Que sont les Essais cliniques de Conception Adaptative?

Les conceptions d’essais cliniques adaptatifs ont été largement utilisées dans le développement de dispositifs médicaux, et les leçons apprises sont maintenant appliquées au développement de médicaments.

La conception adaptative peut réduire le nombre de patients dans un essai et le nombre global d’essais. Il peut même fournir des résultats d’essai plus informatifs. La flexibilité supplémentaire offerte par la conception adaptative peut également accroître l’acceptabilité pour les parties prenantes.

La conception adaptative est particulièrement utile pour les essais cliniques d’innocuité et d’efficacité correctement contrôlés. La conception adaptative peut également être très bénéfique dans les études de phase précoce et les essais exploratoires, ainsi que dans les essais ultérieurs menés pour satisfaire les engagements post-commercialisation. L’utilisation d’une conception adaptative dans un cadre exploratoire peut permettre l’évaluation d’une large gamme de doses, de schémas thérapeutiques, de populations, etc., avec la possibilité d’interrompre l’évaluation des choix sous-optimaux. Outre une flexibilité supplémentaire, cette approche présente l’avantage éthique d’exposer moins de sujets à des traitements sous-optimaux.

Conception d’essai clinique adaptative ou Non adaptative

Qu’est-ce que la conception adaptative et comment peut-elle être utilisée efficacement? Pour aider à répondre à cette question, la FDA a publié ses directives finales sur les « Conceptions adaptatives pour les essais cliniques de Médicaments et de produits biologiques » en novembre 2019.

Les lignes directrices de 2019 définissent une conception adaptative comme « une conception d’essai clinique qui permet des modifications planifiées de manière prospective à un ou plusieurs aspects de la conception en fonction de l’accumulation de données provenant de sujets de cet essai. »Les conceptions d’essai non adaptatives n’incluent pas de telles possibilités de modification.

Exemples d’essais cliniques adaptatifs et non adaptatifs

Un exemple familier de conception adaptative existe dans les études d’escalade de dose en phase précoce. Ces études utilisent souvent des examens intermédiaires planifiés prospectivement des données pharmacocinétiques et de sécurité par un comité d’examen, qui prend ensuite des décisions sur la façon de procéder. Dans de tels cas, le protocole devrait définir clairement et de manière prospective la composition du comité et les critères permettant d’arrêter l’administration, de répéter la dose précédente ou de passer à une dose plus élevée.

Dans un essai clinique de conception non adaptative, les paramètres critiques de l’étude sont planifiés à l’aide d’hypothèses et de meilleures estimations. Cela inclut des éléments tels que les moyennes de la population et les taux d’événements, la variance, la taille et l’emplacement de l’effet dose-réponse et les taux d’arrêt du traitement. Cela peut bien fonctionner lorsque les estimations et les hypothèses sont exactes, mais des problèmes peuvent survenir si elles ne le sont pas.

Les plans d’études non adaptatifs comprennent souvent des éléments visant à réduire les risques associés à l’incertitude. Par exemple, si l’étude vise à déterminer la dose-réponse, le protocole peut inclure plusieurs groupes randomisés de taille fixe pour s’assurer qu’une dose optimale est capturée. Ces décisions de conception sont prises en sachant que plusieurs groupes seront probablement traités avec des doses sous-optimales. De cette façon, la conception de l’étude échange de l’efficacité en échange de la réduction du risque que la dose optimale soit manquée.

Mais que se passe-t-il si vous n’avez pas à compromettre l’efficacité pour vous assurer que la dose optimale est capturée? Contrairement aux conceptions d’étude conventionnelles, une conception adaptative pourrait utiliser une approche basée sur un modèle pour sélectionner les doses de phase 2. Le modèle pourrait ensuite être adapté au fur et à mesure que des données provisoires seraient disponibles et utilisées pour apporter des modifications au plan d’étude afin de réduire le nombre de sujets recevant des doses sous-optimales et de se concentrer sur les doses susceptibles d’être efficaces.

La conception adaptative peut également inclure des critères de futilité, qui sont utiles dans les cas où le médicament peut ne pas avoir d’efficacité. Plutôt que d’attendre la fin de l’étude, une conception adaptative peut utiliser des données provisoires pour évaluer si l’inscription de plus de sujets entraînerait un échec de l’étude. Un autre exemple de conception adaptative pourrait être bénéfique dans la détermination d’une taille d’échantillon appropriée pour l’étude. Dans un essai conventionnel, il y a un risque de sous-alimenter une étude si les estimations de la variance et de l’effet du traitement sont trop optimistes; de même, si ces estimations de paramètres sont trop conservatrices, vous pouvez vous retrouver avec une population d’étude trop importante.

Si une étude est sous-alimentée, les données de l’étude ne seront pas suffisamment robustes d’un point de vue statistique pour étayer des conclusions significatives. Si la population étudiée est trop importante, des quantités importantes de temps et d’argent sont gaspillées. En utilisant un plan adaptatif, la taille de l’échantillon peut être ajustée en fonction de l’accumulation de données d’étude de manière à éviter ces résultats indésirables.

En somme, l’avantage central de la conception adaptative est la capacité d’inclure des opportunités planifiées prospectivement pour modifier des éléments et des hypothèses de conception d’étude basés sur des analyses de données intermédiaires. Ces modifications doivent être planifiées de manière prospective dans le protocole et toute analyse intermédiaire doit contrôler les biais statistiques.

Que Peut-On Modifier ?

Voici des exemples de modifications planifiées de manière prospective qui peuvent être incluses dans un essai de conception adaptative ::

• Adaptations aux procédures de randomisation, ce qui peut conduire à affecter plus de sujets à des bras de traitement plus prometteurs
• Abandon ou ajout de bras de traitement ou de doses
• Adaptations à la taille de l’échantillon sur la base des résultats intermédiaires
• Enrichissement adaptatif de la population de patients
• Règles d’arrêt pré-spécifiées pour l’efficacité ou la futilité

Bien que ces modifications soient courantes dans les essais de conception adaptative, elles ne peuvent pas toutes convenir à tous les essais. Vous devez examiner attentivement les aspects à prendre en compte, car des choix inappropriés ou une trop grande flexibilité peuvent introduire un biais.

Considérations relatives aux conceptions adaptatives

Le guide de 2019 identifie quatre principes clés à prendre en compte lors de la conception d’un essai de conception adaptative:

1. Contrôler le risque de conclusions erronées
2. Estimer les effets du traitement
3. Planification de l’essai
4. Maintenir la conduite et l’intégrité de l’essai

Contrôler le risque de Conclusions erronées

Une stratégie utilisée dans la conception adaptative consiste à planifier un test préliminaire non aveugle à mi-parcours l’essai prévu pour déterminer si un critère d’efficacité a été atteint. La réalisation précoce d’un critère d’évaluation peut réduire considérablement le temps et les ressources nécessaires à l’essai. Si le critère d’évaluation n’a pas été atteint, l’essai se poursuit avec un test ultérieur une fois l’essai terminé. Dans le second cas, l’augmentation du nombre de tests augmentera la probabilité d’erreur de cette analyse finale. Par conséquent, les impacts potentiels sur la validité statistique de l’analyse finale devraient être pris en compte lors de la planification prospective.

Les essais non adaptatifs se sont historiquement appuyés sur la théorie statistique pour s’assurer que les erreurs de type I et II sont correctement contrôlées. Cela implique généralement d’utiliser un niveau de signification préétabli, tel que 5%. Cependant, cette approche n’est pas réalisable pour les conceptions qui adaptent plusieurs éléments. Dans de tels cas, les simulations d’essais cliniques peuvent être un outil utile pour faciliter la conception d’essais adaptatifs. Les essais cliniques hypothétiques peuvent être simulés selon une série d’hypothèses pour produire une estimation de l’erreur selon ces hypothèses.

Estimation des effets du traitement

Une source potentielle de biais pourrait être les changements concernant le type de données dans l’analyse primaire (p. ex., paramètres, populations), ce qui pourrait rendre difficile l’interprétation de l’effet du traitement. Les méthodes d’ajustement des estimations pour réduire les biais, si elles sont disponibles, devraient être planifiées de manière prospective et utilisées pour la présentation des résultats. Dans les cas où de telles méthodes ne sont pas toujours disponibles, il convient au minimum d’évaluer l’étendue du biais et de présenter et d’interpréter les estimations des effets du traitement avec la prudence voulue.

Planification des essais

La planification prospective doit être rigoureuse et inclure le nombre et le moment prévus des analyses intermédiaires, le type d’adaptation (s), les méthodes statistiques d’inférence à utiliser et l’algorithme spécifique régissant la décision d’adaptation. Un plan d’analyse complet élaboré avant le début de l’essai renforce la confiance que les décisions adaptatives n’ont pas été prises en fonction de l’accumulation de connaissances de manière imprévue.

Maintien de la conduite et de l’intégrité de l’essai

La connaissance de l’accumulation de données dans un essai peut affecter le déroulement et la conduite d’un essai, ainsi que le comportement de son promoteur. Il est donc fortement recommandé que l’accès aux résultats intermédiaires comparatifs soit limité aux personnes indépendantes de celles qui mènent ou gèrent l’essai. Lors de la planification d’un essai adaptatif, il est important d’identifier les sources et les conséquences possibles des problèmes liés à la conduite des essais. Des plans devraient être mis en place pour éviter ces problèmes, y compris des processus visant à contrôler l’aveuglement et à documenter l’accès tout au long de l’essai, car ces problèmes et des problèmes similaires sont souvent impossibles à régler après la collecte des données.

Défis potentiels de la conception adaptative

En plus des considérations décrites ci-dessus, certaines limites potentielles doivent être prises en compte lors du choix d’une conception adaptative. Alors que le nombre d’essais peut être réduit en utilisant une conception adaptative (p. ex., en éliminant une étude exploratoire au profit d’inclure des objectifs exploratoires dans une étude de conception adaptative), des informations critiques peuvent être omises lors d’une analyse intermédiaire rapide qui aurait pu être capturée par des analyses plus réfléchies après une étude exploratoire. Cela peut entraîner une reconnaissance inadéquate des problèmes d’innocuité ou d’autres informations critiques liées à la réponse au traitement, aux interactions avec les traitements concomitants ou à d’autres variables. De tels oublis peuvent être coûteux et prolonger les délais de développement globaux.

Enfin, la conception adaptative peut ne pas être la meilleure option pour tous les essais cliniques. Cela comprend des études courtes (p. ex., 2 à 8 semaines) dans des populations qui peuvent être recrutées très rapidement (c.-à-d. moins de 3 à 6 mois), car le recrutement doit être interrompu pendant que des analyses intermédiaires sont effectuées. Inversement, un plan adaptatif peut être bien adapté à une étude plus longue où des données intermédiaires provenant d’un critère d’évaluation à court terme (par exemple, à 6 semaines) sont utilisées pour prédire un critère d’évaluation à long terme (par exemple, 6 à 12 mois), car l’arrêt du recrutement des patients n’est pas nécessaire dans ce cas.

Les conceptions adaptatives ont tendance à fonctionner le mieux et à présenter moins de risques lorsque seuls quelques problèmes (p. ex., dose, sous-ensembles de population, paramètres) doivent être examinés. Pour les programmes où il existe une incertitude importante autour de nombreux paramètres, la réalisation d’un essai exploratoire avant de concevoir l’essai « correctement contrôlé » peut fournir des informations supplémentaires sur au moins certains de ces paramètres. Cela peut réduire l’incertitude et rendre l’approche plus efficace et informative.

Conclusions

Les essais cliniques de conception adaptative peuvent offrir des avantages clés par rapport aux essais de conception conventionnelle, y compris la flexibilité d’apporter des modifications planifiées de manière prospective à certains éléments de la conception de l’étude et d’obtenir des résultats d’étude plus informatifs et plus efficaces. Cependant, la conception adaptative n’est pas sans risques. Il est donc impératif que toutes les décisions de conception de l’étude soient soigneusement examinées et précisées de manière prospective.

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