Clairance du complexe immunitaire
Le système de phagocytes mononucléaires joue un rôle central dans l’élimination des complexes immuns de la circulation, la clairance étant médiée par des familles de récepteurs Fc et du complément sur les phagocytes mononucléaires, les neutrophiles et d’autres cellules. La présence de récepteurs C3 sur les érythrocytes de primates mais pas sur les érythrocytes d’autres espèces suggère un mécanisme de trafic applicable aux humains mais pas aux animaux de laboratoire non primates.19,20 Les complexes immuns qui avaient activé le complément et lié C3 dans la circulation pourraient se lier au récepteur du complément CR1 sur l’érythrocyte seraient transportés vers le foie et la rate alors qu’ils étaient liés aux globules rouges, et ces complexes immuns seraient phagocytés par les cellules du système phagocytaire mononucléaire (principalement via les récepteurs Fc). Dans le foie, les cellules de Kuppfer remplissent ce rôle phagocytaire. Chez les larves d’humains et de certaines autres espèces (mais pas de souris, de rat, de cobaye ou de lapin), la filtration splénique et le piégeage du complexe immunitaire peuvent être effectués au moins en partie dans des ellipsoïdes spléniques, qui sont des structures constituées de segments capillaires spécialisés entourés de macrophages.21
Diverses sondes ont été utilisées pour déterminer expérimentalement la cinétique et les sites de clairance du complexe immunitaire chez l’homme. Les chercheurs ont utilisé des érythrocytes enrobés d’anticorps IgG, des IgG agrégées, des complexes immuns préformés et des antigènes perfusés chez des sujets préimmunisés. Davies et ses collègues ont effectué des études en utilisant plusieurs complexes immuns solubles différents comme sondes, y compris le tétanos/antitétanique, l’antigène/anticorps de surface de l’hépatite B et les IgG murines/IgG anti-souris humaines.22 Les deux premiers types de complexes immuns ont été formés in vitro puis injectés à des sujets. Lorsque des complexes immuns solubles d’antigène et d’anticorps de surface de l’hépatite sont rendus intentionnellement « petits » (par exemple pour ne pas fixer efficacement le complément et qui ne se lient donc pas aux récepteurs du complément sur les globules rouges), > 90% sont éliminés par le foie.23 La mi-temps de clairance ne différait pas entre les individus normaux et les sujets atteints de LED.
Environ 2 à 6 % de ces complexes immuns non fixateurs du complément ont été éliminés dans la rate, aucune différence n’ayant été observée entre les patients atteints de LED et les individus normaux. Contrairement à l’élimination normale des complexes immuns observée chez les patients atteints de LED, le devenir des complexes immuns dans le foie s’est avéré anormal. Les complexes immuns radiomarqués ont été retirés du foie plus rapidement chez les patients atteints de LED que chez les individus normaux, et chez les patients atteints de LED, il y avait beaucoup plus de complexes immuns intacts contenant des IgG à des moments ultérieurs (après 1 et 4 heures), indiquant la libération de complexes immuns par le foie. Ces données suggèrent que la rétention et le catabolisme des complexes immuns dans le foie étaient altérés dans le LED, conduisant à la recirculation des complexes immuns intacts après la libération du foie.
Dans d’autres études, la déplétion du complément a entraîné une clairance accélérée des complexes immuns par le foie et la rate et aurait pu être associée à une augmentation du dépôt tissulaire de complexes immuns24, ce qui a suggéré aux auteurs que la liaison des globules rouges aux complexes immuns pourrait jouer un rôle dans le « tampon » de charges excessives de complexes immuns jusqu’à ce qu’ils soient éliminés par les phagocytes mononucléaires. D’autres ont suggéré que la liaison érythrocytaire des complexes immuns pourrait avoir un rôle dans le traitement ou la dégradation du complexe immunitaire sur l’érythrocyte.25 Cependant, les souris déficientes en C1q présentent également une clairance hépatique accélérée initiale des complexes immuns et une clairance splénique réduite.26 Comme les souris n’ont pas de récepteurs du complément érythrocytaire, l’absorption hépatique accélérée chez les souris déficientes en C1q ne dépend probablement pas des érythrocytes, ce qui indique que le complément module la clairance du complexe immunitaire par d’autres mécanismes.
Davies et ses collègues ont administré des IgG murines et des IgG antimouse humaines pour étudier les complexes immuns formés in vivo, une expérience qui pourrait être considérée comme la plus représentative de la physiologie naturelle. Les patients atteints de carcinome ovarien ont reçu des anticorps antitumoraux monoclonaux 131I-murins, puis des IgG antimouse humaines 125I. Les complexes immuns étaient de grande taille, mais d’une taille pouvant être rencontrée physiologiquement. Des complexes immuns solubles se sont formés en 5 minutes, ont activé le complément et ont été éliminés avec une demi-vie de 11 minutes dans le foie et sans augmentation détectable de la radioactivité au-dessus de la rate. Entre 8 et 11% du total des complexes immuns disponibles liés à l’érythrocyte, et au moment du pic de fixation des globules rouges, les complexes immuns liés aux érythrocytes constituaient environ 20% du total des complexes circulants. La majorité des complexes immuns solubles ont été éliminés par des mécanismes largement indépendants des globules rouges, et le site de clairance de ces complexes solubles dans le foie différait considérablement de la clairance splénique des érythrocytes sensibilisés précédemment rapportée.28
Chez les patients atteints de LED, plusieurs études ont montré que la clairance des érythrocytes sensibilisés aux anticorps est plus lente que la clairance chez les témoins normaux et plus lente chez les patients atteints d’insuffisance rénale active que chez ceux sans.29,30 Chercheurs à Leiden ont administré des IgG humaines agrégées radioiodinées (123I-AHG) à des patients atteints de LED pour explorer le devenir des complexes immuns solubles circulants chez les patients atteints de LED. Les chercheurs ont décrit une clairance rapide initiale et plus tard une clairance plus lente des complexes immuns de la circulation (les deux ont rapporté en termes de temps avant l’élimination de 50% de la matière maximale, T1 / 2). Dans leur première étude, les auteurs ont rapporté que la phase initiale T1 / 2 n’était pas significativement différente entre les patients atteints de LED et les témoins, alors que la deuxième phase T1 / 2 était prolongée dans le groupe de patients.31
Dans la deuxième étude, les érythrocytes de patients atteints de LED ont montré une diminution du nombre de CR1, ce qui était associé à une liaison moindre de l’AHG aux globules rouges et à un taux initial de clairance de l’AHG plus rapide (mi-temps moyen avant l’ablation 5,2 ± 0,2 minutes chez les patients contre 6,6 ± 0,2 minutes chez les témoins, p = 0,01). La phase ultérieure de clairance de l’AHG était similaire chez les patients et les témoins (T1/2 148 ±18 versus 154 ±20 minutes). L’absorption hépatique maximale et le temps requis pour atteindre l’absorption hépatique maximale étaient similaires chez les patients atteints de LED et les témoins. Il est intéressant de noter que la caractéristique la plus prédictive du taux de clairance de l’AHG chez les patients atteints de LED était la concentration sérique d’IgG, qui était inversement corrélée (r = -0,66) au taux de clairance. Les auteurs ont émis l’hypothèse que la concentration d’IgG sériques chez les patients atteints de LED était un déterminant principal de la proportion de récepteurs Fc occupés, et régissait ainsi le taux de clairance de l’AHG.32
L’importance de l’élimination rapide et très précoce des complexes immuns de la circulation a été démontrée par Schifferli et ses collègues, qui ont examiné la clairance des complexes immuns composés de toxine tétanique et d’antitétanique chez 4 patients atteints de LED, ainsi que 11 autres patients et 9 sujets normaux.33 Les auteurs ont rapporté que l’élimination de ces grands complexes de la circulation s’est déroulée en deux phases: une phase de « piégeage » très rapide qui s’est produite dans la première minute et une phase ultérieure monoexponentielle. Chez 1 des 9 individus normaux et 11 des 15 patients, plus de 8% des complexes immuns injectés ont été retirés de la circulation (« piégés ») dans la première minute après l’administration, un moment et une quantité retirés qui ne pouvaient pas être attribués à la clairance par le foie et la rate et donc le piégeage a vraisemblablement entraîné le dépôt de complexes immuns dans les tissus périphériques. Ce piégeage initial a été observé chez des patients présentant des carences en complément sérique et a été associé à des taux plus faibles de CR1 sur les érythrocytes. La phase ultérieure de clairance du complexe immunitaire a été exponentielle au cours des 60 minutes de mesure, avec entre 9,9 et 18,7% d’élimination par minute dans les normales et 8,6 à 32,2% d’élimination par minute chez les patients. Lorsque des complexes immuns opsonisés liés in vitro aux érythrocytes via CR1 ont été injectés à des patients, il y a eu libération de 10 à 81% des complexes immuns des érythrocytes dans la minute suivant l’injection. L’étendue de cette libération était inversement corrélée avec le nombre/cellule de CR1.
Ensemble, ces études sur la clairance des complexes immuns solubles chez les patients atteints de LED soutiennent que la clairance hépatique des complexes immuns (qui régit l’élimination tardive des complexes immuns solubles) est probablement normale chez les patients atteints de LED. Un faible nombre de CR1 sur les érythrocytes ou une hypocomplémentémie profonde peuvent permettre le dépôt de complexes immuns dans les tissus au cours de la phase précoce de la clairance du complexe immunitaire. La réduction du nombre de CR1 est une anomalie acquise associée au LED actif.34 On ne sait pas dans quelle mesure les anomalies des mécanismes de clairance du complexe immunitaire observées dans ces expériences contribuent au dépôt du complexe immunitaire sur les sites de lésion tissulaire.
Plus récemment, des études ont exploré les implications des polymorphismes dans divers récepteurs Fcy en ce qui concerne leur rôle potentiel dans l’élimination des complexes immuns de la circulation et provoquant une prédisposition au LED. L’absence de l’allèle H131 du FcyRIIA, responsable de la clairance efficace des complexes immuns contenant des IgG2, a été associée à une néphrite lupique chez les Noirs américains.35 Un rapport a mis en cause un polymorphisme génétique fonctionnellement important de FcyRIIIA comme facteur de risque de LED chez un groupe de patients génétiquement divers.36