Viread

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d’autres sections de l’étiquetage:

• Exacerbation Aiguë Sévère de l’hépatite B chez les patients infectés par le VHB.
• Nouvelle apparition ou Aggravation d’une insuffisance rénale.
• Syndrome de Reconstitution immunitaire.
• Perte osseuse et Défauts de minéralisation.
• Acidose lactique / Hépatomégalie sévère avec Stéatose.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Effets indésirables des essais cliniques Chez des adultes infectés par le VIH-1

Plus de 12 000 sujets ont été traités par VIREAD seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pendant des périodes de 28 jours à 215 semaines dans le cadre d’essais cliniques et de programmes d’accès élargis. Au total, 1 544 sujets ont reçu VIREAD 300 mg une fois par jour dans le cadre d’essais cliniques; plus de 11 000 sujets ont reçu VIREAD dans le cadre de programmes d’accès élargi.

Les effets indésirables les plus courants (incidence supérieure ou égale à 10 %, de la 2e à la 4e année) identifiés dans l’un des 3 grands essais cliniques contrôlés comprennent des éruptions cutanées, de la diarrhée, des maux de tête, des douleurs, une dépression, une asthénie et des nausées.

Essais cliniques Chez des Sujets adultes infectés par le VIH-1 Naïfs de traitement

Dans l’essai 903, 600 sujets naïfs d’antirétroviraux ont reçu VIREAD (N = 299) ou de la stavudine (d4T) (N = 301) administrés en association avec la lamivudine (3TC) et l’éfavirenz (EFV) pendant 144 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés et des vertiges. Les effets indésirables légers (grade 1) étaient fréquents avec une incidence similaire dans les deux bras et comprenaient des étourdissements, de la diarrhée et des nausées. Le tableau 4 présente les effets indésirables liés au traitement (grades 2 à 4) survenant chez plus ou moins 5 % des sujets traités dans n’importe quel groupe de traitement.

Tableau 4 : Effets indésirables sélectionnés* (Grades 2 à 4) Rapportés en ≥5 % dans n’importe quel Groupe de traitement dans l’Essai 903 (0 à 144 Semaines)

Anomalies de laboratoire

Le tableau 5 fournit une liste des anomalies de laboratoire (Grades 3 à 4) observées dans l’essai 903. À l’exception des élévations à jeun du cholestérol et des triglycérides qui étaient plus fréquentes dans le groupe d4T (40% et 9%) par rapport au groupe VIREAD (19% et 1%), respectivement, les anomalies de laboratoire observées dans cet essai se sont produites avec une fréquence similaire dans les bras de traitement VIREAD et d4T.

Tableau 5 : Anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 Rapportées chez ≥1% des Sujets traités par VIREAD dans l’Essai 903 (0-144 Semaines)

Changements de la Densité Minérale osseuse

Chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 dans l’Essai 903, il y avait une diminution en pourcentage moyen significativement plus importante par rapport à l’inclusion de la DMO au niveau du rachis lombaire chez les sujets recevant VIREAD + 3TC + EFV (-2,2 % ± 3,9) par rapport aux sujets recevant d4T + 3TC + EFV (-2,2 % ± 3,9). -1,0% ± 4,6) pendant 144 semaines. Les changements de la DMO au niveau de la hanche étaient similaires entre les deux groupes de traitement (-2,8% ± 3,5 dans le groupe VIREAD contre -2,4% ± 4,5 dans le groupe d4T). Dans les deux groupes, la majorité de la réduction de la DMO s’est produite au cours des 24 à 48 premières semaines de l’essai et cette réduction s’est maintenue jusqu’à la semaine 144. Vingt-huit pour cent des sujets traités par viré contre 21% des sujets traités par d4T ont perdu au moins 5% de la DMO au niveau de la colonne vertébrale ou 7% de la DMO au niveau de la hanche. Des fractures cliniquement pertinentes (à l’exclusion des doigts et des orteils) ont été rapportées chez 4 sujets du groupe VIREAD et 6 sujets du groupe d4T. De plus, il y a eu des augmentations significatives des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux (phosphatase alcaline spécifique à l’os sérique, ostéocalcine sérique, télopeptide C sérique et télopeptide N urinaire) et des taux sériques plus élevés d’hormone parathyroïdienne et de 1,25 taux de vitamine D dans le groupe VIREAD par rapport au groupe d4T; cependant, à l’exception de la phosphatase alcaline spécifique à l’os, ces changements ont entraîné des valeurs qui sont restées dans la plage normale.

Dans l’essai 934, 511 sujets naïfs d’antirétroviraux ont reçu de l’éfavirenz (EFV) administré en association avec soit l’emtricitabine (FTC) + VIREAD (N = 257), soit la zidovudine (AZT)/lamivudine (3TC) (N = 254) pendant 144 semaines. Les effets indésirables les plus courants (incidence supérieure ou égale à 10%, tous grades confondus) comprenaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, la dépression, l’insomnie, les rêves anormaux et les éruptions cutanées. Le tableau 6 présente les effets indésirables liés au traitement (grades 2 à 4) survenant chez plus ou moins 5 % des sujets traités dans n’importe quel groupe de traitement.

Tableau 6 : Effets indésirables sélectionnés (Grades 2-4) Rapportés dans ≥5 % dans n’importe quel Groupe de traitement dans l’essai 934 (0-144 Semaines)

	VIREAD† + FTC + EFV N = 257	AZT/3TC+EFV N=254
Fatigue	9%	8%
Dépression	9%	7%
Nausées	9%	7%
Diarrhée	9%	5%
Vertiges	8%	7%
Voies respiratoires supérieures infections	8%	5%
Sinusite	8%	4%
Événement téméraire‡	7%	9%
Maux de Tête	6%	5%
Insomnie	5%	7%
Rhinopharyngite	5%	3%
Vomissements	2%	5%
* La fréquence des effets indésirables est basée sur tous les effets indésirables liés au traitement, quelle que soit la relation avec le médicament à l’étude. † Des semaines 96 à 144 de l’essai, les sujets ont reçu du TRUVADA avec EFV à la place de VIREAD ® + FTC avec EFV. ‡Les éruptions cutanées comprennent les éruptions cutanées, les éruptions cutanées exfoliatives, les éruptions cutanées généralisées, les éruptions cutanées maculaires, les éruptions cutanées maculopapulaires, les éruptions cutanées prurigineuses et les éruptions cutanées vésiculaires. Anomalies de laboratoire

Les anomalies de laboratoire observées dans cet essai étaient généralement cohérentes avec celles observées dans les essais précédents (tableau 7).

Tableau 7 : Anomalies de laboratoire significatives Rapportées chez ≥1 % des Sujets de n’importe Quel Groupe de traitement Au cours de l’Essai 934 (0 à 144 Semaines)

Essais cliniques Chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 ayant subi un traitement

Au cours de l’essai 907, les effets indésirables observés chez des sujets infectés par le VIH-1 ayant subi un traitement étaient généralement cohérents avec ceux observés chez des sujets naïfs de traitement, y compris des événements gastro-intestinaux légers à modérés, tels que nausées, diarrhée, vomissements et flatulences. Moins de 1% des sujets ont interrompu leur participation aux essais cliniques en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux. Le tableau 8 présente les effets indésirables liés au traitement (grades 2 à 4) survenant chez plus ou moins de 3 % des sujets traités dans n’importe quel groupe de traitement.

Tableau 8 : Effets indésirables sélectionnés (Grades 2-4) Rapportés en ≥3 % dans n’importe quel Groupe de traitement dans l’Essai 907 (0-48 Semaines)

Anomalies de laboratoire

Le tableau 9 fournit une liste des anomalies de laboratoire de grade 3-4 observées dans l’Essai 907. Des anomalies de laboratoire sont survenues avec une fréquence similaire dans les groupes VIREAD et placebo.

Tableau 9 : Anomalies de laboratoire de grade 3-4 Rapportées chez ≥1 % des sujets traités par VIREAD dans l’essai 907 (0-48 Semaines)

Effets indésirables des essais cliniques Expérience Chez des sujets Pédiatriques infectés par le VIH-1 de 2 Ans et plus

L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux essais randomisés (Essais 352 et 321) chez 184 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (de 2 ans à moins de 18 ans) qui ont reçu un traitement par VIREAD (N = 93) ou placebo/ comparateur actif (N = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les sujets traités par VIREAD étaient cohérents avec ceux observés lors des essais cliniques chez l’adulte.

Dans l’essai 352, 89 sujets pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 12 ans) ont reçu VIREAD pour une exposition médiane de 104 semaines. Parmi ceux-ci, 4 sujets ont cessé l’essai en raison d’effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Trois de ces 4 sujets présentaient une hypophosphatémie et présentaient également une diminution du score Z de la DMO totale du corps ou de la colonne vertébrale.

Modifications de la Densité minérale osseuse

Dans l’essai 321 (de 12 ans à moins de 18 ans), le taux moyen de gain de DMO à la semaine 48 était inférieur dans le groupe VIREAD par rapport au groupe placebo. Six sujets traités par VIREAD et un sujet traité par placebo présentaient une perte significative (supérieure à 4 %) de la DMO de la colonne lombaire à la semaine 48. Les changements par rapport au score Z de la DMO initiale étaient de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps chez les 28 sujets traités par VIREAD pendant 96 semaines. Dans l’essai 352 (de 2 ans à moins de 12 ans), le taux moyen de gain de DMO dans la colonne lombaire à la semaine 48 était similaire entre les groupes traités par VIREAD et les groupes traités par d4T ou AZT. Le gain de DMO dans l’ensemble du corps était moindre dans le groupe VIREAD par rapport au groupe traité par d4T ou AZT. Un sujet traité par VIREAD et aucun des sujets traités par d4T ou AZT n’a présenté une perte significative (supérieure à 4 %) de la DMO de la colonne lombaire à la semaine 48. Les changements par rapport à l’inclusion dans les scores Z de la DMO étaient de -0,012 pour le rachis lombaire et de -0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 sujets traités par VIREAD pendant 96 semaines. Dans les deux essais, la croissance squelettique (taille) n’a pas semblé être affectée pendant la durée des essais cliniques.

Effets Indésirables Des Essais Cliniques Expérience Chez des Adultes infectés Par le VHB

Essais Cliniques Chez des Sujets Adultes Atteints d’Hépatite B Chronique Et d’Une Maladie Hépatique Compensée

Dans les essais cliniques contrôlés chez 641 sujets atteints d’hépatite B chronique (0102 et 0103), un plus grand nombre de sujets traités par VIREAD au cours de la période de 48 semaines en double aveugle ont présenté des nausées : 9 % avec VIREAD contre 2 % avec HEPSERA. Parmi les autres effets indésirables liés au traitement rapportés chez plus de 5 % des sujets traités par VIREAD, mentionnons : douleurs abdominales, diarrhée, maux de tête, vertiges, fatigue, rhinopharyngite, maux de dos et éruptions cutanées.

Dans les essais 0102 et 0103, pendant la phase ouverte du traitement par VIREAD (semaines 48 à 384), 2% des sujets (13/585) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique de 0,5 mg/DL par rapport à l’inclusion. Aucun changement significatif du profil de tolérance n’a été observé avec la poursuite du traitement jusqu’à 384 semaines.

Anomalies de laboratoire

Le tableau 10 fournit une liste des anomalies de laboratoire de grade 3-4 jusqu’à la semaine 48. Les anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 étaient similaires chez les sujets continuant le traitement par VIREAD pendant une période allant jusqu’à 384 semaines dans ces essais.

Tableau 10 : Anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 Rapportées chez ≥1 % des sujets traités par VIREAD dans les essais 0102 et 0103 (0-48 semaines)

L’incidence globale des poussées d’ALAT en cours de traitement (définies comme des ALAT sériques supérieurs à 2 x à l’inclusion et supérieurs à 10 x LSN, avec ou sans symptômes associés) était similaire entre VIREAD (2.6%) et HEPSERA (2%). Les poussées d’ALT se sont généralement produites au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement et se sont accompagnées d’une diminution des taux d’ADN du VHB. Aucun sujet n’avait de preuve de décompensation. Les éruptions d’ALT se sont généralement résolues dans les 4 à 8 semaines sans changement de médicament à l’étude.

Les effets indésirables observés chez les sujets présentant une résistance chronique à l’hépatite B et à la lamivudine qui ont reçu un traitement par VIREAD étaient cohérents avec ceux observés dans d’autres essais cliniques sur le VHB chez l’adulte.

Essais Cliniques Chez des Sujets Adultes Atteints d’Hépatite B Chronique Et d’une maladie hépatique décompensée

Dans l’essai 0108, un petit essai randomisé, en double aveugle, contrôlé actif, les sujets atteints d’hépatite chronique et d’une maladie hépatique décompensée ont reçu un traitement par VIREAD ou d’autres médicaments antiviraux pendant une période allant jusqu’à 48 semaines. Parmi les 45 sujets traités par VIREAD, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés, quelle que soit leur gravité, étaient des douleurs abdominales (22 %), des nausées (20 %), de l’insomnie (18 %), du prurit (16 %), des vomissements (13 %), des étourdissements (13 %) et une pyrexie (11 %). Deux des 45 sujets (4%) sont décédés au cours de la semaine 48 de l’essai en raison de la progression de la maladie du foie. Trois des 45 sujets (7 %) ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable. Quatre sujets sur 45 (9%) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique de 0,5 mg / dL (1 sujet avait également un phosphore sérique confirmé inférieur à 2 mg / Dl au cours de la semaine 48). Trois de ces sujets (dont chacun avait un score Child-Pugh supérieur ou égal à 10 et un score MELD supérieur ou égal à 14 à l’entrée) ont développé une insuffisance rénale. Étant donné que VIREAD et une maladie hépatique décompensée peuvent avoir un impact sur la fonction rénale, la contribution de VIREAD à l’insuffisance rénale dans cette population est difficile à déterminer.

L’un des 45 sujets a présenté une poussée hépatique en cours de traitement au cours de l’essai de 48 semaines.

Effets indésirables Des essais Cliniques Expérience Chez des Sujets pédiatriques infectés par le VHB de 2 Ans et Plus

L’évaluation des effets indésirables chez des sujets pédiatriques infectés par le VHB chronique est basée sur deux essais randomisés: L’essai GS-US-174-0115 chez 106 sujets (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) recevant un traitement par VIREAD (N = 52) ou un placebo (N = 54) pendant 72 semaines et l’essai GS-US-174-0144 chez 89 sujets (âgés de 2 ans à moins de 12 ans) recevant un traitement par VIREAD (N = 60) ou un placebo (N = 29) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement par VIREAD étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques de VIREAD chez l’adulte.

Dans les essais 115 (de 12 ans à moins de 18 ans) et 144 (de 2 ans à moins de 12 ans), les deux groupes de traitement VIREAD et placebo ont connu une augmentation globale de la DMO moyenne du rachis lombaire et de la DMO totale du corps sur 72 et 48 semaines, respectivement, comme prévu pour une population pédiatrique (tableau 11). Dans l’essai 115, le pourcentage moyen de gains de DMO de l’inclusion à la semaine 72 dans la colonne lombaire et la DMO totale du corps chez les sujets traités par VIREAD était inférieur au pourcentage moyen de gains de DMO observés chez les sujets traités par placebo (tableau 11).Trois sujets (6 %) du groupe VIREAD et deux sujets (4 %) du groupe placebo présentaient une perte significative (supérieure ou égale à 4 %) de la DMO de la colonne lombaire à la semaine 72. Dans l’essai 144 (de 2 ans à moins de 12 ans), les gains moyens de DMO en pourcentage de l’inclusion à la semaine 48 dans la colonne lombaire et la DMO totale du corps chez les sujets traités par VIREAD étaient inférieurs au pourcentage moyen de gains de DMO observés chez les sujets traités par placebo. À la semaine 48, le pourcentage cumulatif de sujets présentant une diminution supérieure ou égale à 4% de la DMO de la colonne vertébrale ou du corps entier était numériquement plus élevé chez les sujets du groupe TDF par rapport au groupe placebo (tableau 11). Comme observé dans les études pédiatriques de sujets infectés par le VIH, la croissance squelettique normale (taille) n’a pas été affectée pendant la durée de l’essai clinique.

Tableau 11 : Variation de la Densité Minérale osseuse par rapport à l’inclusion chez les sujets pédiatriques de 2 Ans à < 12 Ans (Essais 115 et 144)

Les effets des modifications associées à VIREAD de la DMO et des marqueurs biochimiques sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus sont inconnus. L’effet à long terme de la DMO inférieure de la colonne vertébrale et de l’ensemble du corps sur la croissance squelettique chez les enfants de 2 ans et plus, et en particulier les effets de l’exposition à la longue durée chez les enfants plus jeunes, est inconnu.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de VIREAD. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles Du Système Immunitaire

réaction allergique, y compris œdème de quincke

Troubles Du Métabolisme Et De La Nutrition

acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie

Troubles Respiratoires, Thoraciques Et Médiastinaux

dyspnée

Troubles Gastro-Intestinaux

pancréatite, augmentation de l’amylase, douleurs abdominales

Troubles Hépatobiliaires

stéatose hépatique, hépatite, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent AST, ALT gamma GT)

Troubles Cutanés Et Tissulaires Sous-Cutanés

éruption cutanée

Troubles Musculo-Squelettiques Troubles du tissu conjonctif

rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant contribuer à des fractures), faiblesse musculaire, myopathie

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris les cas aigus), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, protéinurie , polyurie

Troubles Généraux Et Conditions Au Site D’Administration

asthénie

Les effets indésirables suivants, énumérés sous les rubriques système corporel ci-dessus, peuvent survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie, hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie, hypophosphatémie.

Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Viread (Fumarate de Ténofovir Disoproxil)