EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l’étiquetage:
- Leucoencéphalopathie Multifocale progressive (LEMP)
- Infections herpétiques
- Hépatotoxicité
- Hypersensibilité / Formation d’anticorps
- Immunosuppression / Infections
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’adrug ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue dans les études sur la sclérose en plaques (SEP) et la maladie de Crohn (MC). D’autres effets indésirables fréquents (incidence ≥ 10%) dans la population de SEP étaient l’arthralgie, une infection des voies urinaires, une infection respiratoire inférieure, une gastro-entérite, une vaginite, une dépression, des douleurs aux extrémités, des malaises abdominaux, des diarrhées et des éruptions cutanées. D’autres effets indésirables fréquents (incidence ≥ 10 %) dans la population de MC étaient des infections des voies respiratoires supérieures et des nausées.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’intervention clinique (c’est-à-dire l’arrêt du traitement par TYSABRI) dans les études sur la SEP étaient de l’urticaire (1 %) et d’autres réactions d’hypersensibilité (1 %), et dans les études CD (Études CD1 et CD2) étaient l’exacerbation de la maladie de Crohn (4,2 %) et des réactions d’hypersensibilité aiguë (1,5 %).
Un total de 1617 patients atteints de sclérose en plaques dans des études contrôlées ont reçu TYSABRI, avec une durée médiane d’exposition de 28 mois. Au total, 1563 patients ont reçu TYSABRI dans toutes les études sur la CD pour une exposition médiane de 5 mois; parmi ces patients, 33% (n = 518) ont reçu au moins un an de traitement et 19% (n = 297) ont reçu au moins deux ans de traitement.
Études cliniques sur la sclérose en plaques
Les effets indésirables graves les plus fréquents dans l’étude MS1 avec TYSABRI étaient des infections (3,2% par rapport à 2,6% inplacebo, y compris une infection des voies urinaires et une pneumonie), des réactions d’hypersensibilité aiguë (1,1 % par rapport à 0,3%, y compris une réaction anaphylaxique/ anaphylactoïde), une dépression (1,0 % par rapport à 1,0%, y compris des idées ou une tentative de suicide) et une lithiase biliaire (1,0 % par rapport à 1,0 %). 0,3%). Dans l’étude MS2, les réactions indésirables graves d’appendicite étaient également plus fréquentes chez les patients ayant reçu TYSABRI (0,8 % contre 0,2 % sous placebo).
Le tableau 2 énumère les effets indésirables et les anomalies thérapeutiques sélectionnées survenues dans l’étude MS1 à une incidence au moins 1 point de pourcentage plus élevée chez les patients traités par TYSABRI que chez les patients traités par placebo.
Tableau 2: Effets indésirables dans l’étude MS1 (étude monothérapeutique)
| Effets indésirables (Terme préféré) | TYSABRI n = 627% |
Placebo n=312 % |
| Général | ||
| Maux de Tête | 38 | 33 |
| Fatigue | 27 | 21 |
| Arthralgie | 19 | 14 |
| Gêne thoracique | 5 | 3 |
| Autres réactions d’hypersensibilité** | 5 | 2 |
| Réactions d’hypersensibilité aiguë** | 4 | <1 |
| Allergie saisonnière | 3 | 2 |
| Rigueurs | 3 | <1 |
| Augmentation du poids | 2 | <1 |
| Diminution du poids | 2 | <1 |
| Infection | ||
| Infection des voies urinaires | 21 | 17 |
| Infection des voies respiratoires inférieures | 17 | 16 |
| Gastro-entérite | 11 | 9 |
| Vaginite* | 10 | 6 |
| Infections dentaires | 9 | 7 |
| Herpès | 8 | 7 |
| Amygdalite | 7 | 5 |
| Psychiatrie | ||
| Dépression | 19 | 16 |
| Troubles Musculo-Squelettiques / du Tissu Conjonctif | ||
| Douleur aux extrémités | 16 | 14 |
| Muscle cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| Sueurs nocturnes | 1 | 0 |
| Troubles Menstruels* | ||
| Menstruations irrégulières | 5 | 4 |
| Dysménorrhée | 3 | <1 |
| Aménorrhée | 2 | 1 |
| Kyste de l’ovaire | 2 | <1 |
| Troubles Neurologiques | ||
| Vertige | 6 | 5 |
| Somnolence | 2 | <1 |
| Affections rénales et urinaires | ||
| Urgence / fréquence urinaire | 9 | 7 |
| Incontinence urinaire | 4 | 3 |
| Blessure | ||
| Blessures aux membres NOS | 3 | 2 |
| Lacération cutanée | 2 | <1 |
| Brûlure thermique | 1 | <1 |
| * Pourcentage basé uniquement sur les patientes. ** Les réactions d’hypersensibilité aiguë par rapport à d’autres sont définies comme survenant dans les 2 heures suivant la perfusion par rapport à plus de 2 heures. |
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Dans l’étude MS2, l’œdème périphérique était plus fréquent chez les patients ayant reçu TYSABRI (5% contre 1% sous placebo).
Études cliniques sur la maladie de Crohn
Les effets indésirables graves suivants dans les études d’induction CD1 et CD2 ont été rapportés plus fréquemment avec TYSABRI qu’avec le placebo et se sont produits avec une incidence d’au moins 0,3%: obstruction ou sténose intestinale (2% vs 1% inplacebo), réactions d’hypersensibilité aiguë (0.5% contre 0%), adhérences abdominales (0,3% contre 0%) et lithiase biliaire (0,3% contre 0%). Des réactions contradictoires graves similaires ont été observées dans l’étude de maintenance CD3. Le tableau 3 énumère les effets indésirables survenus dans les études CD1 et CD2 (exposition médiane de 2,8 mois).Le tableau 4 énumère les effets indésirables survenus dans l’étude CD3 (exposition moyenne de 11,0 mois).
Tableau 3: Effets indésirables dans les études CD1 et CD2 (Études d’induction)
| Effets indésirables * | TYSABRI n = 983% |
Placebo n=431 % |
| Général | ||
| Maux de Tête | 32 | 23 |
| Fatigue | 10 | 8 |
| Arthralgie | 8 | 6 |
| Maladie pseudo-grippale | 5 | 4 |
| Réactions d’hypersensibilité aiguë | 2 | <1 |
| Tremblement | 1 | <1 |
| Infection | ||
| Infection des voies respiratoires supérieures | 22 | 16 |
| Infections vaginales** | 4 | 2 |
| Infection virale | 3 | 2 |
| Infection des voies urinaires | 3 | 1 |
| Respiratoire | ||
| Douleur pharyngolaryngée | 6 | 4 |
| Toux | 3 | <1 |
| Gastro-intestinal | ||
| Nausées | 17 | 15 |
| Dyspepsie | 5 | 3 |
| Constipation | 4 | 2 |
| Flatulences | 3 | 2 |
| Stomatite aphteuse | 2 | <1 |
| Peau | ||
| Éruption cutanée | 6 | 4 |
| Peau sèche | 1 | 0 |
| Trouble menstruel | ||
| Dysménorrhée** | 2 | <1 |
| * Survenue à une incidence d’au moins 1% plus élevée chez les patients traités par placebo que chez les patients traités par placebo. ** Pourcentage basé uniquement sur les patientes. |
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Tableau 4: Réactions indésirables Dans l’Étude CD3 (Étude d’entretien)
| Effets indésirables * | TYSABRI n = 214% |
Placebo n=214 % |
| Général | ||
| Maux de Tête | 37 | 31 |
| Maladie pseudo-grippale | 11 | 6 |
| Œdème périphérique | 6 | 3 |
| Maux de Dents | 4 | <1 |
| Infection | ||
| Grippe | 12 | 5 |
| Sinusite | 8 | 4 |
| Infections vaginales** | 8 | <1 |
| Infection virale | 7 | 3 |
| Respiratoire | ||
| Toux | 7 | 5 |
| Gastro-intestinal | ||
| Douleurs abdominales basses | 4 | 2 |
| Tissu Musculo-Squelettique et Conjonctif | ||
| Maux de dos | 12 | 8 |
| Menstruel Trouble | ||
| Dysménorrhée** | 6 | 3 |
| * Survenue à une incidence d’au moins 2% plus élevée chez les patients traités par TYSABRI que chez les patients traités par placebo. ** Pourcentage basé uniquement sur les patientes. |
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Des infections
Une multifocalleuco-encéphalopathie progressive (LEMP) sont survenues chez trois patients ayant reçu des essais incliniques TYSABRI. Deux cas de LEMP ont été observés chez les 1869 patients atteints de sclérose en plaques qui ont été traités pendant une médiane de 120 semaines. Ces deux patients avaient reçu TYSABRI en plus de l’interféron bêta-1a. Le troisième cas est survenu après huit doses chez l’un des 1043 patients atteints de la maladie de Crohn qui ont été évalués pour la LEMP. Dans le contexte post-commercialisation, d’autres cas de LEMP ont été signalés chez des patients atteints de sclérose en plaques et de maladie de Crohn traités par TYSABRI qui ne recevaient pas de traitement immunomodulateur concomitant.
Dans les études MS1 et MS2, le taux de tout type d’infection était d’environ 1,5 par patient-année chez les patients traités par TYSABRI et les patients traités par placebo.Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, de la grippe et des infections des voies urinaires. Dans l’étude MS1, l’incidence des infections graves était d’environ 3% chez les patients traités par TYSABRI et chez les patients traités par placebo. La plupart des patients n’ont pas interrompu le traitement par TYSABRI pendantinfections. La seule infection opportuniste dans la clinique de la sclérose en plaques.les examens étaient un cas de gastro-entérite cryptosporidienne avec une évolution prolongée.
Dans les études CD1 et CD2, le taux de tout type d’infection était de 1,7 par patient-année chez les patients traités par TYSABRIET de 1.4 par patient-année chez les patients traités par placebo. Dans l’étude CD3, l’incidence de tout type d’infection était de 1,7 par patient-an chez les patients traités par TYSABRI et était similaire chez les patients traités par placebo. Les infections les plus courantes étaient la rhinopharyngite, l’infection des voies respiratoires supérieures et l’influenza. La majorité des patients n’a pas interrompu le traitement par TYSABRI pendantinfections, et la récupération s’est produite avec un traitement approprié. L’utilisation concomitante de Tysabri dans les essais cliniques sur la CD avec des stéroïdes chroniques et / ou du méthotrexate, du 6-MP et de l’azathioprine n’a pas entraîné d’augmentation des infections globales par rapport à TYSABRI seul; cependant, l’utilisation concomitante de tels agents pourrait entraîner un risque accru d’infections graves.
Dans les études CD1 et CD2, l’incidence des infections graves était d’environ 2,1% chez les patients traités par TYSABRI et les patients traités par placebo. Dans l’étude CD3, l’incidence d’une infection grave était d’environ 3,3% chez les patients traités par TYSABRI et d’environ 2,8% chez les patients traités par placebo.
Dans les études cliniques sur la CD, des infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis carinii, mycobacterium avium intracellulare pulmonaire, aspergillose bronchopulmonaire et burkholderia cepacia) ont été observées chez < 1% des patients traités par TYSABRI; certains de ces patients recevaient des immunosuppresseurs courants. Deux méningites graves non bactériennes sont survenues chez des patients traités par TYSABRI, comparativement à aucune chez les patients traités par placebo.
Réactions liées à la perfusion
Une réaction liée à la perfusion a été définie dans les tests cliniques comme tout événement indésirable survenant dans les deux heures suivant le début d’une perfusion. Dans les essais cliniques sur la SEP, environ 24% des patients traités par TYSABRI ont présenté une réaction liée à la perfusion, contre 18 % des patients traités par placebo. Dans les essais cliniques contrôlés sur la CD, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez environ 11% des patients traités par TYSABRI contre 7% des patients traités par placebo. Réactions plus fréquentes chez les patients atteints de SEP traités par TYSABRI par rapport aux patients atteints de SEP traités par placebo incluaient des céphalées, des étourdissements, de la fatigue, de l’urticaire, du prurit et des rigueurs. Une acuteurticaire a été observée chez environ 2% des patients. D’autres réactions d’hypersensibilité ont été observées chez 1 % des patients recevant TYSABRI. Des réactions graves à la perfusion de systémichypersensibilité sont survenues chez < 1% des patients. Tous les patients se sont rétablis avec le traitement et / ou la continuation de la perfusion.
Les réactions liées à la perfusion qui étaient plus fréquentes chez les patients CDP recevant TYSABRI que chez ceux recevant le placebo comprenaient des maux de tête, des nausées, de l’urticaire, du prurit et des bouffées vasomotrices. Des réactions graves à la perfusion sont survenues dans les études CD1, CD2 et CD3 à une incidence < 1% chez les patients traités par TYSABRI.
Les patients atteints de SEP et de CD qui sont devenus persistants positifs pour les anticorps dirigés contre TYSABRI étaient plus susceptibles d’avoir une réaction liée à la perfusion que ceux qui étaient négatifs pour les anticorps.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentielpour l’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement dela sensibilité et la spécificité du test. De plus, l’indice observé de positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencé par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de l’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment de la collecte de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps tonatalizumab dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.
Patients de l’étude MS1 ont été testés pour des anticorps dirigés contre le natalizumab toutes les 12 semaines. Les dosages utilisés étaient incapables de détecter des taux faibles à modérés d’anticorps dirigés contre le natalizumab.Environ 9 % des patients traités par TYSABRI ont développé des anticorps détectables au moins une fois pendant le traitement. Environ 6% des patients ont présenté des anticorps positifs à plus d’une occasion. Environ 82% des patients qui sont devenuspersistamment positifs en anticorps ont développé des anticorps détectables à 12 semaines.Les anticorps anti-natalizumab étaient neutralisants in vitro.
La présence d’anticorps anti-natalizumab étaitcorrélée à une réduction des taux sériques de natalizumab. Dans l’étude MS1, la concentration sérique moyenne de natalizumab avant perfusion de la Semaine12 chez les patients présentant des anticorps négatifs était de 15 mcg/mL par rapport à 1,3 mcg/mL chez les patients présentant des anticorps positifs.La positivité persistante des anticorps a entraîné une diminution substantielle de l’efficacité de TYSABRI. Le risque d’augmentation de l’invalidité et le taux de rechute annualisé étaient similaires chez les patients traités par TYSABRI à anticorps persistants et les patients ayant reçu un placebo. Un phénomène similaire a également été observé dansétudie MS2.
Les réactions liées à la perfusion qui étaient le plus souventassociées à une positivité persistante des anticorps comprenaient de l’urticaire, des rigueurs, des nausées, des vomissements, des maux de tête, des bouffées vasomotrices, des étourdissements, un prurit, des tremblements, une sensation de froid et une pyrexie. D’autres effets indésirables plus fréquents chez les patients persistantsanticorps positifs comprenaient la myalgie, l’hypertension, la dyspnée, l’anxiété et la tachycardie.
Les patients des études sur la CD ont d’abord été testés pour la recherche d’anticorps à la semaine 12, et chez une proportion substantielle de patients, il s’agissait du seul test effectué compte tenu de la durée de 12 semaines des études contrôlées par placebo. Environ 10 % des patients ont présenté des anticorps anti-innatalizumab au moins une fois. Cinq pour cent (5%) des patients avaient des anticorps positifs à plus d’une occasion. Les anticorps persistants ont entraîné une efficacité réduite et une augmentation des réactions liées à la perfusion avec des symptômes tels que l’urticaire, le prurit, les nausées, les bouffées vasomotrices et la dyspnée.
L’immunogénicité à long terme de TYSABRI et les effets de niveaux faibles à modérés d’anticorps dirigés contre le natalizumab sont inconnus.
Expérience après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation de TYSABRI après l’approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition à la drogue.
Troubles sanguins: anémie hémolytique
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Tysabri (Natalizumab)