Frontiere della Microbiologia

Introduzione

aspergillosi Invasiva (IA) è un potenziale pericolo di vita la malattia, che si verificano per lo più in pazienti gravemente immunocompromessi, come quelli con leucemia mieloide acuta, quelli con neutropenia prolungata a causa myelotoxic terapia, o a seguito di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche o di trapianto di organo solido, e si stima che colpisca circa 200.000 pazienti all’anno (Brown et al., 2012). L’inizio tempestivo della terapia è importante per migliorare la sopravvivenza, ma la diagnosi rimane notoriamente difficile, specialmente quando si fa affidamento su colture o microscopia convenzionali (Lamoth e Calandra, 2017). A causa di questo, nuovi biomarcatori per la diagnosi precoce di IA sono stati introdotti nel corso degli ultimi 2 decenni. Abbiamo riassunto i vantaggi e gli svantaggi di questi test nella Tabella 1. Le prestazioni diagnostiche di questi biomarcatori possono essere ulteriormente migliorate utilizzandoli come una combinazione di test (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Il galattomannano (GM) appartiene ad un gruppo di polisaccaridi costituiti da una spina dorsale di mannosio e da un numero variabile di catene laterali di galattofurano. GM costituisce una parte importante della parete cellulare di Aspergillus spp. (Latgé et al., 1994). Questi polisaccaridi contenenti galattofuranosio variano di dimensioni da 35 a 200 kDa e vengono secreti in vivo dal fungo durante la crescita invasiva. Negli ultimi anni, la rilevazione di antigeni contenenti galattofuranosio, incluso il GM, è stata utilizzata per diagnosticare l’aspergillosi invasiva (IA). Ad oggi, il metodo più comunemente usato per determinare il GM nel siero e nel liquido di lavaggio bronco-alveolare (BAL) è un test immunitario a doppio sandwich legato all’enzima (antigene Platelia™ Aspergillus, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Francia). Questo test si basa sull’anticorpo monoclonale IgM derivato dal ratto EB-A2, che agisce come anticorpo di cattura e rivelatore e che si lega selettivamente a quattro o più residui di β(1 → 5) galattofuranosil di GM (Mennink-Kersten et al., 2004). Questo test è approvato dalla US Food and Drug Administration, disponibile in commercio, ed è stato incorporato come criterio microbiologico nell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro-Mycosis Study Group consensus definitions of invasive fungal disease (Pauw et al., 2008). Sebbene questo test sia stato approvato per l’uso solo nel siero e nel liquido BAL, determinazione riuscita del GM in altre matrici come il liquido cerebrospinale (Chong et al., 2016), urina (Reischies et al., 2016), plasma (White et al., 2013), e fluido da ascessi (Verweij et al., 2000) è stato segnalato pure. I risultati sono riportati come indice di densità ottica (ODI), in cui il valore di assorbanza di un campione clinico viene confrontato con la media di due campioni di riferimento (i controlli di cut-off) forniti dal fabbricante. Tuttavia, i livelli di assorbanza sono affidabili solo entro un determinato intervallo, a seconda del tipo di fotometro utilizzato. Ciò rappresenta una limitazione importante del dosaggio. A densità ottiche più elevate, la relazione tra la concentrazione di GM e il valore di assorbanza diventa non lineare (Figura 1), con conseguente sottostima delle concentrazioni al di sopra dell’intervallo lineare. Poiché la densità ottica degli standard di riferimento può variare tra le esecuzioni di analisi, anche il taglio in cui l’analisi diventa non lineare può essere variabile. Secondo le istruzioni del fabbricante, la densità ottica media dei controlli di cut-off deve essere ≥0,300 e ≤ 0,800. Ad esempio, un fotometro di buona qualità con un intervallo lineare fino a un’assorbanza di 2.5 sarà quindi in grado di riportare con precisione un ODI compreso tra 8,33 (per un controllo di cut-off medio di 0,300) e 3,13 (per un controllo di cut-off medio di 0,800). In un fotometro di qualità inferiore con un intervallo lineare fino a un’assorbanza di 1,0, questo limite di quantificazione affidabile può essere fino a 1,25 (per un controllo di cut-off medio di 0,800). Come tale, piccole variazioni di ODI alti dovrebbero essere interpretate con cautela. Per una determinazione accurata di valori più elevati di GM (al di fuori dell’intervallo lineare), il test ELISA deve essere ripetuto in campioni diluiti in serie o devono essere utilizzati altri metodi più accurati come la spettrometria di massa. Attualmente, il produttore raccomanda un cut-off di 0,5 sia nel siero che nel BAL. Tuttavia, a causa del gran numero di falsi positivi in BAL a questo cutoff, un cutoff più alto di 1.0 è proposto nella prossima revisione dei criteri EORTC-MSG.

Le caratteristiche del test e le limitazioni del rilevamento GM per la diagnosi di IA sono state ben studiate e sono state oggetto di diverse meta-analisi (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Oltre a fornire informazioni sulla diagnosi, siero GM (sGM) è stato anche esplorato per predire il risultato dopo l’inizio del trattamento, in particolare perché il test è facile da eseguire, ampiamente disponibile, in gran parte Aspergillus specifico, standardizzato e obiettivo. Tuttavia, la concentrazione di sGM in vivo è determinata non solo dal tasso di produzione e secrezione del fungo in crescita, ma anche dal tasso di assorbimento nel sangue e dal tasso di eliminazione dalla circolazione.

A causa della relativa grande dimensione del GM, l’antigene non può diffondersi liberamente dagli alveoli attraverso il rivestimento endoteliale dei capillari polmonari; l’angioinvasione è necessaria per raggiungere la circolazione. Ciò è stato confermato in un modello in vitro di alveoli umani, in cui il GM è apparso solo nel flusso sanguigno dopo la crescita invasiva di Aspergillus attraverso la membrana alveolare-capillare (Hope et al., 2007). Ovviamente, come chiaramente dimostrato in studi istopatologici e studi quantitativi reazione a catena della polimerasi (PCR), il grado di angio-invasione (e, quindi, dell’onere fungina) varia con la natura della condizione di base, con la massiccia invasione e un elevato onere fungina in neutropenici modelli e prevalentemente con infiammazione po ‘ invasione e un basso fungine peso indotta da steroidi modelli (Sheppard et al., 2006). La produzione di GM è ulteriormente influenzata dalla terapia; questo spiega la diminuzione della sensibilità del rilevamento sGM nei pazienti che ricevono una terapia attiva della muffa (Leeflang et al., 2015). Questa scoperta è stata confermata in modelli animali, dove è stato dimostrato un effetto dipendente dalla concentrazione sulla rilevazione sGM per triazoli, polieni e farmaci sperimentali come gli orotomidi (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). Un modello ha mostrato un aumento paradossale della sGM dopo il trattamento con caspofungin (Petraitiene et al., 2002), potenzialmente a causa di interferenze con la sintesi della parete cellulare fungina. Tuttavia, altri modelli che utilizzano echinocandine non hanno potuto replicare questo fenomeno (Miceli e Anaissie, 2007). È più probabile che l ‘”effetto paradossale” sia stato causato da una terapia inefficace con conseguente aumento del carico fungino, piuttosto che da un aumento del rilascio dalla parete cellulare, poiché le echinocandine hanno dimostrato di avere un’attività limitata contro Aspergillus spp. nell’uomo (Viscoli et al., 2009). Nella maggior parte dei modelli animali comparativi, non è stata osservata alcuna differenza nella cinetica sGM tra diversi farmaci antifungini rispetto allo stesso livello di efficacia.

L’eliminazione di sGM avviene attraverso diverse vie in vivo. Utilizzando radioattivamente etichettato A. fumigatus GM, un modello di ratto e coniglio di IA ha mostrato una concentrazione epatica di circa un terzo della dose inizialmente iniettata tramite assorbimento nelle cellule di Kupffer (Bennett et al., 1987). Il recettore del macrofago mannosio svolge un ruolo centrale in questo processo poiché l’assorbimento epatico è diminuito dopo la somministrazione di inibitori di questo recettore (Bennett et al., 1987). Un altro terzo è stato escreto per via renale entro 24 h, che è in linea con la comparsa di GM nelle urine di pazienti con IA (Reischies et al., 2016). La clearance renale dipende anche dalla funzione renale (e dalla dimensione della molecola), come è ulteriormente evidenziato da un caso di IA in un paziente in emodialisi che aveva livelli crescenti di sGM, nonostante un trattamento adeguato e un miglioramento clinico (Saleeby et al., 2005). Infine, si ritiene che anche i neutrofili siano coinvolti nell’assorbimento e nell’eliminazione del GM circolante. Ciò spiegherebbe la sensibilità significativamente più elevata del rilevamento sGM nei pazienti neutropenici rispetto a quelli non neutropenici (Pfeiffer et al., 2006). Inoltre, un modello di coniglio ha confermato che livelli più bassi di sGM appaiono nei conigli non neutropenici, rispetto ai conigli neutropenici, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza nel GM nel liquido BAL (Petraitiene et al., 2015). Pertanto, l’interazione tra produzione e secrezione durante la crescita invasiva, la dimensione del carico fungino, la terapia antimuffa, la funzione renale ed epatica e lo stato neutropenico, si traduce in un profilo cinetico complesso per sGM.

Per determinare l’attuale stato dell’arte per il ruolo di GM e la cinetica nell’esito di IA, abbiamo cercato MEDLINE attraverso Pubmed utilizzando le seguenti structured query: (“galactomannan” O “galactomannan”) E (“prognosi” O “prognosi” O risposta O “terapia” O “terapia” O “trattamento” O “terapie” O “terapie” O “esito”). Su un totale di 911 articoli, sono stati selezionati 56 articoli in base al titolo e all’abstract.

Cinetica nell’uomo

Non siamo riusciti a identificare alcun dato sulla cinetica di sGM dopo la sua somministrazione a volontari sani, il che ci avrebbe permesso un’esplorazione dettagliata della sua cinetica e del suo metabolismo. Tuttavia, diverse fonti di falsa positività (come soluzioni elettrolitiche contenenti GM o antibiotici beta-lattamici) consentono alcune informazioni sulla sua cinetica nel corpo umano. Uno studio ha esaminato sGM dopo infusione di antibiotici beta-lattamici in pazienti che erano precedentemente sieronegativi GM e che erano ritenuti non avere IA sulla base di segni e sintomi clinico – radiologici (Aubry et al., 2006). Dopo l’infusione, è stato osservato un improvviso aumento di sGM. Sulla base del calo dei livelli di sGM successivamente, gli autori hanno stimato un’emivita sierica di 2,4 giorni per l’eliminazione di sGM. Tuttavia, non sono stati riportati parametri che influenzano la clearance della creatinina e la conta dei neutrofili. Huurneman et al hanno proposto un modello farmacocinetico per l’evoluzione della sGM durante la terapia antifungina (Figura 2), basato su un piccolo numero di pazienti pediatrici con IA trattati con voriconazolo con monitoraggio terapeutico dei farmaci (Huurneman et al., 2016). Questo modello ha mostrato una buona corrispondenza con i valori effettivi, ma è stato limitato dal numero molto ridotto di misurazioni sGM effettive, dall’inclusione di possibili casi di IA e dal non prendere in considerazione le tre diverse vie metaboliche (reni, fegato e neutrofili).

Impatto della GM al basale sull’esito

Abbiamo identificato 16 studi che hanno esaminato la GM al basale come un predittore di risposta e sopravvivenza (Tabella 2). Tutti gli studi inclusi hanno utilizzato il test dell’antigene Platelia™ Aspergillus, anche se a diversi cut-off. Tutti gli studi hanno incluso pazienti adulti con IA provata e probabile, salvo diversa indicazione nella tabella. Non siamo riusciti a identificare risultati contrastanti tra gli articoli: sia i risultati statisticamente significativi che le tendenze non significative hanno puntato nella stessa direzione.

Nel complesso, vi è stata una correlazione forte e coerente tra il livello di sGM e la sopravvivenza sia a breve che a lungo termine, dal giorno 42 fino al giorno 180. In effetti, uno studio prospettico randomizzato ben eseguito che ha confrontato anidulafungina in combinazione con voriconazolo a voriconazolo da solo ha rilevato che l’sGM basale è solo uno dei tre predittori indipendenti della sopravvivenza alla settimana 6 nell’analisi multivariata (Marr et al., 2015). Stratificazione dei pazienti in base alla positività al basale di sGM (utilizzando un cutoff di 0.5) pazienti divisi in due gruppi, con pazienti positivi alla sGM con mortalità significativamente più elevata (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Tre gruppi hanno determinato un diverso cutoff di sGM ≥ 2.0 in base all’indice Youden o all’analisi dell’area sotto la curva (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Quando stratificato da questo taglio, due studi hanno trovato una tendenza verso una maggiore mortalità per tutte le cause di 42 e 90 giorni (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), con un altro studio che mostra una differenza statisticamente significativa sia per la mortalità respiratoria a 6 settimane, la mortalità respiratoria a 180 giorni, sia per la mortalità per tutte le cause a 180 giorni (Fisher et al., 2013).

Questa relazione dimostra l’interazione tra due fattori che determinano la progressione della malattia fungina. Come mostrato prima, sGM si correla con il carico fungino. Come tale, un più alto carico fungoso (o più alto SGM della linea di base) può essere preveduto per provocare i risultati peggiori. D’altra parte, c’è il legame tra neutrofili e GM, con i neutrofili necessari per eliminare sia sGM che il fungo stesso. In effetti, sGM più elevato alla diagnosi ha dimostrato di correlare con una conta dei neutrofili inferiore (Jung et al., 2017).

Uno studio ha anche riportato un legame significativo tra BAL GM e sopravvivenza alla settimana 6 (López-Medrano et al., 2016). Tuttavia, la relazione tra BAL GM e outcome dovrebbe essere interpretata con cautela in quanto altri non potrebbero replicare questo risultato. Da notare, il test BAL GM dipende dal sito di infezione, dal sito di campionamento (errore di campionamento), dalla raccolta non standardizzata di fluido BAL e dalla porzione di fluido BAL testato (Racil et al., 2011).

Impatto della cinetica GM sull’esito

Abbiamo identificato 21 studi che hanno esaminato la cinetica GM come predittore di risposta e sopravvivenza. Quattro studi descrittivi sono stati esclusi a causa della mancanza di un’analisi statistica (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Il resto è stato riassunto nella tabella 3. Tutti gli studi inclusi hanno utilizzato il test dell’antigene Platelia™ Aspergillus. Tutti gli studi hanno incluso pazienti adulti con IA provata e probabile, salvo diversa indicazione nella tabella.

Come per l’sGM basale, sembra esserci una correlazione significativa tra l’evoluzione dell’sGM dopo il basale e l’esito. La maggior parte degli studi ha stratificato i pazienti in base all’esito (risposta al trattamento o sopravvivenza) e ha riscontrato differenze significative nei valori medi di sGM in vari punti temporali (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011, 2012; Parco S. H. et al., 2011; Parco S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). Gli studi che hanno preso in considerazione il valore sGM iniziale e che hanno valutato il tasso di declino, hanno trovato che anche questo è un buon predittore del risultato (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofitos et al., 2015). Ad esempio, un aumento dei valori di sGM alla settimana 2 ≥1,0 rispetto al valore basale, un fallimento della terapia previsto alla settimana 6 con una sensibilità del 66%, una specificità dell ‘ 87% e un valore predittivo positivo del 94% (Boutboul et al., 2002). Gli autori hanno scelto il cutoff di 1.0 poiché hanno determinato che questa è la più piccola varianza significativa a indici ottici più alti. Inoltre, un sGM persistentemente negativo era fortemente associato a buoni risultati (Neofytos et al., 2015). In un altro studio, un composto di siero normalizzato 1,3-β-D-glucano (BDG, un altro biomarcatore di IA) e sGM (usando i punteggi z) ha predetto la risposta clinica alla settimana 6 e alla settimana 12 (Neofytos et al., 2015). Tuttavia, ciò è sembrato essere interamente dovuto alla cinetica di sGM poiché BDG da solo non è riuscito a prevedere neanche, mentre la differenza di sGM tra il basale e la settimana 2 ha previsto la risposta clinica alla settimana 6 e alla settimana 12. Nessuno studio è stato in grado di identificare le differenze nella sGM prima della settimana 1.

Chai et al. hanno trovato profili cinetici distinti a seconda del trattamento antifungino, con il trattamento con voriconazolo che mostra una clearance sGM precedente rispetto al trattamento con amfotericina B (Chai et al., 2014). Tuttavia, questo è in contrasto con i modelli animali in cui non è stata osservata alcuna differenza nella cinetica sGM tra il trattamento con azoli e polieni (Petraitiene et al., 2001). Inoltre, un altro studio su 93 pazienti non ha rilevato differenze nei profili tra i farmaci antifungini utilizzati (Koo et al., 2010).

Impatto di altri biomarcatori sull’esito e sulla sopravvivenza

Oltre al GM, altri biomarcatori quantitativi vengono utilizzati per la diagnosi di IA come BDG e Aspergillus PCR. Questi potrebbero quindi teoricamente offrire informazioni complementari sulla prognosi e la risposta alla terapia in quanto hanno diverse fonti di produzione ed eliminazione. In effetti, un BDG in declino alla settimana 2 ha dimostrato di correlare con la sopravvivenza alla settimana 6 e alla settimana 12 (Neofytos et al., 2015). Tuttavia, questo declino era più lento del declino in sGM ed era meno sensibile per predire la risposta di terapia. Il tasso di declino sembra tuttavia avere un impatto sulla sopravvivenza: un calo dei livelli di BDG di 2,51 pg / mL / die ha avuto una sensibilità del 73,5% e una specificità dell ‘ 83,5% per la previsione della sopravvivenza (Pini et al., 2016). Le concentrazioni sieriche di bis (metiltio) gliotossina (bmGT), un metabolita secondario dell’Aspergillus che è stato proposto come biomarcatore complementare, si sono dimostrate significativamente più elevate nei pazienti deceduti al giorno 30 (2,36 ± 4,76 vs. 1,4 ± 7,58 mg/L, p < 0,01; Vidal-García et al., 2016).

In un altro studio, una PCR quantitativa di Aspergillus ha mostrato una buona correlazione tra numero di copia iniziale e mortalità a 90 giorni, nonché tra positività PCR persistente dopo 2-3 settimane e mortalità a 30 e 90 giorni (Imbert et al., 2016). Allo stesso modo, un calo nell’RNA di Aspergillus circolante tra la settimana 4 e la settimana 6 è correlato debolmente con la risposta alla settimana 12 (κ = 0,621, p = 0,026) ma non con la risposta alla settimana 6 (Zhao et al., 2016). Non è stata trovata una relazione tra sGM e RNA di Aspergillus circolante. In quanto tali, questi biomarcatori non GM sembrano essere particolarmente utili nei pazienti sGM negativi, ma sono sovraperformati da sGM nei pazienti sGM positivi (che hanno una prognosi peggiore fin dall’inizio) e consentono solo la valutazione dell’efficacia antifungina durante le fasi successive del trattamento.

Quali sono le prospettive?

I dati finora indicano una forte correlazione tra sGM basale e outcome, nonché tra la cinetica di sGM e outcome. Tuttavia, queste correlazioni si basano su valori medi di sGM e offrono poco valore aggiunto per la gestione del singolo paziente, principalmente a causa della mancanza di soglie specifiche. Pertanto, diversi autori hanno proposto regole di decisione clinica basate sui loro risultati. Tuttavia, la convalida di queste norme proposte è carente, sia nella popolazione iniziale da cui sono state derivate, sia nelle popolazioni di convalida esterne. Pertanto, non sono disponibili indicatori esatti di accuratezza, sensibilità, specificità e altri parametri, rendendo queste regole decisionali proposte non ancora adatte per l’uso nella pratica clinica quotidiana. Inoltre, degli studi discussi sopra che hanno utilizzato il Platelia™ Aspergillus ELISA, nessuno ha affrontato il problema della non linearità dei livelli più alti di sGM. Diversi studi hanno applicato modifiche delle definizioni di consenso EORTC-MSG, per lo più includendo altri criteri dell’ospite come l’AIDS, la cirrosi e la malattia polmonare ostruttiva cronica e altri criteri clinici, rendendo più difficile il confronto e l’interpretazione dei risultati. Inoltre, molti studi soffrono di un numero da basso a molto basso di campioni di sGM per paziente. Questo a volte viene aggirato modellando la cinetica media di sGM nella popolazione e utilizzando questo modello per prevedere il valore atteso su un determinato punto temporale in base ai valori precedenti. La stima risultante viene quindi utilizzata per ulteriori analisi. Entrambi gli approcci sono intrinsecamente soggetti a pregiudizi in quanto i valori effettivi nel punto di interesse temporale sono sconosciuti.

Attualmente, gli studi clinici che valutano i farmaci antifungini utilizzano principalmente la sopravvivenza alla settimana 6 o alla settimana 12 come risultato primario o la risposta clinica come definito nei criteri EORTC-MSG (Segal et al., 2008). Sono stati proposti risultati surrogati per una valutazione anticipata dell’efficacia, che consentirebbe potenzialmente di ridurre la durata degli studi clinici. Uno di questi endpoint definisce il successo come sGM ripetutamente negativo (<0,5) per almeno 2 settimane dopo il primo sGM negativo. Ciò ha mostrato una buona correlazione con la sopravvivenza in 56 pazienti ematologici (coefficiente di correlazione kappa 0.861, p < 0.0001), che è in linea con quanto ci si aspetterebbe dai dati cinetici sopra descritti (Woods et al., 2007). Questa scoperta è stata confermata da tre studi indipendenti su pazienti ematologici, che hanno trovato coefficienti di correlazione kappa simili tra questo marker surrogato e l’esito clinico e la sopravvivenza (Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011; Parco S. H. et al., 2011). Tuttavia, questa definizione non consente la valutazione dell’efficacia a un endpoint predeterminato (ad esempio, dopo 1 o 2 settimane di trattamento), che potrebbe essere molto utile per guidare il processo decisionale. In questo contesto, non è ancora disponibile un marcatore surrogato precoce robusto e adeguatamente validato.

Sebbene la sensibilità di sGM per la diagnosi di IA sia inferiore nei pazienti non neutropenici, nei pazienti con trapianto di organi solidi e nei pazienti con profilassi antifungina attiva nella muffa, le proprietà prognostiche di sGM non sembrano essere influenzate da questo. Diversi studi hanno incluso pazienti non neutropenici o pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi (Koo et al., 2010; Parco S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), o guardato queste popolazioni esclusivamente (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; López-Medrano et al., 2016). I risultati di questi studi erano in linea con i risultati di studi su pazienti ematologici. Non siamo riusciti a identificare studi che esaminassero la differenza nella cinetica tra i pazienti con profilassi antifungina attiva nella muffa. Tuttavia, diversi studi hanno incluso questa popolazione nella loro analisi complessiva (percentuale di popolazione in studio sulla profilassi antifungina attiva della muffa: intervallo 4.3-85%, mediana 50%) e hanno trovato risultati simili a quelli nelle popolazioni non in profilassi (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; López-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Possiamo quindi concludere che i pazienti con un alto sGM iniziale e i pazienti con un sGM che non riesce a diminuire, sono ancora a maggior rischio di esito negativo, indipendentemente dalla condizione sottostante o dalla profilassi. Tuttavia, la cinetica esatta potrebbe differire tra queste diverse popolazioni e non è stata studiata in dettaglio.

Conclusione

La sGM basale e le tendenze nella cinetica sGM sono correlate con l’esito (sia risposta che sopravvivenza) nella IA. Inoltre, sGM sembra avere un potenziale prognostico precoce, specialmente nei pazienti ematologici. Tuttavia, sono urgentemente necessari ulteriori studi per determinare i precisi punti di interruzione clinicamente rilevanti e le loro caratteristiche di test, seguiti da validazione sia in popolazioni ematologiche che non ematologiche. Inoltre, molti altri biomarcatori come BDG, bmGT e Aspergillus DNA o RNA, sembrano offrire informazioni aggiuntive e complementari, anche se la quantità di prove per questi biomarcatori è ancora scarsa.

Contributi dell’autore

TM è stata coinvolta nella raccolta dei dati e nella stesura dell’articolo. TM, EG, KL e JM sono stati coinvolti nella revisione critica dell’articolo e nell’approvazione finale della versione da pubblicare.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

TM ha ricevuto lezioni onorarie da Galaad e supporto di viaggio da MSD e Galaad. JM ha ricevuto borse di ricerca, supporto di viaggio e lecture honoraria da Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas e Pfizer e ha partecipato a comitati consultivi per MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis e Cidara. KL ha ricevuto borse di ricerca, supporto di viaggio e lecture honoraria da Gilead, MSD e Pfizer. Ha partecipato a comitati consultivi per MSD e Gilead.

L’altro autore dichiara che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.