Introduction à la famille Myc
La famille de facteurs de transcription humains Myc a été identifiée après la découverte d’une homologie entre un oncogène porté par le virus aviaire, la myélocytomatose (v-myc), et la Myc cellulaire (c-Myc), un gène humain souvent sur- exprimé dans plusieurs cancers. Deux autres facteurs de transcription, n-Myc et l-Myc, ont ensuite été ajoutés à la famille.
Structure de c-Myc
c-Myc est une protéine de 62 kDa (439 acides aminés) et appartient à la classe de base des facteurs de transcription helix-loop-helix zipper (bHLHZip). Le domaine de transactivation N-terminal (NTD) contient le domaine d’activation de la transcription (TAD) et deux boîtes MYC, MBI et MBII, qui sont des éléments de séquence hautement conservés impliqués dans la régulation de la transcription et la stabilité des protéines1. La partie centrale de c-Myc contient un signal de localisation nucléaire et deux autres éléments de séquence conservés, MBIII et MBIV. Le domaine C-terminal contient le motif bHLHZip, qui reste partiellement non structuré jusqu’à ce qu’il se dimérise avec une autre protéine bHLHZip, MAX. Il forme alors une structure alpha-hélice ordonnée, qui est soumise à de multiples modifications post-traductionnelles et interactions protéiques qui régulent la fonction de c-Myc 1.
La fonction et la régulation du c-Myc
le c-Myc a été impliqué dans de multiples processus cellulaires, notamment la prolifération, la différenciation, l’apoptose et le métabolisme2. La structure à quatre hélices de c-Myc et MAX se lie à des séquences d’ADN, telles que des motifs de boîtes électroniques (5′-CACGTG-3′), pour contrôler la transcription de gènes spécifiques. Il a été rapporté que ces gènes sont impliqués dans la modification de la chromatine, la réplication de l’ADN et la biogenèse des ribosomes et des mitochondries2.
En raison de son implication dans diverses fonctions cellulaires, il est essentiel que le c-Myc soit étroitement régulé. La transcription de c-Myc est contrôlée par des signaux développementaux ou mitogènes. Comme l’ARNm de c-Myc est de courte durée, avec une demi-vie d’environ 30 min, les niveaux de protéine c-Myc peuvent être rapidement réduits si les signaux régulateurs positifs diminuent3. le c-Myc peut également être phosphorylé, ce qui dirige la protéine vers la dégradation via la voie du protéasome de l’ubiquitine4.
c-Myc et cancer
Bien que l’expression de c-Myc soit souvent régulée à la hausse dans les tumeurs, son implication dans la voie de l’apoptose peut aider à atténuer son effet oncogène. Néanmoins, il est toujours une cause contributive d’environ 40% des tumeurs, y compris le lymphome de Burkitt, les tumeurs épithéliales et le lymphome à cellules B. Cela est dû au fait que le c-Myc est non seulement un régulateur critique de la prolifération cellulaire, mais également un régulateur d’autres processus métaboliques, y compris la glycolyse. Les cellules tumorales sont connues pour favoriser la glycolyse, connue sous le nom d’effet Warburg, et le c-Myc augmente les niveaux de transporteurs de glucose ainsi que les enzymes glycolytiques4.
En tant que régulateur maître de nombreux processus associés au cancer, le c-Myc est une cible thérapeutique attrayante. Plusieurs pistes sont actuellement explorées, notamment les oligonucléotides antisens, les inhibiteurs de l’histone désacétylase et le ciblage de voies étroitement liées, telles que la voie HIF-1 4.
1. Sammak, S. et coll. Les Structures Cristallines et les Études de Résonance Magnétique Nucléaire de la Forme Apo du Complexe c-MYC: MAX bHLHZip Révèlent une Région Basique Hélicoïdale en l’Absence d’ADN. Biochimie 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc affecte la traduction de l’ARNm, la prolifération cellulaire et la fonction cellulaire progénitrice dans la glande mammaire. Biologie BMC 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Fonction de l’oncoprotéine c‐Myc. Le FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc et Métabolisme du cancer. Recherche clinique sur le cancer 18, 5546-5553 (2012).