Les antithyroïdiens (DTA) ont été introduits pour les soins cliniques il y a plus de six décennies et ont révolutionné le traitement de l’hyperthyroïdie (1). Ces médicaments, cependant, ont été introduits bien avant les normes rigoureuses d’essai préclinique et clinique actuelles qui incluent l’évaluation du potentiel tératogène.
Les premiers rapports de cas ont décrit une aplasie cuti associée à l’utilisation de méthimazole (MMI) pendant la grossesse (2), alors qu’il y avait peu de rapports de malformations congénitales chez les nourrissons nés de mères prenant du propylthiouracile (PTU). Ainsi, la notion a évolué que le MMI (ou le composé parent carbimazole) était tératogène, alors que le PTU était sans danger pour une utilisation pendant la grossesse. Les rapports décrivant une atrésie choanale et des traits faciaux communs chez les enfants nés de mères prenant une IMM en début de grossesse ont encore cristallisé la croyance qu’il existe une embryopathie spécifique au méthimazole (3, 4).
Considérant que jusqu’à 4000 femmes par an aux États-Unis souffriront de la maladie de Graves (GD) (5), la détermination de l’utilisation préférentielle de PTU ou de MMI pendant la grossesse a fait l’objet d’examens par un groupe d’experts. Pas plus tard qu’en 2007, un guide de pratique clinique de l’Endocrine Society (6) affirmait la notion de tératogénicité potentielle des IMM et recommandait que les PTU soient utilisées exclusivement pendant la grossesse (6).
Cependant, lorsque l’appel de clarion a été soulevé en 2009 au sujet de la toxicité hépatique potentielle et de l’insuffisance hépatique associée à l’utilisation de PTU (1 enfant sur 2000 et 1 adulte sur 10 000) (7, 8), les femmes prenant des TDA pendant la grossesse ont été confrontées à un nouveau dilemme. Est-ce que je prends MMI pour épargner les risques d’hépatotoxicité pour moi-même et mettre mon enfant en danger, ou est-ce que je prends PTU pour épargner les dommages à mon enfant et me mettre en danger?
Aux prises avec ce problème, en 2009, l’American Thyroid Association et l’American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce on Hyperthyroïdism and Other Causes of Thyrotoxicosis ont proposé d’utiliser le PTU pendant le premier trimestre et le MMI pendant le reste de la grossesse, une stratégie visant à minimiser les risques pour la mère et le fœtus (9). Cette recommandation de mise en garde s’accompagnait de l’avertissement selon lequel les données relatives aux risques relatifs d’anomalies congénitales de l’IMM et de la PTU étaient modestes et contradictoires (9). Le groupe d’experts a également demandé des recherches fondamentales supplémentaires et des études épidémiologiques et cliniques(9).
Le rapport d’Andersen et al (10) dans ce numéro du JCEM est le dernier d’une série d’études sur ce sujet au cours des dernières années. Leurs données convaincantes contestent la notion que la PTU n’est pas tératogène et placent les risques relatifs de malformations congénitales de la PTU et de l’IMM dans une perspective clinique.
En examinant une cohorte nationale danoise de 817 093 enfants, les auteurs ont identifié 564 nourrissons exposés à la PTU en début de grossesse, 1097 nourrissons exposés à la MMI (ou carbimazole), 159 enfants exposés à la fois à la PTU et à la MMI, et une grande population témoin non exposée (10). Grâce à un système centralisé de rapports sur les soins de santé, les auteurs ont pu évaluer les risques de malformations congénitales de manière à minimiser les lacunes dans les données, les erreurs de signalement des biais et l’abandon des patients.
Les auteurs ont découvert une prévalence relativement élevée de malformations congénitales chez les enfants exposés au TDA en début de grossesse. Des taux de malformations congénitales comparables ont été observés chez les fœtus exposés au PTU (8,0 %), au MMI (9,1 %) et au MMI et au PTU 10,1 %, contre 5 % chez les enfants non exposés (10). La PTU était le plus souvent associée à des malformations dans la région du visage et du cou, et certains enfants exposés à la PTU ont reçu un diagnostic de défauts du système cardiovasculaire, notamment des anomalies septales cardiaques, une sténose de la valve pulmonaire et une sténose de l’artère pulmonaire (10). En comparaison, l’IMM était associée à une atrésie choanale, à une atrésie œsophagienne, à une omphalocèle, à des anomalies du canal omphalomésentérique et à une aplasie cutis. La thérapie combinée a été associée à des malformations du système urinaire (10).
Les études du Danemark complètent les recherches épidémiologiques et scientifiques fondamentales récentes sur cette question menées dans d’autres parties du globe. Yoshihara et al (11) ont examiné les résultats de 6744 femmes japonaises atteintes de DG tombées enceintes. Les auteurs ont identifié 1426 femmes traitées par MMI, 1578 femmes traitées par PTU et 2065 femmes qui n’ont reçu aucun médicament pour le traitement de la GD au cours du premier trimestre de la grossesse (11). Le taux d’anomalies majeures était de 4,1 % dans le groupe MMI, de 1,9 % dans le groupe PTU et de 2.1% dans le groupe non traité (11). Les anomalies congénitales observées dans le groupe des IMM comprenaient une aplasie cutis, une omphalocèle, des anomalies du canal omphalomésentérique et une atrésie de l’œsophage (11). Les anomalies congénitales observées dans le groupe des PTU comprenaient la syndactylie, la malrotation intestinale, l’anus imperforé, l’hydronéphrose et le situs inversus (11).
En réponse à une demande du Dr Donald Mattison, à l’époque à l’Institut National de la Santé de l’Enfant et du Développement humain d’Eunice Kennedy Shriver, le Centre International de Surveillance et de Recherche sur les malformations congénitales, impliquant plusieurs pays différents, a utilisé une approche épidémiologique contrôlée par cas pour examiner également cette question (12). Au total, 127 nourrissons sont nés de mères exposées à la DTA au premier trimestre (12). Parmi les 52 types de malformations analysés, les anomalies du situs inversus, de la dysgénèse rénale et des voies d’écoulement cardiaque étaient associées à une exposition prénatale au PTU (12). L’IMM a été associée à une atrésie choanale et à une omphalocèle (12).
Notre groupe a également étudié les données de la Food and Drug Administration (FDA) obtenues via la Loi sur la liberté d’information (S.A. Rivkees, données non publiées). Les fichiers du Système de déclaration des effets indésirables de la FDA pour les PTU et les MMI ont été examinés. Il y a eu un total de 375 rapports d’événements indésirables avec PTU et 625 avec MMI. Il y a eu 19 rapports de malformations congénitales avec PTU (5% de tous les rapports) et 40 rapports avec MMI (6,4% de tous les rapports). Les malformations congénitales ou les problèmes périnataux associés à la PTU comprenaient une sténose anale, une aplasie cutis, une cardiopathie congénitale, le syndrome de Dandy Walker, une dysplasie squelettique, des anomalies gastro-intestinales, des anomalies des membres, une polydactylie et des anomalies du crâne. Les malformations congénitales ou les problèmes périnataux associés à l’IMM comprenaient une sténose anale, une aplasie cutis, une cardiopathie congénitale, une atrésie de l’œsophage, des anomalies gastro-intestinales et une omphalocèle. En raison de la nature des données, il n’a pas été possible d’évaluer la fréquence ou l’incidence de ces malformations congénitales.
L’impact de cette question sur la pratique obstétricale a également été démontré dans une analyse rétrospective des réclamations d’assurance commerciale réalisée aux États-Unis à l’aide d’une base de données contenant 904 497 femmes (5). La prévalence annuelle moyenne de GD était de 2,46 pour 1000 femmes enceintes. Les taux de malformations congénitales pour 1 000 nourrissons étaient de 55,6 pour les femmes traitées par MMI, de 72,1 pour les femmes traitées par PTU et de 58,8 chez les femmes sans traitement (5). Il est intéressant de noter que ces études ont également révélé que le taux de grossesses prématurées était beaucoup plus élevé chez les femmes prescrites par MMI (31%) que par PTU (9%) (5). Compte tenu des avertissements actuels selon lesquels l’IMM peut être associée à un risque accru de malformations congénitales, il est possible que les femmes qui avaient pris l’IMM aient été encouragées à ou aient ressenti le besoin d’interrompre leur grossesse. Il existe en effet un précédent quant à la façon dont la perception incorrecte du risque peut influencer les interruptions de grossesse. Après l’explosion du réacteur nucléaire de Tchernobyl, par exemple, de nombreuses grossesses en Grèce ont été interrompues alors qu’elles n’étaient pas à risque (13). Et, comme dans cet exemple, il existe peu de données pour étayer l’idée que les grossesses soient interrompues en raison d’une exposition aux IMM.
De nouvelles données ont également émergé des études animales. Reconnaissant que les tests de tératogénicité de base n’avaient pas été effectués sur des modèles animaux standard, une série d’études financées par les Instituts nationaux de la santé ont été menées sur différents modèles animaux (14, 15). Chez les souris traitées pendant une courte période pendant la période critique de l’embryogenèse avec des doses de MMI ou de PTU jusqu’à 20 fois supérieures à celles utilisées chez l’homme, aucun effet indésirable n’a été observé avec MMI (14). Chez les souris traitées par PTU au cours de l’embryogenèse, une fermeture retardée du tube neural et des anomalies cardiaques ont été observées (14). Des études d’analyse génétique ont révélé que la PTU interférait avec les cascades moléculaires associées aux processus de migration cellulaire (14). Reconnaissant que ces études impliquaient un traitement à court terme par ATDs pendant la grossesse, des études toxicologiques formelles supplémentaires sont maintenant effectuées sur des souris et des rats traités par PTU ou MMI pendant toute la durée de la grossesse et évalués à la fin de la gestation, après la naissance et à l’âge adulte.
Des études sur des embryons de grenouilles, qui facilitent le traitement des embryons à des stades de développement plus précoces que possible chez la souris, ont également été réalisées (15). Aucun défaut de développement n’a été observé après le traitement d’embryons isolés par MMI, même à des concentrations très élevées du médicament (15). L’exposition au PTU, cependant, était associée à des anomalies du développement qui comprennent des défauts de latéralisation, un situs inversus et une malrotation du système intestinal. Lorsque la fonction ciliaire de la plaque de toit du gastrocoque, qui est similaire à la région nodale des mammifères qui régit la latéralisation du développement gauche-droite, a été examinée, il a été constaté que la PTU perturbait le schéma normal de l’écoulement ciliaire de gauche à droite (15). Ces observations fournissent une explication biologique pour les études cliniques qui décrivent le situs inversus, d’autres défauts de latéralisation et de mauvais recouvrement intestinal associés à l’exposition prénatale au PTU (11, 12).
En réfléchissant au rapport d’Andersen et al (10) et aux autres études pertinentes récentes, nous pouvons maintenant abandonner la sagesse conventionnelle selon laquelle le MMI est tératogène et le PTU ne l’est pas. Nous pouvons également mettre en perspective les risques relatifs de la thérapie PTU et MMI pendant la grossesse. Il est juste de dire que l’un ou l’autre médicament peut être associé à un faible risque de malformations congénitales, peut-être un doublement, qui peut varier de 2 à 10%. Ce taux d’anomalies congénitales doit être considéré dans un contexte de taux d’anomalies congénitales de 1 à 5% (5, 10 à 12) et le fait que même le toxique pour le développement ou le tératogène le plus puissant peut augmenter le taux de défauts structurels à 40%. De plus, les malformations congénitales liées à la DTA signalées ne sont pas associées à une déficience intellectuelle et peuvent être traitées médicalement ou chirurgicalement avec de bons résultats.
Où allons-nous d’ici ? Que recommandons-nous aux femmes qui seront traitées pour une hyperthyroïdie pendant la grossesse à l’heure actuelle et à l’avenir?
Tout d’abord, nous devons reconnaître que chaque DTA peut présenter un risque potentiel pour le fœtus. Le risque de malformations congénitales associées peut varier de 2 à 10% et peut différer entre les PTU et les MMI. Il est également probable que ces risques potentiels de complication fœtale concernent et sont plus importants chez les femmes enceintes traitées par ATDs au cours du premier trimestre, par rapport aux deuxième et troisième trimestres. Cependant, cette hypothèse n’a pas été testée cliniquement. Deuxièmement, alors qu’il est pertinent pour nous d’appeler au développement de nouveaux ATD moins toxiques, nous devons reconnaître l’ici et maintenant. Il n’y a actuellement que deux DTA et aucun nouveau médicament ne se profile à l’horizon. Troisièmement, qu’elle soit intentionnelle ou non, la fausse idée que l’IMM est tératogène et que la PTU ne l’est pas contribue à l’interruption de grossesse.
Quatrièmement, nous devons reconnaître que les états hyper ou hypothyroïdiens pendant la grossesse mettent la mère et le fœtus en danger avec des risques qui dépassent ceux des TDA. Il est bien connu que la prise en charge médicale de la DG pendant la grossesse est difficile et peut être associée à des fluctuations anormales des taux d’hormones thyroïdiennes. En ce qui concerne ce point ultérieur, l’hypothyroïdie pendant la grossesse est associée à un risque accru d’avortement spontané et à une éventuelle réduction de la capacité intellectuelle de la progéniture (16). L’hyperthyroïdie pendant la grossesse est associée à une perte de grossesse, à une croissance fœtale réduite et à une tempête thyroïdienne (16).
Le traitement non médical de l’hyperthyroïdie pendant la grossesse est également compliqué. Le traitement à l’iode radioactif est contre-indiqué pendant la grossesse (17). La thyroïdectomie chirurgicale est associée à un risque accru de perte de grossesse lorsqu’elle est pratiquée au cours des premier et troisième trimestres, ce qui conduit à recommander que les femmes soient opérées au cours du deuxième trimestre (17). Même au cours du deuxième trimestre, il existe un risque de perte fœtale de 5% ou plus associé à une intervention chirurgicale (18). En comparaison, à l’état non enceinte, correctement administré, l’iode radioactif peut être utilisé avec peu de risques, et les risques de chirurgie sont également faibles lorsqu’ils sont effectués par des chirurgiens thyroïdiens à volume élevé (17).
Ainsi, la réponse à la question « quels sont les ATDs optimaux pendant la grossesse? »ce n’est ni PTU ni MMI, mais plutôt la prévention de leur besoin. La grande majorité des femmes sous ATDs pendant la grossesse ont un DG préexistant (5, 10, 11). Des données abondantes montrent que la GD se résout spontanément chez seulement une minorité d’adultes (17, 19). En tant que tels, nous devons nous demander pourquoi continuons-nous à refuser aux femmes en âge de procréer un traitement définitif, sous forme d’iode radioactif ou de chirurgie, pour une maladie qui se remet peu fréquemment, conduisant les femmes sur la voie de choix désagréables?
Remerciements
Ce travail a été soutenu par la subvention des National Institutes of Health R01HD065200
Résumé de la divulgation: L’auteur n’a rien à déclarer.
Pour l’article voir la page
Abréviations
-
DTA
antithyroïdien
-
DG
Maladie de Graves
-
MMI
méthimazole
-
PTU
propylthiouracile.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.