère volontaire, le consentement éclairé, le conseil, la confidentialité et l’utilisation possible de l’information génétique par les assureurs ou les employeurs. Le Nuffield Council on Bioethics considère que la recherche génétique diffère de nombreuses avancées médicales en raison de la rapidité de son développement, de ses effets sur les individus, les familles et la société en général, ainsi que de la « crainte qu’elle suscite d’interférer avec les bases de la vie elle-même ». À d’autres égards, les programmes actuels de dépistage génétique ne devraient pas entraîner de stigmatisation ou de contrainte. Le Conseil estime que les membres de la famille ont un intérêt légitime et fort à connaître les résultats de la personne testée; lorsque la divulgation des résultats du dépistage à d’autres membres de la famille est vitale, le Conseil Nuffield suggère la persuasion comme stratégie pour minimiser les conséquences néfastes potentielles pour les membres de la famille.5

Le rapport préconisait la mise en place d’un organe central de coordination chargé de surveiller les programmes de dépistage génétique une fois ceux-ci en place afin de s’assurer qu’ils : (1) respectent les normes et les critères appropriés pour fournir des informations aux personnes; (2) ne pas introduire d’élément de contrainte; (3) protéger les données; (4) suivre les directives et règles qui se sont développées en relation avec la divulgation des données pour l’assurance. L’organe de coordination devrait également évaluer et recommander au gouvernement l’intérêt d’établir un programme de dépistage avant son lancement. Les conclusions du rapport ont été largement approuvées.

Le Conseil danois d’éthique et de cartographie du génome humain

Le Conseil danois d’éthique définit le dépistage génétique comme « l’étude de l’occurrence d’un gène ou d’un complément chromosomique spécifique dans une population ou un groupe de population « . Les motifs de l’introduction de programmes de dépistage sont qu’une personne a le droit de s’attendre à une aide communautaire, comme « offrir des informations qui améliorent le choix et la marge d’action ». Le devoir d’aider est interprété en termes d’autonomie et d’autodétermination, plutôt que de promouvoir la santé de l’individu ou la santé génétique de la population. Le counseling doit être disponible et non directif.

Le Conseil danois d’éthique considère l’information génétique comme différente des autres informations privées car elle révèle des connaissances non seulement sur un individu, mais aussi sur ses proches, et parce que les analyses fourniront des informations complètes sur les individus et les groupes de population. Le Conseil affirme que le dépistage fournit des informations utiles à la personne ou aux responsables de la santé publique, mais ces informations ne concernent pas le traitement. Du point de vue de la santé publique, les tests peuvent prévenir le traitement coûteux d’une maladie, protéger les tiers et donner à la personne la possibilité de se soigner. Cependant, du point de vue de l’individu, il peut y avoir une ambivalence quant à la possibilité d’une maladie potentielle d’un parent.

Le rapport attire l’attention sur le risque de stigmatisation dans les cas où certains groupes ethniques minoritaires ont une fréquence plus élevée d’un gène particulier. Le rapport reconnaît la possibilité que la résiliation pour cause de maladie génétique puisse entraîner une diminution de l’acceptation de ces troubles dans la population. Mais le Conseil danois ne précise pas le rôle des autorités publiques en matière de dépistage génétique dans le système de santé.

Le Conseil de la santé des Pays-Bas: Comité Dépistage génétique, Dépistage génétique

Le Conseil néerlandais de la santé définit le dépistage génétique comme « tout type de test effectué pour la détection précoce systématique ou l’exclusion d’une maladie héréditaire, la prédisposition à une telle maladie ou pour déterminer si une personne est porteuse d’une prédisposition susceptible de produire une maladie héréditaire chez la progéniture ». Le Conseil déclare que « le programme de détection et de traitement précoces des maladies devrait comporter un problème de santé important ». Toutefois, selon le Conseil, « il appartient à l’individu et aux parents de déterminer si une affection est suffisamment grave pour entrer dans un programme de dépistage »; le dépistage génétique vise à « permettre aux personnes d’acquérir une plus grande autonomie et de décider d’une ligne de conduite acceptable pour elles ». À d’autres égards, « un test génétique offert à tous peut favoriser l’égalité d’accès aux services de santé, mais une offre à un groupe présentant un risque accru peut être justifiée ».

Le rapport néerlandais note qu' »une invitation à se soumettre à un dépistage confrontera les personnes à des risques dont elles ne sont pas pleinement conscientes et cela peut causer de l’anxiété »; une éventuelle stigmatisation des participants peut également influencer la conformité. Pour cette raison, « la participation volontaire basée sur des informations bien comprises est une exigence absolue et il doit y avoir des garanties pour le libre choix individuel pendant tout le processus de sélection ». Le counseling est également considéré comme important.

En ce qui concerne la divulgation des résultats du dépistage à des tiers, le Conseil néerlandais se réfère au rapport de 1989 « Hérédité: science et société » pour sa position sur la divulgation d’informations à des tiers: « le consentement de la personne testée est nécessaire pour la divulgation à des proches. Si ce consentement est refusé et si l’intéressé ne peut être motivé à donner son consentement, le conseiller ou le médecin n’est pas autorisé à divulguer les informations « .

Une autorisation doit être obtenue pour le dépistage de maladies graves et d’anomalies qui ne peuvent être traitées ou prévenues. Cette autorisation sera rejetée si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques qui en découlent pour la santé des personnes examinées.

Programmes de dépistage génétique

Bien que les exigences de base d’un programme de dépistage génétique soient importantes dans la littérature, il y a peu de consensus sur les troubles qui méritent un dépistage, le test de dépistage qui devrait être utilisé dans la pratique, les éléments à inclure pour estimer les coûts ou les avantages du dépistage, et comment ceux-ci devraient être mesurés, le niveau de ressources approprié ou la façon de résoudre les conflits qui surviennent entre les intérêts individuels et collectifs.6 D’autres facteurs semblent également influer sur l’utilisation du dépistage génétique, tels que les coutumes de soins, l’éducation du public sur les résultats et les limites des tests génétiques, ou les questions de stigmatisation et de discrimination.

Types de dépistage génétique

Il existe différents types de dépistage génétique: (1) Dépistage génétique avant la naissance: qui comprend le dépistage des cellules fœtales dans le sang maternel, le dépistage sérique maternel, le dépistage échographique, le dépistage des cellules fœtales obtenues après amniocentèse ou CVS et le diagnostic génétique préimplantatoire. La principale raison du dépistage génétique avant la naissance est de détecter les troubles génétiques en début de grossesse. Des informations peuvent être fournies pour permettre aux couples d’envisager d’interrompre ou de poursuivre la grossesse, tandis que le diagnostic précoce permettrait de prévoir des plans appropriés de traitement et de suivi.7 (2) Dépistage génétique après la naissance: ce qui comprend le dépistage néonatal, le dépistage des porteurs dans les cliniques prénatales, le dépistage des porteurs préconceptionnels, le dépistage en cascade, le dépistage d’âge scolaire et le dépistage chez les adultes. Le dépistage génétique après la naissance a deux objectifs. Premièrement, il peut confirmer que la personne testée possède ou n’a pas certaines caractéristiques génétiques, avec des implications pour sa propre santé future. La deuxième raison pour laquelle un adulte doit être testé est de voir si ses enfants seront à risque.

Quel que soit le type de dépistage génétique, il est très important de renseigner les individus sur leurs options. Une compréhension adéquate de la maladie et des options de reproduction est essentielle à la prise de décision éclairée. En raison de la combinaison des avantages et des inconvénients de toutes les procédures, les personnes examinées doivent recevoir des informations complètes et précises sur la procédure et donner leur consentement éclairé. On a fait valoir que lorsque l’incertitude existe, elle devrait être discutée et que les conseils devraient être explicitement étayés par les meilleures preuves disponibles.8 Au Royaume-Uni, les directives du General Medical council sur la recherche du consentement des patients indiquent clairement que les médecins doivent s’assurer que les patients reçoivent toutes les informations qu’ils souhaitent ou devraient avoir pour prendre une décision correctement éclairée.9 Étant donné qu’il existe une incertitude quant à la quantité d’information à fournir avant le dépistage, la qualité de l’information et l’accès à l’information complète pour ceux qui le souhaitent sont très importants.

Avant la naissance

Le dépistage génétique a été largement introduit dans les soins prénataux.10 Le dépistage prénatal se concentre sur la détection précoce des troubles graves. Le dépistage prénatal tente d’identifier les fœtus présentant un risque accru d’anomalies en fonction des antécédents familiaux ou de l’âge maternel accru ou des tests de dépistage tels que les tests sériques maternels et les ultrasons. Le dépistage prénatal est généralement une première étape qui peut mener au diagnostic prénatal. Il y a trois raisons principales au diagnostic prénatal: (1) le traitement intra-utérin qui existe pour certaines affections; (2) avoir la possibilité d’interrompre la grossesse si c’est ce que les parents souhaitent faire, et (3) les parents connaissent l’état de santé du fœtus.11

Les méthodes de diagnostic prénatal doivent être sûres et efficaces. La méthode standard de diagnostic dans le groupe à haut risque est l’amniocentèse à environ 15 semaines de grossesse. Le résultat du caryotype est rarement incorrect. Le taux de perte fœtale attribué à l’amniocentèse a été estimé à 0,3-0,5%. Avant 15 semaines de grossesse, un prélèvement de villosités choriales transabdominales ou transcervicales peut être effectué, mais la précision diagnostique est inférieure à celle de l’amniocentèse et le taux de perte fœtale dépend de l’expertise de l’opérateur, et peut donc être légèrement supérieur lorsque la procédure ne se limite pas à des centres experts.12

(1) Dépistage des cellules fœtales dans le sang maternel: Les cellules fœtales peuvent être identifiées dans la circulation maternelle et des techniques telles que l’hybridation in situ fluorescente ou magnétique peuvent être utilisées pour identifier les aneuploïdies, y compris le syndrome de Klinefelter, le syndrome de Down et les trisomies 13 et 18. Il a été suggéré que les cellules peuvent être échantillonnées de manière adéquate entre 10 et 18 semaines de grossesse. Le dépistage des cellules fœtales dans le sang maternel pourrait à l’avenir être utile pour le dépistage. Une étude a montré que l’examen des cellules fœtales du sang maternel peut fournir un test de diagnostic prénatal non invasif pour la trisomie 21 avec le potentiel d’identifier environ 60% des grossesses touchées.13

Le dépistage des cellules fœtales dans le sang maternel en est à ses débuts. Actuellement, il ne peut être d’une utilité pratique avant que plusieurs exigences soient satisfaites, à savoir: (1) un enrichissement adéquat des cellules fœtales dans l’échantillon; (2) une distinction sans équivoque entre les cellules fœtales et maternelles; (3) des méthodes précises de diagnostic unicellulaire; et (4) un coût acceptable.12 Étant donné la rareté des cellules fœtales les plus performantes (globules rouges fœtaux nucléés) dans le sang maternel, des techniques sophistiquées sont nécessaires pour obtenir un échantillon adéquat de ces cellules pour analyse. Les techniques disponibles n’ont pas encore les performances, la simplicité ou l’économie nécessaires pour remplacer les méthodes existantes.14

(2) Dépistage sérique maternel : En 1972, une augmentation du liquide amniotique, l’alpha-fœtoprotéine (AFP), s’est avérée associée à des grossesses présentant des anomalies du tube neural ouvert.15 En 1983, il a été démontré qu’une PFA sérique maternelle faible était associée au syndrome de Down. Cette association s’est avérée indépendante de l’âge maternel. Ensuite, une gonadotrophine chorionique humaine sérique maternelle élevée (hCG) et un faible oestriol non conjugué (uE3) se sont avérés être des marqueurs du syndrome de Down. Ces deux marqueurs, avec l’AFP et l’âge maternel, ont formé la base du « triple test ». En 1987, l’American Society of Human Genetics (ASHG) a publié une déclaration sur les problèmes qui affectent les programmes de PFA sérique maternelle et le contrôle de la qualité des laboratoires effectuant des tests de PFA sérique et liquide amniotique maternels. L’ASHG a souligné les points suivants: (1) les applications potentielles du MSAFP étaient toujours en cours. Par conséquent, des programmes éducatifs permanents sont nécessaires pour les prestataires de soins obstétricaux et pour les patients. Le conseil des patientes concernant le MSAFP devrait commencer tôt dans la grossesse afin que leur décision soit éclairée et sans hâte; (2) les prestataires devraient informer les patientes du potentiel du MSAFP et permettre aux patientes de prendre des décisions concernant la participation au dépistage et les étapes qui en découlent dans la gestion des grossesses; et (3) le dépistage du MSAFP ne devrait être effectué qu’en collaboration avec un laboratoire compétent.

Les trois marqueurs biochimiques ont été largement adoptés et utilisés pour détecter les anomalies du tube neural et les aberrations chromosomiques. Le triple test détermine la probabilité (avec une précision de 85 à 90%) de la présence d’anencéphalie ou de spina bifida ou (avec une précision de 60 à 65%) de la présence du syndrome de Down fœtal. Les stratégies pour un dépistage plus efficace du syndrome de Down comprennent l’utilisation de marqueurs tels que l’inhibine dimérique-A, l’hCG hyperglycosylée et le fragment bêta-core de l’hCG, ainsi que le dépistage au premier trimestre, en particulier avec le PAPP-A et la bêta-hCG libre.16 Un certain nombre d’articles ont comparé l’efficacité de différentes combinaisons de ces marqueurs. Certains recommandent MSAFP, hCG total et uE3, tandis que d’autres préconisent MSAFP et bêta-hCG libre. En 1997, le triple test a été considéré comme la méthode de dépistage la plus efficace sur la base des informations disponibles et la plus équitable, garantissant que les femmes les plus à risque se voient proposer une amniocentèse.12 L’hCG hyperglycosylée a été considérée comme un remplacement efficace de l’hCG et peut être utilisée comme test de dépistage des grossesses aneuploïdes.17

L’introduction du triple test de dépistage a soulevé le problème du conseil approprié des femmes enceintes avant et après le test. L’incapacité des professionnels de la santé ordonnant le test d’expliquer correctement les résultats anormaux du triple test a été documentée dans plusieurs études.18,19 Des efforts supplémentaires ont été recommandés pour réduire l’anxiété maternelle déraisonnable par des conseils adéquats.20

(3) Dépistage échographique: L’évaluation échographique du fœtus est un outil de dépistage couramment utilisé pour détecter la présence d’anomalies congénitales. La plupart des malformations structurelles majeures peuvent être détectées.21,22 Il a été avancé qu’il n’y avait aucune preuve d’un effet nocif de l’échographie obstétricale diagnostique. Les principales limites de la technique sont sa dépendance à la compétence de l’opérateur et à la qualité de l’équipement. Son principal risque est une mauvaise interprétation de l’image, conduisant à l’échec de la détection d’anomalies ou à l’avortement d’un fœtus en bonne santé. Dans les pays européens, le taux de détection des anomalies congénitales graves varie de 28 à 60% selon la compétence des opérateurs.23

L’épaisseur de translucidité nucale fœtale, mesurée par échographie à 10-14 semaines de gestation, est un marqueur du risque d’anomalie chromosomique. La sélection du groupe à haut risque de trisomie 21 pour un test invasif par cette méthode et par des professionnels bien formés permet la détection d’environ 80% des grossesses touchées.24 D’autres résultats ont montré que le dépistage de l’aneuploïdie fœtale par mesure de la translucidité nucale peut être efficace dans le cadre des soins prénatals de routine dans une population non sélectionnée.25,26 Au niveau de la population, l’efficacité devrait augmenter en renforçant l’éducation et la formation et en orientant systématiquement le dépistage des anomalies fœtales vers des laboratoires accrédités. En plus de l’association accrue de la translucidité nucale avec l’aneuploïdie, de nombreuses études ont maintenant identifié une translucidité nucale accrue comme marqueur non spécifique d’un large éventail d’anomalies structurelles fœtales, notamment une hernie diaphragmatique congénitale, des malformations cardiaques et divers syndromes génétiques. Cependant, une évaluation plus approfondie est nécessaire pour évaluer le rôle du dépistage de la translucidité nucale dans la population générale lorsque les mesures sont effectuées par des professionnels non formés.27,28

L’avancée des capacités de dépistage par ultrasons soulève des questions à la fois éthiques et psychologiques. L’objectif principal du dépistage échographique était d’observer le développement de la grossesse au mieux de la mère et de l’enfant et pour la gestion des naissances, mais avec la qualité croissante de la technique et de l’expérience des enquêteurs, des anomalies du fœtus sont devenues évidentes. Par conséquent, les difficultés de conseil des femmes enceintes apparaissent: la plupart des femmes qui se voient proposer une échographie présentent un faible risque d’anomalie fœtale et estiment que le test est avant tout conçu pour confirmer l’âge gestationnel, et non pour détecter une gamme d’anomalies. Il existe d’importantes différences dans les informations fournies avant la numérisation, dans les types de tests disponibles et dans la quantité de conseils fournis avant, pendant et après ces tests. La recherche suggère que de nombreuses femmes ne sont pas informées à l’avance du potentiel du premier scan pour détecter les anomalies fœtales.29 De nombreuses femmes dont la grossesse peut s’être terminée naturellement par une perte prénatale spontanée sont ainsi confrontées à la nécessité de prendre une décision active et rapide quant à la poursuite ou non de leur grossesse. Il n’y a pas non plus de preuve solide que l’interruption précoce est psychologiquement avantageuse pour les femmes qui subissent cette procédure pour des anomalies fœtales.29 Pour les opérateurs d’échographie, étant donné qu’une translucidité accrue peut également être associée à d’autres anomalies chromosomiques, des anomalies cardiaques et un certain nombre de syndromes génétiques, cela peut créer un dilemme si la femme a refusé l’évaluation nucale. Plusieurs recommandations ont été formulées pour améliorer la pratique clinique du dépistage prénatal. La formation du personnel pour fournir une présentation claire et précise de toutes les informations disponibles à toutes les femmes avant le dépistage échographique est primordiale pour s’assurer que le consentement est vraiment éclairé. Il faudra peut-être examiner attentivement la façon dont le soutien psychologique est offert afin d’améliorer l’utilisation des services de conseil.29

(4) Dépistage des cellules fœtales obtenues par amniocentèse ou CVS: Le diagnostic prénatal des troubles chromosomiques est désormais largement proposé aux groupes à haut risque, soit défini sur l’âge maternel, soit en utilisant des calculs de risque basés sur les résultats des tests de dépistage des marqueurs sériques ou la mesure de la translucidité nucale, ou une combinaison des trois. La plupart des femmes à risque de porter un fœtus atteint d’un trouble chromosomique se voient proposer un test de diagnostic prénatal invasif. Ces tests, l’amniocentèse et le prélèvement de villosités choriales (CVS) comportent un risque de perte fœtale liée à la procédure. Certains professionnels se sentent justifiés de proposer tous les tests diagnostiques disponibles pour utiliser au mieux l’échantillonnage des cellules fœtales.30 La même approche s’applique aux cellules fœtales obtenues pour le diagnostic prénatal d’un trouble mendélien : un caryotype systématique est souvent également proposé, représentant un dépistage systématique des anomalies chromosomiques. L’histoire des troubles génétiques dans différentes populations est une considération importante pour décider du trouble à dépister.

(5) Dépistage génétique préimplantatoire: Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) représente un service prénatal supplémentaire pour les couples à haut risque génétique et il pourrait se généraliser à l’avenir. Depuis que les premières naissances ont été signalées à l’aide du diagnostic génétique préimplantatoire 31, il est maintenant pratiqué dans de nombreux pays.

Le DPI consiste à tester une ou deux cellules prélevées sur un embryon récent de huit cellules produites par fécondation in vitro, et à transférer sélectivement des embryons. Cette procédure est appliquée principalement pour les maladies liées à l’X, mais également pour une variété d’autres anomalies chromosomiques et monogéniques.32 L’avantage du DPI est qu’il exclut la nécessité d’un avortement thérapeutique. Les inconvénients sont l’exigence de la fécondation in vitro, qui n’a qu’un taux de grossesse de 15 à 20%, et la nature expérimentale de la procédure. En fait, le diagnostic génétique préimplantatoire nécessite une stimulation de l’ovulation, ce qui peut avoir de graves effets secondaires. La collecte des œufs est une procédure invasive, l’implantation un peu moins et le taux de réussite est encore faible. Il est également difficile d’assurer un diagnostic précis sur une ou deux cellules et le risque d’erreur de diagnostic est plus élevé que dans d’autres procédures de diagnostic prénatal.33,34 Le DPI est offert comme une forme très précoce de diagnostic prénatal aux femmes qui présentent un risque élevé (25 à 50%) d’avoir un bébé avec une maladie héréditaire et qui ne souhaitent pas faire face à la possibilité d’une interruption de grossesse. Il n’est pas possible de tester systématiquement les femmes à moindre risque, car le moyen d’établir une grossesse est l’aide de la FIV, mais les femmes qui conçoivent avec des technologies de procréation assistée pourraient se voir proposer un test génétique préimplantatoire. Par exemple, le DPI pourrait être utilisé comme méthode de dépistage des troubles chromosomiques dans tous les embryons préimplantatoires pour éviter les enfants malades ou pour améliorer le taux de grossesses dans le traitement de l’infertilité.

Certains considèrent que le DPI soulève des questions de génie génétique et de sélection du sexe. Afin d’élaborer des directives uniformes pour les praticiens et de promouvoir une application appropriée du DPI, le Consortium PGD de la Société Européenne de Reproduction Humaine et d’Embryologie a été créé en 1997. L’objectif principal est de standardiser la pratique du DPI en favorisant l’échange de tous types de données. Plus précisément, la sélection par sexe par DPI pour des raisons non médicales ne devrait pas être encouragée en tant que telle, conformément aux recommandations du Comité d’éthique de l’American Society of Reproductive Medicine.35 Il a été suggéré que le Consortium de la Société Européenne pour la Reproduction Humaine et l’Embryologie du DPI joue un rôle important en Europe pour aider à façonner toute législation introduite pour réglementer le DPI et en limiter l’application.

Après la naissance

Il existe plusieurs types de dépistage après la naissance.36 Le premier dépistage généralisé concernait la détection de la phénylcétonurie chez les nouveau-nés. Le dépistage de la drépanocytose ainsi que le dépistage de l’hypothyroïdie et de l’hyperplasie surrénale congénitale ont été ajoutés au menu du dépistage néonatal. L’inclusion d’un dépistage pour des affections telles que la mucoviscidose et la DMD est actuellement discutée dans tous les pays. Par exemple, certains se sont demandé si la détection néonatale de la FC affectait son évolution clinique.37 Mais même s’il n’existe pas de traitement efficace pour cette maladie et d’autres maladies génétiques détectables à la naissance, telles que la DMD, le dépistage néonatal a parfois été recommandé afin que les parents puissent recevoir des conseils génétiques sur les futures grossesses.

L’évolution des connaissances sur la base génétique d’une variété de maladies courantes a créé des possibilités de détection présymptomatique de maladies à apparition tardive telles que l’hypercholestérolémie familiale et l’hémochromatose. Le dépistage des maladies à apparition tardive à la naissance, bien que de plus en plus possible, n’a jamais été recommandé, car les traitements préventifs n’existent souvent pas ou, s’ils sont disponibles, sont mieux effectués plus tard dans la vie.38 Le conseil génétique des parents concernant le risque d’une maladie chez un enfant qui se manifeste plusieurs décennies plus tard est rarement demandé ou envisagé.37 Le dépistage des maladies à apparition tardive soulève des questions éthiques complexes en ce qui concerne le consentement éclairé, la confidentialité des informations génétiques et la confidentialité des résultats des tests.

En plus du dépistage des nouveau-nés, il existe d’autres stratégies pour identifier les troubles génétiques. Le dépistage des porteurs hétérozygotes de maladies autosomiques récessives vise à identifier les porteurs qui risquent d’avoir un enfant affecté si l’autre parent est également porteur. Un tel dépistage peut être effectué avant la grossesse afin de permettre un large choix d’options reproductives, y compris l’évitement du mariage avec un autre porteur, l’absence d’enfants, ou l’utilisation d’un donneur de sperme, en plus du diagnostic prénatal avec interruption de grossesse élective ou acceptation du risque, et le DPI.

Par exemple, des programmes de dépistage des hémoglobinopathies chez les porteurs sont en place dans plusieurs pays depuis plus de 20 ans; ces programmes ont été très efficaces, comme l’indique l’amélioration des connaissances sur la thalassémie et l’adoption du diagnostic prénatal par la population cible.39 (Pour cette raison, il a été décidé que la question du dépistage des hémoglobinopathies ne sera pas abordée dans le présent document.)

(1) Dépistage néonatal de la mucoviscidose : La mucoviscidose est le trouble métabolique héréditaire létal le plus courant dans la population blanche. La prévalence est d’environ 1 naissance vivante sur 2500 dans les populations d’origine d’Europe occidentale. La mucoviscidose se caractérise par de graves problèmes respiratoires et une fonction pancréatique inadéquate, causées par une accumulation de mucus collant. Au total, 10 à 15% des nouveau-nés atteints de mucoviscidose nécessitent une intervention médicale pour résoudre les bouchons de méconium. La plupart des hommes atteints de mucoviscidose sont stériles. Il n’y a pas de remède, mais l’amélioration du traitement au cours des dernières années a porté l’espérance de vie moyenne à environ 30 ans.40 La prise en charge respiratoire intense par inhalation, antibiotiques, thérapie physique et suppléments enzymatiques améliore la survie. La connaissance du défaut génétique a ouvert de nouvelles pistes de recherche, ce qui peut aboutir à de nouvelles formes de traitement. Des études cliniques sur les agents anti-inflammatoires sont en cours.

La CF est causée par une mutation du gène codant pour le régulateur de conductance transmembranaire (CFTR) de la CF. Plus de 1000 mutations du gène CFTR ont été identifiées; peu de mutations représentent une grande proportion des mutations dans des populations sélectionnées. La prévalence des différentes mutations varie selon la composition ethnique des populations. Il n’y a pas de corrélation simple entre la nature de la mutation et la gravité de la maladie pulmonaire, bien que certaines mutations entraînent systématiquement une maladie pancréatique plus légère.41

Le dépistage néonatal de la FC est disponible par analyse de sang séché pour le trypsinogène immunoréactif (IRT). Certains recommandent une combinaison d’IRT, de test de sueur et d’analyse de mutation génétique pour les tests primaires ou de rappel. La sensibilité globale du dépistage néonatal est d’environ 85 à 90%. La justification du dépistage néonatal de la mucoviscidose est que la détection et le traitement très précoces peuvent améliorer les résultats cliniques chez les enfants atteints de la mucoviscidose,42, mais les preuves à cet effet sont actuellement controversées; la capacité du dépistage à modifier le pronostic à long terme n’a pas été prouvée de manière concluante.43,44,45,46,47 Néanmoins, il existe des preuves circonstancielles favorisant un avantage: le dépistage épargne aux parents l’anxiété ressentie entre l’apparition des symptômes et le diagnostic; le dépistage peut également prévenir une deuxième grossesse affectée si les parents connaissent leur statut génétique avant de concevoir un autre enfant. Une alternative serait de former les pédiatres et les médecins généralistes à la nécessité de tester la FK pour tout nourrisson qui ne parvient pas à s’épanouir. Cette approche serait susceptible de ramasser la plupart des cas avec une évolution clinique significative.

Le dépistage néonatal de la mucoviscidose est actuellement pratiqué dans certains pays comme en Italie ou au Royaume-Uni dans certaines régions.48 En France, il a été demandé aux autorités sanitaires de mettre en œuvre un programme pilote de dépistage néonatal sur trois ans (Farriaux, 1999). Cependant, il a été suggéré d’effectuer davantage de recherches sur les avantages du dépistage néonatal. Les recommandations pour les recherches futures comprennent: (1) davantage de recherches sur les conséquences psychologiques et médicales de la détection des porteurs lors du dépistage néonatal; (2) des programmes de dépistage néonatal pour entreprendre des ECR de traitements précoces spécifiques; et (3) des procédures d’audit pour s’assurer que les parents donnent leur consentement éclairé au dépistage néonatal.43,49,50

(2) Dépistage néonatal de la DMD: La DMD se caractérise par une faiblesse musculaire rapidement progressive. C’est le trouble infantile lié à l’X le plus fréquent. La maladie est fréquente dans toutes les populations mondiales. La prévalence à la naissance de la DMD est de 1:3500 births pour les naissances masculines dans le monde et de 1: 5000 ∼ dans les pays développés qui offrent des conseils génétiques. Dans770% des cas, les femmes sont porteuses de la maladie et ne développent que rarement des symptômes. Environ 30% des cas rapportés sont de nouvelles mutations. L’âge auquel les symptômes cliniques de la DMD sont observés pour la première fois est généralement compris entre 2 et 5 ans. Chez tous les jeunes atteints, la maladie progresse régulièrement sans rémissions. La durée de vie est de ∼ 20 ans. Il n’existe aucun traitement connu de la DMD. Le traitement est palliatif (physiothérapie individualisée), visant à gérer les symptômes dans le but d’optimiser la qualité de vie. La ventilation assistée peut améliorer la mécanique respiratoire et prolonger la durée de vie.

Le gène de la dystrophine a été cloné en 1986. Trois tests différents sont effectués pour diagnostiquer la DMD: (1) test de créatine kinase (CK); (2) biopsie musculaire; et (3) test d’ADN.51 Jusqu’à récemment, un diagnostic de DMD était établi de manière marquée sur la base du tableau clinique, de l’évolution de la maladie, de l’activité accrue de l’enzyme CK et des résultats histologiques. Les tests ADN couplés à l’analyse de la protéine impliquée ont permis de faire la distinction entre la DMD et la dystrophie musculaire de Becker. Le conseil génétique et le diagnostic prénatal ont dans une certaine mesure réduit la prévalence de la DMD. La maladie peut également être détectée peu de temps après la naissance chez les bébés dont les antécédents familiaux sont positifs.

Même si le dépistage à la naissance est controversé car il n’y a aucun avantage pour les nouveau-nés, ce qui est une condition préalable essentielle au dépistage, le dépistage néonatal a été recommandé afin que les parents puissent recevoir des conseils génétiques sur les grossesses futures.52 Les parents peuvent être informés du risque génétique de récidive, des informations qui autrement pourraient ne pas être disponibles avant qu’un diagnostic ne soit posé à une date ultérieure.37,53,54

(3) Dépistage du syndrome de l’X fragile: Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental dû à un seul défaut génétique, transmis de manière semi-dominante liée à l’X.55 Les derniers chiffres de prévalence de la population sont d’environ 0,25 pour 1 000 sujets de sexe masculin et 0,12 pour 1 000 sujets de sexe féminin. Environ 6% des personnes ayant un handicap mental en institution sont atteintes du syndrome. Les principales caractéristiques sont les troubles d’apprentissage de gravité variable, les problèmes de comportement tels que l’hyperactivité et les tendances autistes et les caractéristiques physiques. Bien que le syndrome de l’X fragile ne soit pas curable, il existe un certain nombre d’interventions médicales, éducatives, psychologiques et sociales qui peuvent améliorer les symptômes. Cependant, ce syndrome n’est toujours pas reconnu et sous-diagnostiqué: de nombreuses familles à risque ne sont pas conscientes de leur risque et il n’existe pas d’estimation fiable de la prévalence des femmes porteuses de prémutations X fragiles.56

Le gène responsable, FMR-1, a été identifié en 1991 et comprend une séquence de répétition de trinucléotides. La mutation est caractérisée par une hyperexpansion de la séquence de répétition conduisant à une régulation négative du gène. Chez les sujets masculins, un allèle dont la taille de répétition est supérieure à 200, appelé mutation complète (FM), est toujours associé au phénotype affecté, alors que chez les sujets féminins, seule la moitié est affectée. Les individus avec des allèles dont la taille de répétition est comprise entre 55 et 199 ne sont pas affectés, mais chez les sujets femelles, la séquence est héritablement instable, de sorte qu’elle présente un risque élevé d’expansion vers une FM chez la progéniture. Cet allèle est connu sous le nom de prémutation (PM) pour le contraster avec la FM trouvée chez l’individu affecté. Le nombre de répétitions de CGG dans une PM est potentiellement instable et peut atteindre la plage FM chez un enfant qui hérite du chromosome affecté de sa mère. Les chances qu’un PM chez une mère se développe à un FM chez son enfant ont été estimées à environ 10% dans la population générale et à environ 60 à 80% dans les familles X fragiles connues. Contrairement à l’instabilité potentielle d’une MP transmise par la mère, une MP transmise par le père ne s’étend pas à une FM chez ses filles.57

Parmi les tests de dépistage, les méthodes cytogénétiques ne conviennent pas au dépistage. Le Southern blot de l’ADN génomique peut être utilisé, mais il est inexact de mesurer la taille de petits SPm, il y a un long délai d’exécution en laboratoire et il est relativement coûteux. Le meilleur protocole consiste à amplifier l’ADN en utilisant la réaction en chaîne de la polymérase sur tous les échantillons, et lorsqu’il y a un échec possible de l’amplification, un Southern blot.57 Une procédure qui utilise l’appareil de séquençage automatique par fluorescence laser (ALF) et qui réduit le nombre d’échantillons à analyser par Southern blot semble appropriée pour le dépistage à grande échelle de sujets féminins à risque de porteurs du syndrome de l’X fragile.58

Un certain nombre d’options possibles pour le dépistage génétique des mutations X fragiles ont été discutées. Ils se divisent en deux groupes: le dépistage pour détecter les femmes qui ont les allèles FM ou PM et le dépistage pour détecter les personnes touchées. Dans le premier groupe, les stratégies de dépistage possibles sont: dépistage en cascade, dépistage prénatal et préconceptionnel. Des programmes pilotes ont signalé que le dépistage en cascade a été bien accueilli et a offert un choix de reproduction aux familles touchées par cette maladie. En Australie, il a été rapporté que la prévalence à la naissance du syndrome de l’X fragile a diminué de 1 sujet masculin sur 4000 à 1 sujet masculin sur 10 000,59 tandis qu’aux Pays-Bas, un modèle de simulation pour étudier les conséquences du test en cascade pour le syndrome de l’X fragile montre que le test en cascade n’est efficace pour détecter les porteurs que si plusieurs générations sont testées.55 Selon les auteurs, pour détecter 90% de toutes les porteuses PM et FM, au moins huit générations consécutives doivent être testées. Au Royaume-Uni, l’examen en cascade a été recommandé, bien qu’il devrait y avoir un audit national des pratiques actuelles.57 Le dépistage prénatal constitue également un moyen efficace d’identifier les porteuses. Il est bien accepté et présente un équilibre économique favorable, mais met les couples dans la situation de devoir prendre une décision sous la pression du temps. En Finlande, il a été suggéré d’intégrer cette stratégie de dépistage dans la routine des soins prénatals en pratique générale.60 Avec cette approche, il est possible d’atteindre la plus grande population possible et d’offrir cette option à pratiquement toutes les femelles gravides.58 Le dépistage des idées préconçues laisse suffisamment de temps pour le conseil génétique et élimine toutes les conséquences néfastes qui pourraient résulter de la réception de nouvelles pénibles pendant la grossesse. Il offre également aux couples à risque plus de choix en matière de reproduction. Cependant, il a été avancé que cela serait difficile à pratiquer, car la plupart des femmes porteuses du syndrome de l’X fragile ne sont pas bien informées de leur risque.57,60

Dans le deuxième groupe d’options de dépistage génétique du syndrome de l’X fragile, c’est-à-dire de dépistage pour détecter les personnes atteintes, les approches de dépistage (dépistage néonatal et pédiatrique dans les groupes à haut risque) soulèvent des questions sur la justification des tests diagnostiques chez les personnes soupçonnées d’être atteintes du syndrome. Comme il n’y a pas de remède, il peut y avoir peu de valeur dans un diagnostic précis. Le débat contre le dépistage s’est centré sur la stigmatisation potentielle des patients atteints du syndrome de l’X fragile. Il a été soutenu, cependant, qu’un diagnostic précis permet d’offrir un traitement approprié pour les difficultés comportementales et éducatives associées au syndrome. De plus, si le syndrome de l’X fragile est diagnostiqué, le dépistage chez d’autres membres de la famille peut leur permettre de prendre des décisions de reproduction éclairées en fonction de leur statut génétique.57

Avant de mettre en œuvre un programme de dépistage en population, des études doivent être menées pour établir une prévalence fiable de la maladie ainsi que pour évaluer la faisabilité d’un dépistage systématique et les conséquences émotionnelles et sociales d’être identifié comme porteur d’une prémutation.57 Aux États-Unis, l’American College of Medical Genetics (ACMG)61 a recommandé en 1994 que des tests diagnostiques soient proposés aux personnes présentant des symptômes évocateurs du syndrome de l’X fragile, aux personnes qui ont des antécédents familiaux de troubles d’apprentissage et qui demandent des conseils en matière de reproduction, et aux femmes enceintes dont on sait qu’elles ont une prémutation. Le rapport ne recommandait pas le dépistage des mutations fragiles de l’X dans la population, sauf dans le contexte de la recherche. Le dépistage en cascade est déjà effectué dans de nombreuses régions, mais pas de manière systématique.

(4) Dépistage de l’hypercholestérolémie familiale: Le dépistage génétique de l’hypercholestérolémie familiale peut être approprié car le risque de maladie coronarienne précoce (CAD) est considérablement augmenté par la mutation d’un seul gène.62,63,64 L’hypercholestérolémie familiale est un trouble autosomique dominant caractérisé par une élévation du cholestérol sérique lié aux lipoprotéines de basse densité (LDL). Des mutations dans le gène du récepteur LDL sur le chromosome 19 provoquent ce trouble. Le cholestérol plasmatique est élevé à la naissance, et le cholestérol a tendance à se déposer dans les parois des artères provoquant l’athérosclérose et par conséquent, des maladies cardiovasculaires (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral) potentiellement mortelles chez les patients après 30 ans. La maladie est diagnostiquée sur la base de signes cliniques et biologiques, mais le diagnostic génétique identifie formellement le facteur causal. Une personne sur deux peut être affectée dans une famille où un individu a été identifié comme présentant une hypercholestérolémie familiale due à une mutation du gène du récepteur des LDL. Une fois le diagnostic établi, un traitement médicamenteux (adapté à chaque âge et à chaque cas) ramène les taux de cholestérol plasmatique à la normale et peut provoquer une régression de l’athérosclérose, prévenant ainsi d’éventuelles complications cardiovasculaires. Les patients hétérozygotes sont généralement traités de la même manière que les patients de la population générale présentant un taux de cholestérol élevé. Guérir les patients homozygotes est plus difficile car ils expriment peu ou pas d’activité du récepteur des LDL et ils sont résistants à la plupart des médicaments hypocholestérolémiants. La prévalence de l’hypercholestérolémie familiale est de 1/500 dans les sociétés occidentales. La FH homozygote est très rare, se produisant avec la fréquence d’environ un sur un million.

Les tests ADN sont le meilleur moyen de diagnostiquer l’hypercholestérolémie familiale.65 Il convient en particulier lorsque (1) les signes physiques ou les antécédents familiaux sont équivoques ou absents (important étant donné le risque accru de CAD associé à l’HF par rapport aux autres hypercholestérolémies) et (2) lorsqu’il existe des antécédents familiaux de CAD prématurée, en particulier chez les membres de la famille immédiate.62 Un test positif basé sur l’ADN pour une mutation est particulièrement utile chez les enfants, chez qui les taux plasmatiques de lipides peuvent ne pas être diagnostiques. Selon la British Hyperlipidaemia Association, un dépistage sélectif basé sur des antécédents familiaux d’hypercholestérolémie familiale ou de maladie coronarienne prématurée est une stratégie appropriée pour identifier la plupart des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale.66 Le traitement médicamenteux des enfants atteints d’HF est conseillé en raison des meilleures possibilités de poser un diagnostic précis et de l’apparition précoce d’une maladie coronarienne. Cependant, les enfants ne doivent généralement pas être dépistés avant l’âge de 2 ans.

Même si le dépistage de l’HF dans l’enfance peut aider à sauver des vies grâce à un traitement préventif et à des interventions thérapeutiques, le dépistage des enfants reste controversé.67 Une étude pilote menée au Royaume-Uni a montré que les réponses des parents au dépistage varient en fonction des perceptions de la cause sous-jacente du résultat positif du test de dépistage. Lorsque les parents perçoivent le test comme détectant une augmentation du cholestérol, la maladie est perçue comme familière, d’origine alimentaire, contrôlable et moins menaçante. Lorsque le test est considéré comme détectant un problème génétique, la condition est perçue comme incontrôlable et, par conséquent, plus menaçante.68 Un conseil génétique approprié doit accompagner l’évaluation des risques, les tests génétiques et le dépistage de l’hypercholestérolémie familiale.69

Le dépistage génétique de la FH par population n’est pas pratique en raison du grand nombre de mutations à l’origine de ce trouble.70 Cependant, dans certaines populations, la plupart des cas de FH ne peuvent s’expliquer que par une ou quelques mutations. Les Finlandais, les Canadiens français et les Libanais chrétiens en sont des exemples. Dans ces populations, la fréquence de l’HF est plus élevée que celle généralement acceptée dans les pays occidentaux (de un pour 500).70 À mesure que le nombre de mutations des récepteurs LDL augmente, la répartition géographique préférentielle de certaines d’entre elles est devenue évidente. Des associations géographiques pour les gènes des récepteurs LDL ont été signalées dans l’ouest de l’Écosse et aux Pays-Bas.71

(5) Dépistage de l’hémochromatose: L’hémochromatose est un trouble du métabolisme du fer qui augmente l’absorption du fer et entraîne une accumulation excessive de fer. Les manifestations cliniques vont de la léthargie et des douleurs abdominales à l’arthropathie, au diabète, à l’hypogonadisme, à la pigmentation de la peau, à la cardiomyopathie, à la fibrose hépatique et à la cirrhose. Il existe une morbidité et une mortalité élevées associées à une hémochromatose non traitée. Les manifestations cliniques apparaissent entre la 40e et la 50e décennie chez les hommes, plus tard chez les femmes en raison de l’effet protecteur de la perte de sang due à la menstruation et à l’accouchement. Des symptômes de surcharge en fer sont parfois observés chez les jeunes hommes et femmes (à l’âge de 20 ans). Les premiers symptômes sont multisystémiques et non spécifiques. Un diagnostic et un traitement précoces avant l’apparition de lésions organiques améliorent le pronostic.72 Chez les personnes symptomatiques, le traitement de l’épuisement du fer peut améliorer certaines manifestations cliniques, mais pas toutes. Une phlébotomie périodique pour éliminer l’excès de fer est nécessaire pour menacer la condition. Pour un sujet qui n’a aucun dommage évident aux tissus ou aux organes, le résultat à long terme et l’espérance de vie avec une bonne gestion de la maladie sont égaux à ceux des personnes qui n’ont pas de surcharge en fer. Pour un sujet qui présente des lésions évidentes des tissus ou des organes, d’autres dommages peuvent être stoppés, mais les dommages déjà subis ne peuvent généralement pas être inversés.

L’hémochromatose est la maladie génétique la plus fréquente chez les Caucasiens. La prévalence est d’environ 1/300 et 1/9 personne est porteuse. Un gène candidat sur le chromosome 6, HFE, a été identifié en 1996.73 Une mutation, C282Y, a été détectée chez pas moins de 11 % des individus blancs d’Europe du Nord testés.74 Environ 70% des hommes et 40% des femmes homozygotes atteints d’hémochromatose développent des manifestations cliniques à un moment donné de leur vie. Les hétérozygotes sont généralement asymptomatiques. Une autre mutation, H63D, semble agir en synergie avec C282Y chez environ 3 à 5% des patients atteints d’hémochromatose typique.75 Il est de plus en plus admis que les sujets doivent être testés pour les mutations C282Y et H63D car une proportion d’hétérozygotes composés expriment une maladie clinique. Parmi les méthodes de dépistage, le test de dépistage biochimique, la saturation en transferrine sérique, identifie environ 70% des hommes et 60% des femmes atteints d’hémochromatose à un taux de faux positifs de 0,3%. Les tests basés sur l’ADN pour l’homozygotie C282Y identifient environ 83% des personnes atteintes d’hémochromatose diagnostiquée cliniquement.76 Le taux de faux positifs est probablement très faible. Les indications pour les tests ADN comprennent: (1) diagnostic clinique antérieur d’hémochromatose; (2) antécédents familiaux positifs ou partenaire d’hémochromatose, en particulier si Cys282Tyr positif; (3) saturation élevée en transferrine ou concentration sérique de ferritine; (4) élévation inexpliquée des enzymes hépatiques sériques; (5) cirrhose, insuffisance hépatique ou carcinome hépatocellulaire; 6) diabète sucré; et (7) symptômes et signes compatibles non spécifiques: fatigue, douleurs abdominales, hépatosplénomégalie, douleurs articulaires, arythmie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, impuissance, hypogonadisme, hypothyroïdie et hyperpigmentation.

Le dépistage de l’hémochromatose par saturation en transferrine implique des coûts relativement modestes qui peuvent être récupérés si les complications de l’hémochromatose peuvent être évitées par une détection et un traitement précoces.77 La stratégie la plus rentable utilise la saturation de la transferrine pour le dépistage initial, suivi d’un test ADN.78 La réduction du coût de la saturation en transferrine entraînerait une réduction significative des coûts totaux de dépistage. Les autres avantages d’un programme de dépistage comprennent la détection d’autres troubles liés à la surcharge en fer et à la carence en fer. Cependant, le dépistage n’est généralement pas effectué dans le cadre de soins médicaux de routine ou d’examens de contrôle. Les tests de dépistage disponibles sont imparfaits. Bien qu’ils puissent identifier de nombreuses personnes à risque accru d’hémochromatose, la proportion qui développera des manifestations cliniques graves liées à une surcharge en fer n’est pas connue avec certitude et les tests basés sur l’ADN ne permettent pas de résoudre simplement ces questions.79,80 Avant de mettre en œuvre un programme de dépistage de l’hémochromatose dans la population, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour (1) évaluer la pénétrance et la charge de morbidité évitable, la normalisation en laboratoire et des stratégies optimales pour minimiser les risques potentiels de dépistage de l’hémochromatose; et (2) évaluer les avantages et l’efficacité de la prévention du dépistage basé sur la population.80,81,82 De plus, l’ampleur de l’effet du dépistage sur la réduction de la morbidité et de la mortalité est incertaine, ainsi que le meilleur âge pour le dépistage chez les hommes et les femmes.83

Des lignes directrices et des politiques ont été publiées. Certains considèrent que le dépistage génétique de l’hémochromatose par population n’est pas justifié à l’heure actuelle, en raison des incertitudes sur la prévalence et la pénétrance des mutations HFE et la prise en charge optimale des personnes asymptomatiques porteuses de mutations HFE. Les tests de mutations HFE peuvent jouer un rôle dans la confirmation du diagnostic d’hémochromatose chez les personnes présentant des taux de fer sérique élevés, mais même cette utilisation est limitée par l’incertitude sur les corrélations génotype–phénotype. En outre, l’utilisation d’un test de dépistage génétique soulève des préoccupations quant à une possible stigmatisation et discrimination.80,82,84 En France, un rapport publié par l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation de la Santé (ANAES) conclut qu’il apparaît prématuré de proposer un dépistage systématique dans la mesure où les incertitudes médicales sont encore nombreuses, les aspects économiques n’ont pas été calculés et les répercussions psychologiques individuelles difficiles à prévoir.85 Cependant, l’hémochromatose étant un véritable problème de santé publique, certaines initiatives devraient être prises pour apporter des réponses à une série de questions.86,87 D’autre part, le College of American Pathologists affirme qu’en raison de la prévalence élevée dans la population américaine (la prévalence varie en fonction de l’origine ethnique), du faible coût du diagnostic et du traitement, de l’efficacité du traitement s’il est commencé tôt et, d’autre part, des coûts élevés et du faible taux de réussite du diagnostic et du traitement tardifs, un dépistage systématique de l’hémochromatose est justifié pour toutes les personnes de plus de 20 ans. Le dépistage initial doit être effectué par mesure de la concentration sérique de fer et de la saturation en transferrine. La directive de pratique fournit un algorithme de diagnostic pour les cas dans lesquels la saturation en transferrine sérique est de 60% ou plus. Il fournit également des lignes directrices pour la gestion clinique.88

(6) Dépistage de la sensibilité au cancer: Les taux de mortalité par cancer ont augmenté pendant la majeure partie de ce siècle dans les pays développés, et une tendance à la baisse vient d’apparaître ces dernières années. Néanmoins, il est prévu que le cancer sera bientôt la principale cause de décès chez les Occidentaux. Tout cancer peut être décrit comme dû à une altération de l’ADN. Beaucoup de ces mutations s’accumuleront au cours de la division normale des cellules somatiques. Cependant, certaines personnes peuvent hériter de gènes anormaux, ce qui les prédispose à un risque élevé de certaines tumeurs malignes. Ces personnes peuvent parfois être identifiées en ayant des antécédents familiaux de personnes touchées, dont certaines pourraient avoir un âge précoce d’apparition ou de multiples tumeurs malignes. Des gènes spécifiques ont été identifiés comme étant associés à certaines de ces tumeurs malignes. Les cancers héréditaires comprennent l’ovaire, le sein, le côlon, l’endomètre et, dans une moindre mesure, la prostate, la peau et le pancréas.89 Certains de ces gènes prédisposant au cancer sont très pénétrants, jusqu’à 50 % des porteurs de gènes développant la malignité associée dans une espérance de vie de 70 ans.90 Des tests moléculaires pour la présence de gènes prédisposant au cancer sont disponibles pour de nombreux cancers héréditaires. Bien qu’il n’existe actuellement aucun moyen de corriger un gène mutant, la détection précoce et certaines techniques de chimioprévention ont une valeur clinique. Les personnes qui craignent d’être à haut risque et qui apprennent qu’elles ne le sont pas peuvent bénéficier du soulagement de l’anxiété grâce au processus de conseil génétique.91

L’étude des affections héréditaires prédisposant au cancer a conduit à des découvertes majeures sur les mécanismes de base de la cancérogenèse. Ces recherches ont permis de découvrir une nouvelle classe de gènes cancéreux maintenant appelés gènes  » suppresseurs » (ou anti-gènes), et de démontrer leur implication dans la majorité des cancers, y compris ceux sporadiques.92 Ces études ont indiqué que les formes familiales de cancer peuvent également résulter d’altérations d’un ensemble de gènes contrôlant la stabilité génomique. En pratique clinique, l’identification de la base moléculaire des principales formes de prédisposition héréditaire au cancer, a permis de mieux définir ces syndromes cancéreux. En conséquence, il semble désormais possible de proposer aux personnes à risque, et à leurs familles, des protocoles de dépistage basés sur une estimation précise de leur risque génétique.93 Cependant, les progrès rapides de la technologie moléculaire constituent un défi direct pour la communauté médicale et les centres de cancérologie pour fournir des services cliniques spécialisés. La détection et la prévention de certaines tumeurs malignes sont entravées parce que peu de médecins connaissent ces tests et parce que les patients craignent les conséquences émotionnelles des tests. Le besoin de conseils génétiques augmentera à mesure que davantage de familles atteintes d’un cancer héréditaire seront identifiées, que davantage de gènes cancéreux seront isolés et que l’analyse génétique deviendra plus disponible.

Aux États-Unis, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 94 recommande que les tests de prédisposition au cancer ne soient proposés que lorsque: (1) la personne a de forts antécédents familiaux de cancer ou un âge très précoce d’apparition de la maladie; (2) le test peut être interprété de manière adéquate; et (3) les résultats influenceront la prise en charge médicale du patient ou du membre de la famille. L’ASCO appuie les efforts visant à renforcer l’autorité réglementaire sur les laboratoires qui fournissent des tests de prédisposition au cancer qui seront utilisés pour éclairer les décisions cliniques. Ces exigences réglementaires devraient inclure une surveillance appropriée des produits utilisés dans les tests génétiques, des comparaisons interlaboratoires d’échantillons de référence, ainsi que des mécanismes de contrôle de la qualité. L’ASCO approuve tous les efforts, y compris la législation visant à interdire la discrimination par les compagnies d’assurance ou les employeurs fondée sur la sensibilité héréditaire d’une personne au cancer. Enfin, l’ASCO soutient le soutien continu de la recherche axée sur le patient pour analyser l’impact psychologique des tests génétiques sur les populations à risque.

Deux autres directives institutionnelles, en France95 et aux États-Unis, 96,97 sur les soins de suivi des personnes à haut risque génétique de cancer de l’ovaire ont été publiées. Le comité français suggère qu’il pourrait être prudent de limiter au minimum les tentatives de stimulation ovarienne chez les femmes sujettes au cancer traitées pour infertilité, car cette procédure pourrait augmenter le risque de cancer de l’ovaire dans cette population.98 Le groupe de travail américain n’aborde pas cette question. Par ailleurs, en ce qui concerne le marqueur tumoral de l’antigène CA-125, le groupe de travail américain recommande son utilisation, alors que le comité français suggère de le limiter aux essais cliniques.98 Sur la base de l’opinion d’experts concernant le bénéfice présumé, le dépistage précoce du cancer du sein est également recommandé par le groupe de travail américain, ainsi que le dépistage du cancer de l’endomètre. En ce qui concerne le cancer du côlon héréditaire sans polypose, le groupe de travail américain indique qu’une coloscopie tous les 1 à 3 ans à partir de l’âge de 25 ans est recommandée pour les personnes connues pour avoir des mutations associées au HNPCC. Aucune recommandation n’est faite pour ou contre la chirurgie prophylactique (ovariectomie, mastectomie, hystérectomie, colectomie); ces chirurgies sont une option pour les porteurs de mutation. Il est recommandé de conseiller les personnes qui envisagent d’effectuer des tests génétiques sur l’efficacité des mesures visant à réduire le risque et de prodiguer des soins aux personnes atteintes de mutations prédisposant au cancer, dans la mesure du possible, dans le cadre de protocoles de recherche conçus pour évaluer les résultats cliniques.

Aucun dépistage de la sensibilité au cancer dans la population n’a été recommandé.99 100 Les avantages et les limites des tests, ainsi que la gamme de prévention et de traitement sont différents dans chaque tumeur héréditaire. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour poursuivre l’analyse de la signification (fréquence ou pénétrance) des mutations des gènes de prédisposition au cancer et pour clarifier les corrélations génotype–phénotype et autres.99 101 Questions demeurent quant à la valeur de la surveillance des personnes atteintes de mutations héréditaires de susceptibilité et à l’innocuité et à l’efficacité des interventions préventives. Des mécanismes doivent être mis en place pour veiller à ce que les dépistages proposés donnent un consentement complet, éclairé et autonome et que les laboratoires participant aux tests respectent les normes de qualité. Il semble également que les résultats du dépistage des gènes de susceptibilité soient probablement difficiles à interpréter sans une contribution considérable des généticiens et ne devraient généralement pas être disponibles sans consultation génétique. Les effets négatifs possibles tels que la stigmatisation et les désavantages en matière d’assurance / d’emploi résultant de tels tests devraient être soigneusement examinés par un comité multidisciplinaire comprenant des généticiens avant l’introduction de tout dépistage, et seules les conditions dans lesquelles des avantages évidents pour la santé des interventions peuvent être démontrés devraient être examinées.102

(7) Dépistage des porteurs dans les cliniques prénatales: Les programmes de dépistage des porteurs tentent de détecter les personnes porteuses d’un allèle lié à la maladie afin de les informer de leur risque spécifique et de les aider à faire des choix reproductifs en conséquence. Les porteurs sont phénotypiquement normaux et ne présentent aucun signe de la maladie, mais ces personnes seraient à risque d’avoir des enfants atteints de la maladie.6 Le dépistage des maladies récessives chez les porteurs est initié pendant la grossesse. Si le résultat est anormal, des tests du partenaire masculin suivent. Si les deux partenaires sont porteurs, ils sont informés de la possibilité d’un test sur le fœtus. Si un test prénatal est effectué et montre que le fœtus est affecté, les parents peuvent décider d’interrompre ou non la grossesse.

Le dépistage des porteurs dans les cliniques prénatales aurait été bien accueilli.103 Bien que la réduction de la prévalence à la naissance ne soit pas l’objectif d’un tel programme, il a été rapporté que le dépistage de l’hétérozygotie pendant la grossesse a conduit à une réduction marquée de la fréquence de la thalassémie majeure dans plusieurs pays méditerranéens ainsi qu’au Royaume-Uni et de la maladie de Tay-Sachs chez les Juifs ashkénazes aux États-Unis et ailleurs; le dépistage des porteurs de drépanocytose est très bien accepté, mais l’adoption du diagnostic prénatal est plus faible pour la drépanocytose que pour la thalassémie.37 Le dépistage des porteurs de FC a été recommandé. En 1997, aux États-Unis, l’ACMG a recommandé que les couples dans lesquels l’un des partenaires reproducteurs ou les deux sont atteints de mucoviscidose ou ont un parent affecté se voient proposer des tests de dépistage et des conseils sur les porteurs.104 La Déclaration de consensus des NIH sur le dépistage génétique de la fibrose Kystique50 recommande également que le dépistage génétique de la mucoviscidose soit offert aux adultes ayant des antécédents familiaux positifs de la mucoviscidose, aux partenaires de personnes atteintes de la mucoviscidose, aux couples qui planifient actuellement une grossesse et aux couples qui demandent des soins prénatals. Au Royaume-Uni, l’introduction du dépistage prénatal de routine de la mucoviscidose a été recommandée.43 Le rapport suggère que le dépistage devrait également être disponible pour les hommes infertiles et pour les donneurs de sperme. Les tests doivent être effectués dans des laboratoires à haut débit de tests de FC. Le dépistage des porteurs lors du dépistage prénatal a également été proposé pour le syndrome de l’X fragile en Finlande et au Royaume-Uni.57,60 Au Royaume-Uni, le dépistage des troubles de l’hémoglobine dans les cliniques prénatales est une pratique courante. Cependant, l’enquête confidentielle du Royaume-Uni sur le conseil pour les troubles génétiques a montré la nécessité d’une politique nationale de dépistage des troubles de l’hémoglobine, visant à offrir un diagnostic prénatal au premier trimestre dans toutes les grossesses à risque, et incluant un audit continu.105

Pour la plupart des affections récessives, nous n’avons pas de consensus sur les programmes spécifiques de dépistage des porteurs à mettre en œuvre. Avec les progrès réalisés dans la cartographie du génome humain, des applications de santé publique peuvent être développées qui permettront dans un avenir proche de détecter les porteurs de nombreux défauts génétiques récessifs. Il a été suggéré que le dépistage des porteurs devrait au moins être envisagé par les femmes qui s’inscrivent au CV ou à l’amniocentèse.60

(8) Dépistage préconçu des porteurs: Certaines maladies autosomiques récessives sont souvent limitées à certains groupes ethniques ou raciaux, tels que les thalassémies, la drépanocytose et la maladie de Tay-Sachs. Le dépistage des porteurs hétérozygotes dans la population vise à identifier les porteurs qui risquent d’avoir un enfant affecté si l’autre parent est également porteur. Dans les communautés où le risque de maladie génétique grave est élevé, un dépistage préconçu des porteurs peut être souhaitable.106 107 En fait, le dépistage préconçu des porteurs offre aux couples à risque plus d’options de reproduction, ainsi que suffisamment de temps pour discuter de ces options. Il laisse suffisamment de temps pour le conseil génétique et élimine toutes les conséquences négatives possibles qui pourraient résulter de la réception de nouvelles pénibles pendant la grossesse.

Cependant, le dépistage préconçu des porteurs est difficile à pratiquer car il est difficile d’atteindre le groupe cible. Par exemple, des essais cliniques sur la mucoviscidose ont montré que de nombreux adultes disent préférer le dépistage avant la conception, mais qu’ils ne consultent pas un médecin pour une évaluation avant la conception et que les fournisseurs trouvent le dépistage plus facile à réaliser dans le cadre d’une visite prénatale.108 Pour améliorer le dépistage des porteurs préconceptionnels, l’organisation d’installations adéquates pour répondre à la demande de dépistage et de diagnostic prénatal avant le début de la campagne éducative est essentielle.106,107 Un suivi continu des réponses de la population à ce que les fournisseurs ont à offrir est un autre facteur influant sur l’efficacité du dépistage. L’implication de la population a l’avantage de préparer des messages efficaces et simples mais aussi d’éviter d’éventuels effets néfastes sur les porteurs et les parents, ainsi que d’être sensible aux valeurs culturelles et aux croyances religieuses des populations cibles.106 107 Le dépistage en cascade est également approprié parce que les gens apprennent par expérience.

Un dépistage de la mucoviscidose avant la grossesse a été proposé.109 110 Les considérations de coûts ne sont pas un obstacle, au contraire, elles présentent un équilibre coûts-économies favorable.47 Cependant, des études ont rapporté que ce type de dépistage présente des difficultés logistiques et que des avantages, tels que des possibilités d’adoption, n’avaient pas été démontrés (J Med Screen 1996; 3:55). Une grande attention semble être requise pour la fourniture d’informations à toutes les étapes de la procédure de sélection.43,46 À d’autres égards, les tests devraient être effectués dans des laboratoires à haut débit de tests de FC.

Variations régionales

Une enquête réalisée par le Groupe EUROSCREEN, un projet Biomed de l’Union européenne, montre qu’il n’existe pas de programmes de dépistage génétique communs à tous les pays d’Europe occidentale.111 Le dépistage néonatal de la phénylcétonurie est systématique dans tous les pays, à l’exception de la Finlande. Le seuil d’âge auquel l’amniocentèse est proposée varie régulièrement d’un pays à l’autre. Le dépistage basé uniquement sur l’âge maternel a tendance à être remplacé par le dépistage sérique maternel. Les variations régionales semblent être dues aux schémas de maladies génétiques et à la nouveauté des services génétiques: La Finlande a un profil de maladie génétique différent du reste de l’Europe, l’avortement sélectif après un test de dépistage n’est pas légalement acceptable en Irlande et, en Allemagne, le sujet de la discussion sur la génétique et la biotechnologie est controversé. Les variations régionales semblent également être dues à des facteurs généraux tels que le manque de connaissance des troubles génétiques, qui est considéré comme un obstacle au consentement éclairé et le fait que ceux qui donnent un consentement éclairé peuvent ne pas être ceux qui seront directement impliqués dans les conséquences du test; c’est-à-dire que les parents donnent leur consentement pour un jeune enfant. En Allemagne, bien qu’un dépistage néonatal obligatoire soit établi pour l’hypothyroïdie congénitale, la galactosémie et la phénylcétonurie, en Bavière, les parents doivent accepter et sont autorisés à refuser ce programme.

Législation actuelle

Les principes qui nécessitent une protection semblent être le « droit de ne pas savoir » et le droit de ne pas faire connaître aux autres les traits génétiques: protection contre les effets logiquement contraignants de l’information génétique prédictive et protection contre la discrimination et la stigmatisation génétiques.112 Comment alors garantir ces protections ? Différentes formes de protection peuvent chacune jouer un rôle: information et éducation, mesures scientifiques concernant la qualité et la pertinence des tests, codes de conduite, réglementation par le droit informel ou formel. En ce qui concerne ce dernier point, lorsqu’on est conscient qu’un développement de la société, bien que bénéfique à certains égards, peut être préjudiciable à d’autres en ce qu’il peut interférer avec les droits des individus, l’appel à la législation se fait généralement sentir. Cependant, il a été avancé qu’en adoptant des lois conçues pour résoudre uniquement les problèmes de discrimination génétique et de stigmatisation, il y a une chance que d’autres questions ne soient pas traitées.112 En outre, il existe peu de preuves de cohérence entre les différentes lois nationales et les dispositions supranationales ne traitent pas directement de la question ou ne contiennent pas de sanctions exécutoires.113

Dix États d’Europe occidentale ont adopté une législation ou établi un cadre réglementaire procédural qui traite des questions de dépistage génétique; soit par des lois visant explicitement le dépistage (Autriche, France, Norvège, Pays-Bas), soit par des lois qui ont indirectement un impact sur l’utilisation des techniques de dépistage génétique (Belgique), soit par un système procédural de réglementation pouvant s’adapter à tout changement technologique (Allemagne, Suède, Royaume-Uni) (voir Annexe A). La dernière méthode de réglementation serait imprévisible et incertaine en posant des problèmes aux entreprises commerciales qui préféreraient évaluer le climat réglementaire à moyen et long terme avant de lancer un produit particulier.112 De nombreux autres acteurs (compagnies d’assurance, employeurs, patients) revendiquent la liberté d’utiliser le génotypage et le dépistage génétique sans restrictions légales importantes.112

Bien que plusieurs pays européens aient élaboré une législation relative à des aspects particuliers de la génétique (recherche sur l’embryon, dépistage génétique, utilisation des tests génétiques dans l’emploi et l’assurance), il apparaît que, d’une manière générale, la réponse semble prudente: la législation dans le domaine de la génétique est difficile, comme le rythme des évolutions et la difficulté d’évaluer leurs conséquences sociales. D’autres problèmes sont la similitude ou la différence entre l’information génétique et l’information médicale conventionnelle. Il a été proposé que la réponse de la loi consisterait à surveiller plutôt qu’à interdire et que l’autorégulation par des directives ou des codes de conduite soit préférée à la réglementation légale; au niveau international, des principes communs devraient servir de cadre commun pour des politiques nationales adéquates.111 Certaines questions peuvent être réglées au niveau national, mais les réglementations internationales semblent être privilégiées pour plusieurs raisons: le développement de la génétique est international, touchant les individus dans tous les pays, ce qui crée une responsabilité commune concernant d’éventuelles conséquences néfastes. La divergence fondamentale des législations nationales peut avoir des effets néfastes sur la coopération scientifique internationale et la mobilité transfrontalière des professionnels de santé et des patients. Pour d’autres, la réglementation internationale peut élargir la protection et renforcer l’égalité.112

Les tableaux ci-dessous énumèrent la législation actuelle, les énoncés de politique ou les lignes directrices professionnelles traitant directement et indirectement de la question du dépistage génétique.

Tableau 1, Tableau 2

Numéros spéciaux

Du dépistage familial au dépistage en cascade en passant par le dépistage de la population

Le dépistage familial, qui est un test génétique d’un cas index à des parents, est une pratique courante en médecine. Les personnes peuvent souhaiter subir un test de dépistage si elles ont des antécédents familiaux d’une maladie spécifique, si elles présentent des symptômes d’un trouble génétique ou si elles craignent de transmettre un problème génétique à leurs enfants. Pour ceux dont les résultats des tests sont positifs, la décision de suggérer ou non des tests à des proches est laissée à leur discrétion. Les tests génétiques sont de plus en plus offerts aux membres de la famille à toutes les étapes du cycle de vie. Ces tests peuvent être des tests de dépistage ou des tests de diagnostic.

Il existe deux approches principales dans le dépistage génétique: le dépistage selon les lignées familiales à partir d’un cas index (dépistage en cascade, par exemple le dépistage de l’hypercholestérolémie familiale) et le dépistage sans tenir compte des antécédents familiaux, par exemple le dépistage néonatal de la PCU). Le dépistage en cascade implique le diagnostic d’une personne affectée suivi de l’identification et du test systématiques des proches. L’impact du dépistage en cascade est relativement faible.122 Même si la maladie est connue dans la famille, l’information sur le risque génétique ne peut être diffusée qu’à une minorité des parents à risque ou des parents peuvent refuser de se faire dépister et l’utilisation de personnes au sein de la famille pour initier des contacts avec des parents éloignés, ce qui est nécessaire lorsque la cascade va plus loin que le niveau du cousin germain, est une activité susceptible de rendre les conseillers en génétique impopulaires dans la communauté.123 Mais, même avec ces facteurs, il a été soutenu que le dépistage en cascade reste plus efficace que le dépistage en population générale et présente l’avantage que les porteurs détectés ont, en général, une meilleure connaissance de la maladie car ils peuvent connaître un cas index.55

Le dépistage en population est une alternative au dépistage en cascade. Le dépistage en population est plus efficace que le dépistage en cascade pour donner au plus grand nombre de couples porteurs un choix éclairé sur la reproduction. Les options sont d’accepter le risque et de continuer, en s’abstenant des enfants biologiques, avec ou sans adoption, AIDE ou don d’ovocytes, diagnostic prénatal ou diagnostic préimplantatoire. L’expérience des troubles autosomiques récessifs suggère que ceux qui se trouvent à risque de porter un enfant avec un trouble récessif doivent demander un diagnostic prénatal et une grossesse surveillée.124

La méthode de sélection proposée (invitations personnelles, courriers, dépliants) est un déterminant majeur des taux d’acceptation. Par exemple, il a été signalé que tous les éléments suivants sont nécessaires pour le dépistage des troubles de l’hémoglobine: informations générales pour le public et les femmes enceintes, affiches et dépliants pour encourager le dépistage des porteurs, informations spécifiques au diagnostic pour les porteurs identifiés, informations pour les couples où les deux partenaires ont été testés, informations complètes pour les couples à risque, informations pour les patients et les familles sur chaque trouble et son traitement, et lignes directrices pour les médecins sur le traitement et la prévention ainsi que pour les planificateurs de services.125 La probabilité que le dépistage du porteur soit étroitement lié au diagnostic prénatal a influencé la discussion sur le moment où effectuer le dépistage. Une école de pensée soutient que le moment le plus efficace est pendant la grossesse.60 Un point de vue différent suggère que le dépistage pendant la grossesse impose un lourd fardeau de décision non souhaitable à un groupe susceptible et captif, et que les individus doivent être autorisés à se décider sur les implications du statut de porteur avant une grossesse.106

La question du consentement éclairé

En opposition à la pratique clinique ordinaire dans laquelle des enquêtes sont menées sur des personnes présentant des symptômes qui demandent de l’aide médicale, dans un programme de dépistage génétique, des personnes en bonne santé sont approchées pour une investigation et un pourcentage est identifié comme étant à risque de trouble pour justifier une intervention. Décider de ne pas participer peut également avoir des conséquences. Dans tous les cas, les personnes qui se voient offrir un dépistage génétique doivent faire un choix. Il est donc essentiel que les personnes approchées consentent à se joindre à la connaissance et à la compréhension du test de dépistage, ainsi que des limites du test, afin qu’elles puissent décider si elles souhaitent être dépistées.

À de très rares exceptions près, pour se conformer à la loi et à la déontologie médicale, le droit d’un individu de prendre une décision libre et éclairée sur la réalisation d’un test qui peut révéler dans sa constitution génétique la présence d’un gène mutant qui, quel que soit le résultat, pourrait avoir un effet sur sa vie doit être respecté. Pour cela, trois conditions doivent être remplies: (1) une compréhension suffisante des implications d’une décision qui implique des informations sur la nature du test, l’importance des résultats et la prévention et la thérapie existantes; (2) la liberté de choix et l’absence de toute forme de contrainte; et (3) la capacité juridique de donner un consentement libre et éclairé.126

Cependant, la nature étendue et complexe de l’information génétique et la méconnaissance de la plupart des gens dans ce domaine mettent en doute le fait que le consentement obtenu soit libre et éclairé. Diverses études ont examiné les expériences des individus en matière de dépistage et les activités des professionnels de la santé qui offrent un programme de dépistage génétique. Il semble que l’obtention d’un consentement vraiment éclairé pour un test complexe, tel que le dépistage du MSAFP, n’est pas un processus simple. Les participants ont satisfait à quelques-uns, mais pas à tous, des critères de consentement éclairé. Les femmes ont compris que le test était volontaire, mais leur compréhension de la signification et de l’implication d’un résultat de test positif était déficiente. Malgré cela, ils ont signé le document de consentement éclairé.127 D’autres études ont montré que les personnes ont de la difficulté à comprendre le résultat d’un test de portage des FC et le risque d’avoir un enfant des FC. Dans un cas, les difficultés étaient compliquées par la sensibilité limitée du test ADN.128 Dans l’autre cas, c’est la méthode d’essai (méthode en deux étapes ou méthode de couple) qui a influé sur la compréhension de l’implication du résultat de l’essai.129

Même lorsqu’il est bien compris, le consentement éclairé présente un éventail de problèmes continus et de questions sans réponse. Ceux-ci incluent la question de savoir quelle quantité d’informations doit être donnée aux patients, et combien c’est trop; et comment assurer le plein caractère volontaire du consentement des sujets.130 Parfois, plus d’informations sont associées à une meilleure compréhension du concept et parfois, divulguer moins d’informations semble être associé à moins d’anxiété. Cependant, ce serait indépendamment de la méthode de consentement. Certaines preuves suggèrent qu’il existe une quantité optimale d’informations qui améliore la compréhension du patient et qui pourrait, à son tour, réduire l’anxiété et les dommages possibles.131 Les directives du British General Medical Council sur la recherche du consentement des patients (1999) indiquent clairement que les médecins doivent s’assurer que les patients reçoivent toutes les informations qu’ils souhaitent ou devraient avoir pour prendre une décision en toute connaissance de cause.

Le lien familial

La nature génétique d’un trouble entraîne souvent des implications de risque pour les membres de la famille de la personne dépistée, même s’ils ne sont pas ou souhaitent peut-être être inclus dans le programme de dépistage. Ils peuvent même n’avoir aucune expérience personnelle préalable du trouble qui peut être détecté. Cette situation a des conséquences psychologiques pour les individus et leurs familles. Le dépistage peut donner confiance et réconfort mais aussi anxiété. Un counseling adéquat et la fourniture d’informations à la fois équilibrées et exactes peuvent jouer un rôle crucial, mais la quantité de counseling qui peut être offerte à une population dépistée est souvent minime en raison des implications en matière de ressources.

Selon le Conseil de la santé des Pays-bas116, avant de mettre en œuvre un programme de dépistage génétique, il faut se demander si le principe de « ne pas nuire » justifie de confronter les gens à des choix souvent très difficiles à faire. À moins qu’un traitement efficace ne soit disponible pour améliorer la qualité de vie d’une personne atteinte d’un trouble, le dépistage contraint les individus à prendre des décisions concernant les enfants, le mode de vie et la façon de vivre le reste de leur vie. Étant donné que le fait d’avoir certains traits génétiques peut ne pas affecter sa santé et ne pas conduire au développement d’une maladie, il est important de considérer les avantages et les risques de savoir si le trait est présent ou non. Après avoir été identifiés comme porteurs, certains ont signalé des expériences de stigmatisation et des problèmes subséquents de faible estime de soi. La mise au point de nouveaux tests peut exacerber ces problèmes et nécessite une exploration plus approfondie.

À d’autres égards, les implications du dépistage des porteurs sur les relations familiales et sociales exigent que les intérêts des individus soient équilibrés par rapport aux intérêts des autres individus et de la société dans son ensemble. Une tension peut se développer entre le droit d’une personne à la confidentialité et le droit d’autres personnes d’être informées des préjudices potentiels. En 1975, le Comité américain pour l’étude des erreurs innées du métabolisme a déclaré que les résultats du dépistage ne devraient être divulgués à d’autres sans consentement que lorsque cela est nécessaire pour les soins médicaux du patient ou pour protéger les autres contre le risque créé par l’état du patient. il a été proposé que lorsque la divulgation est jugée nécessaire, elle soit limitée au minimum d’informations nécessaires. Ces lignes directrices s’appliqueraient non seulement aux particuliers, mais également aux entités telles que les assureurs et les employeurs qui pourraient en bénéficier.132

Dépistage multi-ordres

Les progrès des procédures de diagnostic basées sur l’ADN ont conduit à une augmentation rapide du nombre de troubles génétiques et de mutations d’un trouble pour lequel le dépistage est possible. Un panel de tests de dépistage rapides et économiques devient de plus en plus disponible. Ces tests peuvent être utilisés pour trouver des informations sur l’état de la maladie, du porteur ou de la susceptibilité à plusieurs troubles ou mutations en un seul passage.133 Il deviendra alors de plus en plus difficile, voire impossible, d’informer les personnes qui bénéficient d’un dépistage de toutes les informations génétiques qui peuvent être obtenues et des implications de ces informations.133 Dans un contexte de dépistage génétique, ce qui est en jeu, c’est le droit de décider de passer ou non un test génétique, en mettant l’accent sur le droit de refuser. Afin de respecter l’autodétermination et la prise de décisions rationnelle, il a été proposé d’élaborer un « consentement générique pour le dépistage génétique » qui mettrait l’accent sur des concepts plus larges et des questions de dénominateur commun dans le dépistage génétique.134 L’objectif est de fournir suffisamment d’informations pour permettre aux patients de prendre des décisions éclairées sur le dépistage génétique, tout en évitant la surcharge d’informations qui pourrait conduire à un consentement mal informé.

Commercialisation

L’intérêt médical, la demande des patients ou la connaissance des possibilités de dépistage disponibles sont des facteurs qui peuvent entraîner une augmentation du marché des tests génétiques. Cependant, étant donné le montant des investissements financiers dans la région, la nécessité de maintenir la confiance des investisseurs potentiels et le battage médiatique qui entoure souvent une nouvelle découverte génétique, beaucoup craignent qu’une myriade de nouveaux services génétiques soient offerts au public avant que les ramifications juridiques et sociales n’aient été pleinement explorées.135 Des préoccupations sont exprimées quant à la possibilité d’offrir un test même s’il n’est pas médicalement indiqué, ainsi qu’au contrôle de la qualité technique, à la disponibilité de services de conseil et de suivi, aux normes de confidentialité ou aux coûts et avantages des services de dépistage génétique.136 études ont montré que les processus de conseil et de consentement qui devraient accompagner les services commerciaux se sont révélés insuffisants.137 138 Inversement, d’autres études ont montré que le contrôle de la qualité des tests de dépistage ainsi que des informations de qualité sur la commercialisation directe de ces tests auprès du public ont été prouvés pour le dépistage des porteurs de FC au Royaume-Uni.139 Mais le coût du test, la difficulté de trouver du temps pour le conseil et l’absence de consensus sur la nécessité d’un dépistage sont cités comme raisons de ne pas mettre en œuvre de programmes de dépistage. Pour certaines personnes, de tels arguments rendent le dépistage privé inévitable car ils supposent que le public exigera de tels tests.

Les stratégies de marketing et de publicité utilisées par l’industrie biotechnologique / pharmaceutique sont également critiquées comme un moyen inapproprié de transmettre des informations médicales.140 141 Bien que la recherche semble indiquer que les patients appuient ce type de publicité, les fournisseurs de soins de santé estiment qu’elle mine la relation médecin-patient en encourageant les demandes déraisonnables de services des patients.142 D’autres considèrent que « la poussée commerciale peut être un bon moyen d’évaluer les besoins de la population », car les individus doivent évaluer les avantages et les dangers d’un test de dépistage avant de le demander.16 Quoi qu’il en soit, si des cas à haut risque peuvent être diagnostiqués, serait-ce dans le cadre des droits des patients, il reste une question sans réponse, à savoir si tout le monde a ou non le droit de connaître sa tenue génétique sans raison de santé directe, même si elle est payée à titre privé. Néanmoins, seuls quelques services de diagnostic sont vendus dans le commerce. Par exemple, en Europe, une large évaluation de la qualité des méthodes de test de mutation du gène CFTR montre que seule une minorité des laboratoires participants utilise les kits de détection de mutation disponibles dans le commerce.143

Au Royaume-Uni, le Comité consultatif sur les tests Génétiques144 a recommandé que les entreprises qui souhaitent vendre des tests génétiques par la poste soient limitées aux tests de transporteur. Cette approche a été jugée trop permissive.145 Aux Pays-Bas, le Conseil de la Santé116 a suggéré de limiter les tests génétiques à ce qui est médicalement approprié. Les tests commerciaux et les services offerts par le système de santé semblent offrir les meilleures possibilités de contrôle et de réglementation.137 146 Avantages sont de meilleures possibilités de conseil et de soutien. Un suivi sous forme de mesures préventives pourrait être plus facile à organiser et, dans le cas de tests prénataux, l’avortement sélectif pour des conditions généralement jugées peu graves pourrait être plus facilement discuté. La possibilité d’une utilisation abusive ne peut peut-être pas être évitée, mais peut être acceptable compte tenu des avantages du dépistage commercial des porteurs génétiques avant la conception.146

Il est possible de présenter certains tests génétiques directement au public.146 Celles-ci doivent remplir certaines conditions. Un organe de contrôle au sein duquel toutes les parties intéressées sont représentées pourrait se charger de décider quels tests devraient être offerts par le biais des soins de santé et lesquels devraient être offerts directement. Cet organisme pourrait également évaluer leur qualité, les informations fournies et tester les interprétations et discuter de la nécessité d’un remboursement. Le remboursement pourrait être un moyen d’appliquer le contrôle de la qualité ou de répondre à d’autres critères.

Les acteurs de la scène

« Un programme de dépistage génétique ne sera efficace que s’il est accepté par la population cible et le corps médical  » a déclaré le Comité Consultatif National d’Éthique en 1995.147,148 La manière dont le risque d’apparition d’une maladie grave est perçu varie selon les groupes et les individus. Certaines maladies, bien que fréquentes, restent obscures pour diverses raisons: absence d’expression phénotypique caractéristique (CF), secret observé par les familles (fréquent en cas de retard mental, par exemple syndrome de l’X fragile), inégalités d’accès aux services génétiques notamment pour les groupes ethniques minoritaires ou absence de consensus professionnel sur la mise en œuvre d’un programme de dépistage. La participation de la profession médicale, en particulier des médecins de soins primaires qui participent à l’interprétation des résultats auprès des patients et des familles après la rencontre avec le généticien, est également essentielle au succès d’un programme de dépistage. La manière dont le dépistage est proposé peut également influencer la manière dont la société considère les personnes ayant des handicaps identifiables: une information équilibrée garantira qu’elles ne sont pas perçues comme le résultat d’occasions manquées de prévention. De toute façon, un taux de participation élevé ne devrait pas être un objectif en tant que tel.

Le lieu par lequel le dépistage est offert peut avoir des implications substantielles sur la relation fournisseur–patient ainsi que sur l’utilisation des services génétiques et d’autres services médicaux (laboratoires, cliniques de soins primaires). Le dépistage crée des obligations de suivi avec un test diagnostique plus spécifique, ainsi qu’une responsabilité possible de recontacter ou de mettre à jour les personnes à mesure que des tests de dépistage améliorés sont élaborés. L’information et le conseil sont une condition sine qua non. Les coûts et les implications sociales de ces nouvelles obligations devraient être pris en compte dans la décision de lancer un programme de dépistage génétique.6,99 Les contraintes de temps, à la fois le manque et la pléthore de connaissances, une faible tolérance à l’ambiguïté diagnostique peuvent empêcher les médecins de répondre à une norme de soins adéquate, qu’il s’agisse d’obtenir un consentement éclairé, de fournir des conseils génétiques ou de suivre les patients sur le long terme. On a fait valoir que l’utilisation croissante des tests génétiques rendrait impossible la fourniture de conseils de pré-test.111 Il est probable que le counseling sera réservé aux personnes positives. Les entreprises déjà commerciales proposent des tests par la poste sans aucun conseil préalable au test, pour le statut de transporteur CF et le triple test. Outre les médecins spécialistes, le développement de services appropriés nécessite également la formation de groupes multidisciplinaires, le développement d’une infrastructure appropriée comprenant des conseillers en génétique formés et la collaboration avec les associations de soutien aux patients.125 105 148

Par ailleurs, le haut degré de technicité et de diversité des tests génétiques implique des laboratoires spécialisés car c’est une condition essentielle pour une qualité technique soutenue des résultats et de leur interprétation. Une procédure d’habilitation et de contrôle de la qualité doit être établie. Un essai de contrôle qualité mené par l’Action Concertée Européenne sur la Mucoviscidose a montré que de nombreux laboratoires (35%) présentent un pourcentage d’erreurs inacceptables dans un cadre de test de routine. Afin d’améliorer le génotypage, il a été recommandé de développer une stratégie de test consensuelle pour les laboratoires de diagnostic de routine et les installations centralisées d’analyse des mutations pour les mutations rares ou spécifiques à un pays dans un nombre limité de centres experts, en combinaison avec des sessions de formation régulières et des évaluations de la qualité.143 Pour que des essais soient effectués sur un grand nombre de personnes, des études pilotes de faisabilité et de fiabilité doivent être entreprises avant de commencer.99 149 Les résultats devront être examinés avec discernement puisqu’une étude pilote est réalisée dans des circonstances privilégiées, qui ne correspondent pas nécessairement à celles d’une procédure de test de routine (qualité et motivation des participants, y compris, fréquemment, les personnes testées elles-mêmes) (Comité Consultatif national d’Éthique 1995).

Malgré toutes ces considérations, l’accent mis sur le conseil individuel soulève la question de savoir si le dépistage génétique devrait bénéficier à l’individu ou à la société et si ceux-ci sont en opposition. Actuellement, les décisions sont prises par l’individu ou le couple, bien que les décisions qui peuvent être prises puissent être limitées par les ressources et les restrictions légales. Il a été reconnu que, dans le domaine de la santé publique, les programmes de dépistage génétique seront considérés comme un moyen de réduire les coûts ainsi que la souffrance individuelle.111 Au Danemark, il a été estimé que les économies futures sur les dépenses de santé résultant d’une année de dépistage néonatal de la phénylcétonurie et de l’hypothyroïdie congénitale sont 28 fois supérieures au coût du dépistage.150 Les auteurs considèrent qu’il est souhaitable d’élargir le programme de dépistage existant pour inclure une gamme de maladies métaboliques héréditaires rares, qui sont collectivement fréquentes. Cela semble réaliste avec l’avènement de la spectrométrie de masse en tandem, qui permet un dépistage simultané rentable d’un groupe d’erreurs innées du métabolisme. En Finlande, le dépistage des mutations fragiles de l’X dans les grossesses à faible risque a montré que si le fait d’éviter les coûts de traitement encourus par une personne affectée est considéré comme un avantage pour la société dans son ensemble, le dépistage semble économiquement justifiable.60 Cependant, dans les cas où les options de traitement sont limitées, il est recommandé d’avoir des mesures de protection qui protègent les personnes contre les pressions pour adopter des options, comme éviter la conception ou l’arrêt des fœtus affectés, simplement parce qu’elles seraient moins coûteuses que la prise en charge clinique d’une personne atteinte de la maladie.136

Évaluation des programmes de dépistage génétique

L’évaluation des programmes est censée fournir des informations objectives sur les effets d’un service afin d’informer les responsables de l’élaboration des politiques et de l’allocation des ressources.6 Identifier des programmes de dépistage valables, élaborer les stratégies appropriées et les mettre en œuvre efficacement n’est pas une tâche facile. Le suivi, l’évaluation et le contrôle de la qualité sont des éléments importants de tous les nouveaux programmes de dépistage. Même lorsque le même test est utilisé pour le dépistage et pour les tests diagnostiques, sa valeur prédictive (proportion de personnes testées positives qui ont la condition ou testées négatives qui n’ont pas la condition) différera. Les changements de sensibilité (capacité du test à détecter toutes les personnes atteintes ou qui développeront la maladie), de spécificité (capacité à classer correctement les personnes qui n’ont pas ou ne développeront pas la maladie) et de valeur prédictive d’un test génétique se produisent lors du passage d’une population à forte prévalence à une population à faible prévalence. Cela pourrait refléter soit une prévalence plus faible du trouble et une baisse conséquente de la valeur prédictive positive du test, soit une corrélation plus faible entre le génotype et la maladie manifeste dans la population générale en raison d’un biais de constatation dans la population d’origine.6 Ce qui constitue une sensibilité raisonnable, une spécificité ou une valeur prédictive positive peut varier d’un trouble à l’autre et est fonction à la fois des caractéristiques de performance des tests et de la valeur attribuée à une identification fausse ou manquée par rapport à l’avantage d’identifier les cas.136 Les questions de fiabilité des tests (capacité d’un test à assigner correctement des personnes à un groupe sur des mesures répétées et à évaluer la variation due à la méthode de test) et de validité (capacité d’identifier correctement les personnes comme ayant ou n’ayant pas le trait génétique) doivent également être abordées.99,6

Des combinaisons de techniques de dépistage ont été proposées afin de détecter une proportion raisonnable de personnes à risque de développer un trouble. Pour le syndrome de Down, le dépistage au premier trimestre et le dépistage au deuxième trimestre sont des moyens efficaces de sélectionner les femmes pour le CVS ou l’amniocentèse, mais il existe une incertitude quant à la méthode de dépistage à recommander au niveau de la population. Si plusieurs tests de dépistage sont proposés séquentiellement pendant la grossesse, le risque estimé doit être basé sur tous les résultats des tests quel que soit leur moment.151,152 Pour la FC, plusieurs méthodes de détection des mutations CFTR ont également été évaluées.143,153 La compétence (l’interprétation correcte et la communication rapide et sans ambiguïté des résultats) doit s’appliquer au sein du même laboratoire ainsi qu’entre les laboratoires.154 Par conséquent, les mesures de fiabilité, de validité et de compétence devraient être réglementées et évaluées de façon régulière et continue.6

Une autre question qui doit être prise en compte lors de l’extension des tests du cadre de recherche au dépistage généralisé est que le test peut ne pas être facilement adaptable à une utilisation généralisée pour des raisons économiques.6 Le coût de la présélection est une autre question importante dans l’évaluation des programmes. Cependant, il est souvent limité à l’aspect financier, comparé à celui du traitement d’un individu atteint de la maladie ou estimé par génotype associé à la maladie détecté. L’analyse coûts-avantages est basée sur des considérations techniques qui mesurent l’impact des programmes et la mesure dans laquelle ils atteignent leurs objectifs déclarés.6 Bien que les critères de quantification des avantages puissent être appropriés d’un point de vue scientifique, la perception de ceux qui sont testés peut différer. Une approche beaucoup plus critique du dépistage a été adoptée et des efforts ont été faits pour s’assurer que les nouveaux programmes dont les avantages ont été prouvés et qui sont acceptables pour le public, sont mis en œuvre de manière efficace et équitable dans la communauté.155

Les enquêtes suggèrent que la pratique du dépistage n’est pas uniforme et qu’il y a un manque d’évaluation systématique.156 157 158 La discussion sur le dépistage s’est concentrée en grande partie sur les caractéristiques et les performances des tests par rapport à une norme de référence, avec moins d’attention accordée aux questions de l’élaboration des politiques, de l’établissement des priorités, de la mise en œuvre et de l’assurance de la qualité de l’efficacité, de l’efficience et de la sécurité de la procédure d’essai. Mais sans ces éléments, il a été signalé que la qualité et les performances des tests se détérioraient, le recrutement et le suivi étant incomplets.156

Au Royaume-Uni, un cadre pour l’évaluation et la mise en œuvre des programmes nationaux de dépistage a été défini. L’objectif est de veiller à ce que les programmes de dépistage ne soient pas introduits dans les Services de santé nationaux à moins qu’il n’y ait des preuves solides que les avantages l’emportent sur les dommages.159 Pour cela, idéalement, les décisions politiques concernant les nouvelles initiatives de dépistage devraient être éclairées par des preuves provenant d’essais contrôlés randomisés, mais pour la plupart des conditions pour lesquelles un programme de dépistage proposé, des essais de grande envergure seraient nécessaires.160 En Écosse, des suggestions ont été faites pour améliorer la qualité et la pertinence du dépistage: (1) des directives nationales devraient être formulées pour promouvoir la mise en œuvre des mêmes activités de dépistage de base dans tous les Conseils; (2) les programmes d’audit et de contrôle de la qualité devraient être universels et systématiquement appliqués; (3) les délimitations des responsabilités professionnelles et de gestion et les lignes de responsabilité devraient être clarifiées; (4) tout nouveau programme de dépistage proposé devrait être évalué à la lumière des principes classiques de l’Organisation mondiale de la santé avant leur introduction.157 Aux États-Unis, le Groupe de travail sur les tests génétiques a identifié plusieurs problèmes affectant la sécurité et l’efficacité des nouveaux tests génétiques, tels que définis: validité et utilité des tests génétiques, qualité des laboratoires et utilisation appropriée par les fournisseurs de soins de santé et les consommateurs. Sur la base de ces résultats, le Groupe de travail a recommandé « des politiques qui réduiront la probabilité d’effets dommageables afin que les avantages des tests puissent être pleinement réalisés sans être dilués par les dommages ».136