Review on Natural Coumarin Lead Compounds for Their Pharmacological Activity

Résumé

La coumarine (2H-1-benzopyran-2-one) est un produit naturel d’origine végétale connu pour ses propriétés pharmacologiques telles qu’anti-inflammatoire, anticoagulant, antibactérien, antifongique, antiviral, anticancéreux, antihypertenseur, antituberculaire, anticonvulsivant, antiadipogène, antihyperglycémique, propriétés antioxydantes et neuroprotectrices. L’exposition alimentaire aux benzopyrones est importante car ces composés se trouvent dans les légumes, les fruits, les graines, les noix, le café, le thé et le vin. Compte tenu de la faible toxicité établie, du bon marché relatif, de la présence dans l’alimentation et de l’apparition dans divers remèdes à base de plantes de coumarines, il semble prudent d’évaluer plus avant leurs propriétés et leurs applications.

1. Introduction

Les coumarines (2H-1-benzopyrane-2-one) (1) sont constituées d’une grande classe de substances phénoliques présentes dans les plantes et sont constituées de cycles benzène et α-pyrone fusionnés. Plus de 1300 coumarines ont été identifiées comme métabolites secondaires des plantes, des bactéries et des champignons. Le composé prototypique est connu sous le nom de 1,2-benzopyrone ou, plus rarement, d’acide as-hydroxycinnamique et de lactone, et il a été bien étudié. Les coumarines ont été initialement trouvées dans la fève tonka (Dipteryx odorata Wild) et sont signalées chez environ 150 espèces différentes réparties dans près de 30 familles différentes, dont quelques-unes importantes sont les Rutacées, les Ombellifères, les Clusiacées, les Guttifères, les Caprifoliacées, les Oléacées, les Nyctaginacées et les Apiacées. (Voir Schéma 1.)

Bien que réparties dans toutes les parties de la plante, les coumarines se trouvent aux niveaux les plus élevés dans les fruits (fruits de Bael (Aegle marmelos), Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae), myrtille et mûre), les graines (fèves tonka) (Calophyllum cerasiferum Vesque et Calophyllum inophyllum Linn) suivies des racines (Ferulago campestris), des feuilles (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. wilsonii, et latex de l’arbre de la forêt tropicale humide Calophyllum teysmannii var. thé vert inophylloide et autres aliments tels que la chicorée. On les trouve également à des niveaux élevés dans certaines huiles essentielles telles que l’huile de cassia, l’huile d’écorce de cannelle et l’huile de lavande. Les conditions environnementales et les changements saisonniers pourraient influencer l’incidence des coumarines dans diverses parties de la plante. La fonction des coumarines est loin d’être claire, bien que les suggestions incluent des régulateurs de croissance des plantes, des bactériostats, des fongistats et même des déchets.

La biosynthèse de la coumarine est revue par Bourgaud et al. . Il existe des types de coumarines dans la nature en raison de diverses permutations provoquées par des substitutions et des conjugaisons; cependant, la plupart des études pharmacologiques et biochimiques ont été effectuées sur la coumarine elle-même et sur son métabolite principal, la 7-hydroxycoumarine chez l’homme. Certains de ces travaux pharmacologiques antérieurs sur la coumarine ont été examinés, et d’autres examens plus complets traitent de l’apparition, de la chimie et des propriétés biochimiques des coumarines naturelles simples et plus complexes.

2. Classification des coumarines

Les coumarines naturelles sont principalement classées en six types en fonction de la structure chimique des composés (tableau 1). Les propriétés physico-chimiques et les applications thérapeutiques des coumarines naturelles dépendent du modèle de substitution.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Coumarines pour une activité anti-inflammatoire

La coumarine (1) présente une propriété anti-inflammatoire et est utilisée dans le traitement de l’œdème. Cela élimine les protéines et le liquide d’œdème des tissus lésés en stimulant la phagocytose, la production d’enzymes et donc la protéolyse. Un autre composé, l’imperatorin (2), montre également une activité anti-inflammatoire dans le macrophage de souris stimulé par les lipopolysaccharides (RAW264.7) in vitro et un modèle d’œdème de la patte de souris induit par le carraghénane in vivo. L’imperatorin bloque l’expression protéique de l’oxyde nitrique synthase inductible et de la cyclooxygénase-2 dans le RAW264.7 stimulé par les lipopolysaccharides. L’esculétine (3) a été isolée de Cichorium intybus et de Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). Il a montré une activité anti-inflammatoire dans la colite du rat induite par l’acide trinitrobenzènesulfonique. L’esculétine (3) inhibe les enzymes cyclooxygénase et lipoxygénase, également de la génération d’anions superoxyde dépendant des neutrophiles. (Voir Schéma 2.)

3.2. Coumarines pour une activité anticoagulante

Le dicoumarol(4) a été trouvé dans le mélilot et a présenté une activité anticoagulante. (Voir Schéma 3.)

Les coumarines sont des antagonistes de la vitamine K qui produisent leur effet anticoagulant en interférant avec l’interconversion cyclique de la vitamine K et de son époxyde 2,3 (époxyde de vitamine K). La vitamine K est un cofacteur de la carboxylation post-traductionnelle des résidus de glutamate en γ-carboxyglutamates sur les régions N-terminales des protéines dépendantes de la vitamine K (Figure 1).

Ces facteurs de coagulation (facteurs II, VII, IX et X) nécessitent une γ-carboxylation pour leur activité biologique. Les coumarines produisent leur effet anticoagulant en inhibant le cycle de conversion de la vitamine K, provoquant ainsi la production hépatique de protéines partiellement carboxylées et décarboxylées avec une activité procoagulante réduite. En plus de leur effet anticoagulant, les antagonistes de la vitamine K inhibent la carboxylation des protéines anticoagulantes régulatrices C et S et ont donc le potentiel d’exercer un effet procoagulant. En présence d’ions calcium, la carboxylation provoque un changement conformationnel des protéines de coagulation qui favorise la liaison aux cofacteurs sur les surfaces des phospholipides. La réaction de carboxylation nécessite la forme réduite de vitamine K (vitamine), d’oxygène moléculaire et de dioxyde de carbone et est liée à l’oxydation de la vitamine en époxyde de vitamine K. L’époxyde de vitamine K est ensuite recyclé en vitamine par deux étapes de réductase. Le premier, sensible à l’antagoniste de la vitamine K, réduit l’époxyde de vitamine K en vitamine K1 (la forme alimentaire naturelle de la vitamine K1), tandis que le second, relativement insensible aux antagonistes de la vitamine K, réduit la vitamine K1 en vitamine. Le traitement avec des antagonistes de la vitamine K conduit à l’épuisement de la vitamine, limitant ainsi la γ-carboxylation des protéines coagulantes dépendantes de la vitamine K. L’effet des coumarines peut être contrecarré par la vitamine K1 (ingérée dans les aliments ou administrée par voie thérapeutique) car la deuxième étape de la réductase est relativement insensible aux antagonistes de la vitamine K (Figure 1). Les patients traités avec une forte dose de vitamine K1 peuvent également devenir résistants à la warfarine jusqu’à une semaine, car la vitamine K1 s’accumule dans le foie et est disponible pour la réductase insensible à la coumarine.

3.3. Coumarines pour une activité antibactérienne

La coumarine (1) a elle-même une très faible activité antibactérienne, mais des composés ayant des substitutions hydrocarbonées à longue chaîne telles que l’ammorésinol (5) et l’ostruthine (6) montrent une activité contre un large spectre de bactéries Gram + ve telles que Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus et Staphylococcus aureus. Un autre composé de coumarine anthogénol (7) provenant de fruits verts de marmelos d’Aegle montre une activité contre l’entérocoque. L’Imperatorin (2), une furanocoumarine isolée d’Angelica dahurica et d’Angelica archangelica (UmbElliferae), montre une activité contre Shigella dysenteriae. La grandivittine (8), l’agasylline (9), le benzoate d’aegelinol (10) et l’osthole (11) ont été isolés des racines de Ferulago campestris (Apiaceae). La felamidine (12) a également été isolée de Ferulago campestris. L’aegelinol et l’agasylline ont montré une activité antibactérienne significative contre des souches bactériennes Gram-positives et Gram-négatives cliniquement isolées telles que Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae et Enterobacter aerogenes. Une activité antibactérienne a également été trouvée contre Helicobacter pylori où une inhibition dose-dépendante a été mise en évidence entre 5 et 25 mg/mL. (Voir Schéma 4.)

De nombreuses coumarines naturelles existantes ont été isolées de plantes supérieures; certains d’entre eux ont été découverts dans des micro-organismes. Les membres importants de la coumarine appartenant aux sources microbiennes sont la novobiocine, la coumermycine et la chartreusine. La novobiocine (13) a été isolée comme métabolite fongique de Streptomyces niveus et Streptomyces spheroides et a montré une activité antibactérienne à large spectre contre des organismes à Gram positif tels que Corinebacterium diphtheria, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae et Streptomyces pyogenes et des organismes à Gram négatif tels que Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides et Pasteurella et a montré une activité d’inhibition de l’ADN gyrase. La coumermycine (14), c’est-à-dire structurellement similaire à la novobiocine, est près de 50 fois plus puissante que la novobiocine, contre Escherichia coli et Staphylococcus aureus, mais elle produit une action bactériostatique et l’organisme a développé une résistance progressivement. La coumermycine inhibe également le surfondissement de l’ADN catalysé par l’ADN gyrase d’Escherichia coli. (Voir Schéma 5.)

La chartreusine (15) a été isolée à partir de Streptomyces chartreusis et a une structure peu commune et était principalement active contre les bactéries à Gram positif, mais en raison de sa toxicité, le composé n’a pas été essayé pour une application thérapeutique. (Voir Schéma 6.)

3.4. Coumarines pour une activité antifongique

Osthole (11) est un dérivé de coumarine bioactif extrait de plantes médicinales telles que Angelica pubescens, Cnidium monnieri et Peucedanum ostruthium. L’osthole présentait un large spectre d’activité antifongique contre d’importants agents pathogènes des plantes tels que Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum et Fusarium graminearum. Un certain nombre de coumarines ont été testées pour leur activité antifongique, et les trois plus efficaces sont le psoralène (16), l’imperatorin (2) et l’ostruthine (6). (Voir Schéma 7.)

3.5. Coumarines pour activité antivirale

Une grande variété de produits naturels ont été décrits comme agents anti-VIH, et des composés à noyau de coumarine en font partie. Les inophyllums et les calanolides représentent de nouveaux dérivés de coumarine inhibiteurs du VIH. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) et inophyllum G2 (23) ont été isolés de l’escargot géant africain Achatina fulica. Les inophyllums B et P (18 et 21) inhibaient la transcriptase inverse (RT) du VIH avec des valeurs de CI50 de 38 et 130 nM, respectivement, et les deux étaient actifs contre le VIH-1 en culture cellulaire (CI50 de 1,4 et 1,6 µM). (Voir Schéma 8.)

Deux isomères, le (+)-calanolide A (24) et le (−)-calanolide B (25), ont été isolés des feuilles de Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Les calanolides A et B étaient complètement protecteurs contre la réplication du VIH-1. Le (+)-Calanolide A est un inhibiteur de la RT non nucléosidique ayant une activité puissante contre le VIH-1. Le (-)-Calanolide B et le (-)-dihydrocalanolide B(26) possèdent des propriétés antivirales similaires à celles du (+)-calanolide A. Le (+)-calanolide A et le (+)-dihydrocalanolide A (27) sont stables à pH neutre et sont actuellement en cours de développement pour le traitement des infections à VIH. Cependant, à un pH < 2,0 pendant 1 h, 73% du (+)-calanolide A est converti en (+)-calanolide B tandis que 83% du (+)-dihydrocalanolide A est converti en (+)-dihydrocalanolide B. Auparavant, l’inophyllum A (17) et le (−)-calanolide B (25) ont été isolés de l’huile de graines de Calophyllum inophyllum Linn et de Calophyllum cerasiferum Vesque, respectivement. Les deux appartiennent à la famille des Clusiacées et sont connus pour leurs puissants inhibiteurs de la RT du VIH-1. (Voir Schéma 9.)

Des pyranocoumarines telles que le pseudocordatolide C(28) et le calanolide F (29) ont été isolées à partir d’extraits de Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum et Calophyllum teysmannii var. inophylloide (King) P. F. Stevens (Clusiaceae). Les deux composés présentaient une activité anti-VIH. L’imperatorin (2) inhibe également l’infection par le virus de la stomatite vésiculaire pseudotypée ou l’infection recombinante par le VIH-1 enveloppée de gp160 dans plusieurs lignées de lymphocytes T et dans les cellules HeLa. (Voir Schéma 10.)

3.6. Les coumarines d’activité anticancéreuse

L’Imperatorin(2) ont présenté des effets anticancéreux. L’osthole (11) est efficace pour inhiber la migration et l’invasion des cellules cancéreuses du sein par des dosages de cicatrisation et de transwell. Les analyses de la luciférase et de la zymographie ont révélé que l’osthole inhibe efficacement le promoteur de la métalloprotéinase matricielle et l’activité enzymatique, ce qui pourrait être l’une des causes qui conduisent à l’inhibition de la migration et de l’invasion par l’osthole. L’esculétine (3) présente des activités antitumorales et sauve les neurones primaires en culture de la toxicité du N-méthyl-D-aspartate. Les effets protecteurs de la fraxine (30) contre la cytotoxicité induite par le peroxyde d’hydrogène ont été examinés dans des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. La plupart des coumarines de la grandivittine (8), de l’agasylline (9), du benzoate d’égélinol (10) et de l’osthole (11) de la plante Ferulago campestris présentaient une activité cytotoxique marginale contre la lignée cellulaire du cancer du poumon A549. Il a été démontré que la chartreusine (15) présentait des propriétés antitumorales contre les leucémies murines L1210, P388 et le mélanome B16. La 3″-Déméthylchartreusine (31) est un nouvel antibiotique antitumoral produit par Streptomyces chartreusis et c’était un analogue structurel de la chartreusine contenant la même aglycone de la chartreusine, mais des fractions de sucre différentes. (Voir Schéma 11.)

La coumarine (1) qui est isolée sous forme d’huile de feuille de cassia présente une activité cytotoxique.

3.7. Coumarines pour Activité Antihypertensive

La Dihydromammea C/OB(32) est une nouvelle coumarine qui a été isolée des graines de l’arbre ouest-africain Mammea africana Sabine (Guttiferae). La structure moléculaire a été élucidée par la méthode des rayons X monocristallins. Les effets antihypertenseurs des extraits de méthanol et de dichlorométhane d’écorce de tige de Mammea africana chez des rats Wistar albinos mâles hypertendus induits par l’ester méthylique de Nw-nitro-L-arginine pesant 250 à 300 g de rats âgés de 12 à 16 semaines ont été utilisés dans les études. Des extraits de dichlorométhane et de méthanol d’écorce de tige de Mammea africana ont montré une activité antihyperglycémique significative et ont amélioré les altérations métaboliques chez des rats diabétiques mâles albinos Wistar induits par la streptozotocine (âgés de 3 mois, pesant 200-250 g). Des effets vasodilatateurs de la coumarine sont également rapportés sur les cellules myocardiques cultivées. La scopolétine (33) a été isolée sous forme de fruits de Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) et elle produit une hypotension chez les animaux de laboratoire in vitro et in vivo grâce à son activité relaxante des muscles lisses. La visnadine (34), un principe actif extrait du fruit d’Ammi visnaga, a présenté des activités vasodilatatrices périphériques et coronaires et a été utilisée pour le traitement de l’angine de poitrine. La Khellactone (35) a été isolée de Phlojodicarpus sibiricus et a montré une action vasodilatatrice. (Voir Schéma 12.)

3.8. Coumarines d’activité antituberculeuse

L’ombelliférone (36) se trouve dans de nombreuses plantes et est obtenue par distillation de résines appartenant à l’ordre naturel des UmbEllifères. L’ombelliférone (36), le phellodénol A (37), le psoralène (16) et la scopolétine (33), le bergaptène (38), la (+)-(S)-marmésine (39), la (+)-(S)-rutarétine (40) et la xanthylétine (41) ont été isolés des plantes entières de Fatoua pilosa. Les composés scopolétine et ombelliférone sont actifs contre Mycobacterium tuberculosis H37Rv avec des valeurs de CMI de 42 et 58,3 µg/mL, respectivement. Les composés phellodénol A, (+)-(S)-marmésine et xanthylétine présentaient une activité à 60 µg/mL et les autres composés présentaient une activité à plus de 119 µg/mL. Le phellodénol A a également été isolé des feuilles de Phellodendron amurense var. wilsonii. (Voir Schéma 13.)

3.9. Les coumarines pour une activité anticonvulsivante

L’Imperatorin(2) a montré une action anticonvulsivante chez la souris et les valeurs de DE50 se situaient entre 167 et 290 mg / kg. Les effets neurotoxiques aigus dans le test de cheminée ont révélé que les valeurs de TD50 pour l’imperatorin variaient entre 329 et 443 mg / kg. Osthole (11) a montré une action anticonvulsivante chez la souris et les valeurs de DE50 variaient entre 253 et 639 mg / kg et les effets neurotoxiques aigus avec les valeurs de TD50 variaient entre 531 et 648 mg / kg.

3.10. Les coumarines pour la sclérose en plaques

Osthole (11) pourraient être un agent thérapeutique potentiel pour le traitement de la sclérose en plaques.

3.11. Des coumarines pour une activité antiadipogène

La Fraxidine (42), la fraxétine (43), la fraxine (30), l’esculétine (3), l’esculine (44) et la scopolétine (33) ont été isolées des écorces de tige de Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). L’esculétine (3) a montré l’activité antiadipogène la plus puissante contre la lignée cellulaire préadipocytaire, 3T3-L1 par système de dosage in vitro. (Voir Schéma 14.)

3.12. Les coumarines pour l’activité inhibitrice du Cytochrome P450

Le Méthoxsalène (8-méthoxypsoralène) (45) se trouve dans les graines de l’Ammi majus (UmbElliferae) et présente de puissants inhibiteurs de P 450 microsomaux in vitro basés sur un mécanisme et des effets de méthoxsalène en dose unique sur l’activité du cytochrome P 450 2A6 humain. (Voir Schéma 15.)

3.13. Coumarines pour une activité antihyperglycémique

La fraxidine (42) inhibe la formation d’oxyde nitrique synthase inductible et présente une activité antihyperglycémique.

3.14. Coumarines pour une activité antioxydante

La Fraxine (30) a montré un effet piégeur des radicaux libres à forte concentration (0,5 mM) et un effet protecteur cellulaire contre le stress oxydatif médié par H2O2. L’esculétine(3) présente des propriétés antioxydantes. L’activité antioxydante des coumarines grandivittine (8), agasylline (9), benzoate d’égélinol (10) et osthol (11) a été évaluée par leurs effets sur les leucocytes du sang total humain et sur la chimioluminescence polymorphonucléée isolée. La fraxine (30) et l’esculine (44) ont été caractérisées dans les tiges et les fruits d’Actinidia deliciosa (kiwi) et d’Actinidia chinensis. Fraxine (30) extraite de Weigela florida var. les feuilles de glabre (Caprifoliacées) protègent les cellules du stress oxydatif.

3.15. Les coumarines d’activité neuroprotectrice

L’esculétine(3) a également montré des effets neuroprotecteurs sur l’ischémie cérébrale / lésion de reperfusion dans un modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne chez la souris à 20 µg / mL et a été administrée par voie intracérébroventriculaire 30 min avant l’ischémie.

3.16. Les coumarines sous forme de phytoalexines

Les phytoalexines sont des dérivés de coumarine oxygénés et elles sont produites dans les plantes en réponse à une infection fongique, à des dommages physiques, à des lésions chimiques ou à un processus pathogène. La propriété commune des phytoallexines est d’inhiber ou de détruire les agents envahisseurs tels que les bactéries, les insectes et les virus. L’Ayapine (46) en fait partie et, structurellement, il s’agit de la 6,7-méthylènedioxycoumarine. Initialement, il a été isolé d’Eupatorium ayapana (Asteraceae). Plus tard, l’ayapine (46) a été isolée d’un certain nombre d’autres plantes telles que Helianthus annuus, Artemisia apiacea, Pterocaulon virgatum et Pterocaulon polystachyum. (Voir Schéma 16.)

4. Identification des Coumarines de Différentes Sources et leur Élucidation structurale

Les composés de coumarine isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A / AB cyclo E (49), mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), disparinol D (51) et disparpropylinol B (52) ont été isolés des fruits et de l’écorce de tige de Calophyllum dispar (Clusiaceae). (Voir Schéma 17.)

L’huile de graines et les huiles essentielles telles que l’huile d’écorce de cannelle et l’huile de lavande des racines (Ferulago campestris) contiennent une certaine quantité de composé de coumarine (1).

Les principaux constituants de la coumarine trouvés dans les feuilles de Murraya paniculata sont la 7-méthoxy-8- (3-méthyl-2-oxobutoxy)-2H-chromène-2-one (53) et la murrayatine (54). Ce dernier a également été trouvé dans les feuilles de Murraya exotica. (Voir Schéma 18).

Les Prénylcoumarines (+) -fatouain A (55), (+) -fatouain A (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) et (−)-fatouain F (60), ainsi que deux nouvelles bis-prenylcoumarines, (+)-fatouain G (58) et (+)-fatouain H (59), ont a été isolé des plantes entières de Fatoua pilosa. (Voir Schéma 19.)

La marmine (63) est isolée de l’écorce. L’Imperatorin (2) et l’aurapten (64) sont isolés du fruit d’Aegle marmelos (linn) Correa communément appelé Bael (ou Bel) appartenant à la famille des Rutacées. (Voir Schéma 20.)

5. Analyse des coumarines par différentes méthodes

Diverses méthodes d’isolement et d’analyse des coumarines sont la chromatographie (chromatographie sur papier, chromatographie sur couche mince, chromatographie en phase gazeuse et chromatographie liquide à haute performance), les méthodes titrimétriques et spectrophotométriques (colorimétriques et polarographiques). Méthodes d’analyse des dérivés de la coumarine stipulées par les pharmacopées officielles (Pharmacopée américaine (23e Édition), Pharmacopée européenne (3e Édition, Suppl. 2001), et British Pharmacopoeia (16e édition, 1998) et les méthodes de dosage de la coumarine chez le mélilot jaune ont été revues.

6. Conclusion

Cet article couvre les composés naturels du plomb coumarin et leurs propriétés pharmacologiques générales et leurs méthodes d’identification selon leurs pharmacopées officielles. Les coumarines naturelles sont d’un grand intérêt en raison de leurs propriétés pharmacologiques répandues, ce qui attire de nombreux chimistes médicinaux pour une dérivatisation ultérieure de l’épine dorsale et leur criblage en tant que plusieurs nouveaux agents thérapeutiques.

Remerciements

Les auteurs remercient l’Université de technologie de Durban pour ses installations et K. N. Venugopala remercie la NRF, Afrique du Sud, pour sa bourse postdoctorale Innovation DST / NRF.