Description de la voie:
L’insuline est la principale hormone contrôlant les fonctions énergétiques critiques telles que le métabolisme du glucose et des lipides. L’insuline active le récepteur de l’insuline tyrosine kinase (IR), qui phosphoryle et recrute différents adaptateurs de substrat tels que la famille de protéines IRS. L’IRS phosphorylé à la tyrosine affiche ensuite des sites de liaison pour de nombreux partenaires de signalisation. Parmi eux, PI3K joue un rôle majeur dans la fonction de l’insuline, principalement via l’activation des cascades Akt/PKB et PKCz. L’Akt activé induit la synthèse du glycogène par inhibition de la GSK-3; la synthèse des protéines via mTOR et les éléments en aval; et la survie cellulaire par inhibition de plusieurs agents pro-apoptotiques (Bad, facteurs de transcription FoxO, GSK-3 et MST1). L’Akt phosphoryle et inhibe directement les facteurs de transcription FoxO, qui régulent également le métabolisme et l’autophagie. Inversement, AMPK est connu pour réguler directement FoxO3 et activer l’activité transcriptionnelle. La signalisation de l’insuline a également des effets de croissance et mitogènes, qui sont principalement médiés par la cascade Akt ainsi que par l’activation de la voie Ras / MAPK. La voie de signalisation de l’insuline inhibe l’autophagie via la kinase ULK1, qui est inhibée par Akt et mTORC1 et activée par AMPK. L’insuline stimule l’absorption du glucose dans les muscles et les adipocytes par translocation des vésicules GLUT4 vers la membrane plasmique. La translocation de GLUT4 implique la voie PI3K/ Akt et la phosphorylation du CAP médiée par l’IR, et la formation du complexe CAP: CBL: CRKII. De plus, la signalisation de l’insuline inhibe la gluconéogenèse dans le foie, par perturbation de la liaison CREB / CBP / mTORC2. La signalisation de l’insuline induit la synthèse des acides gras et du cholestérol via la régulation des facteurs de transcription SREBP. La signalisation de l’insuline favorise également la synthèse des acides gras par l’activation de USF1 et de LXR. Un signal de rétroaction négative émanant des cascades Akt / PKB, PKCz, p70 S6K et MAPK entraîne la phosphorylation de la sérine et l’inactivation de la signalisation IRS.