genetica di Popolazione programmi di screening: principi, tecniche, pratiche e politiche

principi Generali per lo screening genetico

Sia a livello nazionale che sovranazionale, le linee guida sono state elaborate con una vista gli sviluppi di screening genetico e le questioni etiche sollevate. Tutti questi documenti trattano la questione di quali requisiti si applicano ai programmi di screening. In qualsiasi programma di screening genetico, dovrebbero essere stabilite linee guida che ne disciplinino lo scopo, i limiti, la portata e gli aspetti etici, nonché la conservazione e la registrazione di dati o materiale, la necessità di follow-up (comprese le conseguenze sociali) e il rischio di effetti collaterali. I due obiettivi più frequentemente citati dello screening genetico sono ridurre la prevalenza del disturbo e informare gli individui e le coppie a rischio sulle loro scelte riproduttive. Particolare attenzione è rivolta ai diritti dei partecipanti in termini di consenso informato, riservatezza e protezione dei dati.

Linee guida dell’OMS per lo screening delle malattie

Nel 1968, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha enumerato le seguenti 10 linee guida che dovrebbero essere considerate prima dell’attuazione di un programma di screening:

• La malattia è un importante problema di salute?

• Esiste uno stadio sintomatico latente o precoce riconoscibile?

• Conosciamo la storia naturale della malattia?

• Esiste un trattamento efficace per i pazienti con malattia riconosciuta?

• Esiste un test adatto che identificherà la malattia nelle sue fasi iniziali?

• Il test è accettabile per la popolazione?

• Siamo d’accordo su chi tratta la malattia?

• Sono disponibili strutture per la diagnosi e il trattamento?

• Il caso dovrebbe essere in corso.

• Il costo della ricerca del caso (compresa la diagnosi e il trattamento) dovrebbe essere economicamente equilibrato in relazione alle possibili spese per l’assistenza medica nel suo complesso.

Gli autori hanno affermato una presunzione fondamentale, vale a dire il requisito che il decorso della malattia debba essere modificabile o prevenibile mediante diagnosi precoce e trattamento o intervento.3 Una grande preoccupazione era il momento più appropriato per lo screening per ottenere il miglior risultato per l’individuo, insieme a una concomitante sensibilità verso le questioni che riguardano la comunicazione, il consenso e l’etichettatura. L’estensione a cui una malattia era un importante problema di salute variava in base al numero di casi del disturbo e alla sua gravità. Gli autori hanno ritenuto che le implicazioni del carico di malattia dovrebbero essere viste sia dal punto di vista della salute della popolazione che da quello dell’individuo. Ciò che costituiva un onere sufficientemente elevato per giustificare lo screening dipendeva dal costo dello screening e del follow-up.

Le linee guida dell’OMS del 1968 sono state fornite prima della diagnosi prenatale e del test del vettore. Pertanto, si applicano solo a un sottoinsieme di screening oggi.4 Nel 1998, l’OMS ha ribadito che l’obiettivo principale dello screening genetico è prevenire le malattie o garantire diagnosi e cure precoci. Essi hanno riaffermato l’utilizzo volontario di screening genetico e proposto le seguenti linee guida:

• lo screening Genetico dovrebbe essere volontario, non obbligatorio;

• lo screening Genetico deve essere preceduto da un’informazione adeguata sullo scopo e possibili esiti della schermata di test e potenziale delle scelte;

• Anonimo screening per fini epidemiologici possono essere effettuati dopo la notifica della popolazione che sarà proiettato;

• i Risultati non dovrebbero essere comunicati ai datori di lavoro, assicuratori, scuole, o altri, senza il consenso dei singoli, al fine di evitare possibili discriminazioni;

• Nei rari casi in cui la divulgazione può essere nel migliore interesse del singolo o di pubblica sicurezza, l’operatore sanitario può lavorare con l’individuo verso una decisione da lui/lei;

• I risultati dei Test devono essere seguiti da una consulenza genetica, in particolare quando sono sfavorevoli;

• Se il trattamento o la prevenzione esiste o è disponibile, questo dovrebbe essere offerto con un minimo di ritardo;

• Lo screening neonatale dovrebbe essere obbligatorio e gratuito se la diagnosi precoce e il trattamento andranno a beneficio del neonato.

Raccomandazioni del Consiglio d’Europa

Il Consiglio d’Europa ha inoltre adottato raccomandazioni sullo screening genetico tra il 1990 e il 1994. In queste raccomandazioni, lo screening genetico è definito come “un test applicato a un gruppo definito di persone al fine di identificare uno stadio precoce, uno stadio preliminare, un fattore di rischio o una combinazione di fattori di rischio di una malattia”. Lo scopo dello screening è “curare la malattia o prevenirne o ritardarne la progressione o l’insorgenza mediante un intervento precoce”. Il Consiglio sottolinea che “poiché esistono differenze tra i bisogni sanitari e i servizi sanitari, nonché nei valori etici e nelle norme e norme giuridiche tra i paesi, la decisione di attuare un programma di screening dovrebbe essere presa in cooperazione con la professione medica da ciascun paese”. Nel 1997, la Convenzione per la salvaguardia dei diritti dell’uomo e della dignità dell’essere umano per quanto riguarda l’applicazione della biologia e della medicina ha approvato queste raccomandazioni.

Il Comitato dei Ministri del Consiglio d’Europa ritiene che il pubblico riconosca in generale i benefici e la potenziale utilità dello screening genetico per gli individui, per le famiglie e per la popolazione nel suo complesso, ma afferma che vi è un’ansia di accompagnamento che lo screening genetico suscita. Le sue raccomandazioni per placare qualsiasi disagio futuro includono: informare il pubblico in anticipo; educare i professionisti a fornire servizi di qualità; offrire consulenza appropriata, non direzionale, fornire parità di accesso; rispettare l’autodeterminazione dei testati; fare screening non obbligatorio; e negare agli assicuratori il diritto di richiedere test o di chiedere i risultati di test precedenti. Nel settore della protezione dei dati e del segreto professionale, le informazioni genetiche per la diagnosi o la prevenzione delle malattie e per la ricerca dovrebbero essere conservate separatamente dagli altri registri personali. Inoltre, coloro che trattano le informazioni dovrebbero essere vincolati da norme professionali di riservatezza e norme legislative e qualsiasi risultato inatteso dovrebbe essere dato solo alla persona sottoposta al test.

Il Nuffield Council on Bioethics, genetic screening: questioni etiche

Il miglioramento della salute delle persone che soffrono di malattie genetiche dovrebbe essere il primo obiettivo dello screening genetico: “i benefici dello screening dovrebbero essere visti come consentire agli individui di tenere conto delle informazioni per la propria vita e consentire ai futuri genitori di fare scelte informate sull’avere figli”. Il rapporto ha attinto all’esperienza di screening per malattie gravi come la FC e l’anemia falciforme pur riconoscendo che è difficile definire quale malattia può essere considerata grave. La relazione esamina altre questioni come la volontarietà, il consenso informato, la consulenza, la riservatezza e il possibile uso delle informazioni genetiche da parte di assicuratori o datori di lavoro. Il Nuffield Council on Bioethics ritiene che la ricerca genetica differisca da molti progressi della medicina a causa della velocità del suo sviluppo, del suo effetto sugli individui, sulle famiglie e sulla società in generale, e anche della “paura che suscita di interferire con le basi della vita stessa”. Per altri aspetti, gli attuali programmi di screening genetico non dovrebbero comportare alcuna stigmatizzazione o costrizione. Il Consiglio ritiene che i membri della famiglia abbiano un legittimo e forte interesse a conoscere i risultati della persona testata; quando la divulgazione dei risultati dello screening ad altri membri della famiglia è vitale, il Consiglio di Nuffield suggerisce la persuasione come strategia per ridurre al minimo le potenziali conseguenze dannose per i membri della famiglia.5

La relazione ha chiesto l’istituzione di un organismo centrale di coordinamento per monitorare i programmi di screening genetico una volta che sono in atto per assicurarsi che siano: (1) seguendo standard e criteri adeguati per fornire informazioni alle persone; (2) non introdurre un elemento di costrizione; (3) proteggere i dati; (4) seguire le linee guida e le regole che si sono sviluppate in relazione al rilascio di dati per l’assicurazione. L’organismo di coordinamento dovrebbe inoltre valutare e raccomandare al governo l’utilità di istituire un programma di screening prima della sua istituzione. Le conclusioni della relazione sono state ampiamente condivise.

Il Consiglio danese di etica e mappatura del genoma umano

Il Consiglio danese di Etica definisce lo screening genetico come “lo studio della presenza di un gene specifico o di un complemento cromosomico in una popolazione o gruppo di popolazione”. I motivi per l’introduzione di programmi di screening sono che un individuo ha il diritto di aspettarsi un aiuto basato sulla comunità come “offrire informazioni che migliorano la scelta e le possibilità di azione”. Il dovere di aiutare è interpretato in termini di autonomia e autodeterminazione, piuttosto che promuovere la salute dell’individuo o la salute genetica della popolazione. La consulenza deve essere disponibile e non direzionale.

Il Consiglio danese di etica considera l’informazione genetica diversa da altre informazioni private poiché rivela la conoscenza non solo di un individuo, ma anche dei suoi parenti, e perché le analisi forniranno informazioni complete sia sugli individui che sui gruppi di popolazione. Il Consiglio afferma che lo screening fornisce informazioni utili all’individuo o ai funzionari della sanità pubblica, ma queste informazioni non riguardano il trattamento. Dal punto di vista della salute pubblica, i test possono impedire il trattamento costoso di una malattia, proteggere terzi e dare alla persona la possibilità di trattamento. Tuttavia, dal punto di vista dell’individuo, potrebbe esserci ambivalenza sulla possibilità della potenziale malattia di un parente.

La relazione richiama l’attenzione sul pericolo di stigmatizzazione nei casi in cui alcuni gruppi etnici minoritari hanno una frequenza più elevata di un particolare gene. Il rapporto riconosce la possibilità che la cessazione per motivi di malattia genetica possa portare a una diminuzione dell’accettazione di tali disturbi nella popolazione. Ma il Consiglio danese non specifica il ruolo delle autorità pubbliche in materia di screening genetico all’interno del sistema sanitario.

Il Consiglio sanitario dei Paesi Bassi: Comitato Screening genetico, Screening genetico

Il Consiglio sanitario olandese definisce lo screening genetico come “qualsiasi tipo di test eseguito per la diagnosi precoce sistematica o l’esclusione di una malattia ereditaria, la predisposizione a tale malattia o per determinare se una persona porta una predisposizione che può produrre una malattia ereditaria nella prole”. Il Consiglio afferma che “il programma per la diagnosi precoce e la cura delle malattie dovrebbe comportare un importante problema sanitario”. Tuttavia, secondo il Consiglio, “spetta all’individuo e ai genitori determinare se una condizione è abbastanza grave da poter entrare in un programma di screening”; lo screening genetico mira “a consentire alle persone di raggiungere una maggiore autonomia e a decidere una linea d’azione che sia accettabile per loro”. Per altri aspetti, “un test genetico offerto a tutti può favorire la parità di accesso ai servizi sanitari, ma un’offerta a un gruppo con un rischio maggiore può essere giustificata”.

Il rapporto olandese osserva che “un invito a sottoporsi a screening affronterà le persone con rischi di cui non sono pienamente consapevoli e ciò può causare ansia”; un’eventuale stigmatizzazione dei partecipanti può anche influenzare la conformità. Per questo motivo, “la partecipazione volontaria basata su informazioni ben comprese è un requisito assoluto e ci devono essere garanzie per la libera scelta individuale durante l’intero processo di screening”. Anche la consulenza è considerata importante.

Per quanto riguarda la divulgazione dei risultati dello screening ad altri, il Consiglio olandese fa riferimento alla relazione del 1989 “Ereditarietà: scienza e società” per la sua posizione sulla divulgazione di informazioni ad altri: “il consenso della persona testata è necessario per la divulgazione ai parenti. Se questo consenso viene rifiutato e se il destinatario non può essere motivato a dare il consenso, il consulente o il medico non è autorizzato a divulgare le informazioni”.

È necessario ottenere un’autorizzazione per lo screening di malattie gravi e anomalie che non possono essere trattate o prevenute. Questa autorizzazione sarà respinta se i benefici previsti sono superati dai rischi che ne derivano per la salute delle persone esaminate.

Genetica programmi di screening

anche se i requisiti di base per un programma di screening genetico sono importanti nella letteratura, c’è poco consenso su quali disturbi merito di screening, quali test di screening deve essere utilizzato nella pratica, quali sono gli elementi devono essere inclusi per stimare i costi o i benefici dello screening, e di come queste possano essere misurati, il livello appropriato di risorse, o di come risolvere i conflitti che sorgono tra interessi individuali e collettivi.6 Altri fattori sembrano influenzare anche l’uso dello screening genetico, come le abitudini di cura, l’educazione del pubblico sui risultati e le limitazioni dei test genetici, o problemi di stigmatizzazione e discriminazione.

Tipi di screening genetico

Esistono diversi tipi di screening genetico: (1) Screening genetico prima della nascita: che include lo screening sulle cellule fetali nel sangue materno, lo screening del siero materno, lo screening ecografico, lo screening sulle cellule fetali ottenute dopo amniocentesi o CVS e la diagnosi genetica preimpianto. Il motivo principale per lo screening genetico prima della nascita è quello di rilevare i disturbi genetici durante la gravidanza precoce. Le informazioni possono essere fornite per consentire alle coppie di considerare di interrompere o continuare la gravidanza, mentre la diagnosi precoce consentirebbe piani appropriati per il trattamento e il follow-up.7 (2) Screening genetico dopo la nascita: che include lo screening neonatale, lo screening del vettore nelle cliniche prenatali, lo screening preconcezionale del vettore, lo screening a cascata, lo screening in età scolare e lo screening degli adulti. Lo screening genetico dopo la nascita ha due scopi. In primo luogo, può confermare che la persona testata ha o non ha determinate caratteristiche genetiche, con implicazioni per la propria salute futura. La seconda ragione per un adulto da testare è vedere se i loro figli saranno a rischio.

Qualunque sia il tipo di screening genetico, l’importanza di educare gli individui sulle loro opzioni è molto importante. Un’adeguata comprensione della malattia e delle opzioni riproduttive sono fondamentali per un processo decisionale informato. A causa della combinazione di beneficio e danno in tutte le procedure, le persone sottoposte a screening devono ricevere informazioni complete e accurate sulla procedura e dare il loro consenso informato. È stato sostenuto che quando esiste incertezza, dovrebbe essere discusso e il consiglio dovrebbe essere esplicitamente supportato dalle migliori prove disponibili.8 Nel Regno Unito, la guida del General Medical council sulla ricerca del consenso dei pazienti chiarisce che i medici devono assicurarsi che i pazienti ricevano tutte le informazioni che vogliono o dovrebbero avere per prendere una decisione adeguatamente informata.9 Poiché vi è incertezza sulla quantità di informazioni da fornire prima dello screening, la qualità delle informazioni e l’accesso a informazioni complete per coloro che lo desiderano sono molto importanti.

Prima della nascita

Lo screening genetico è stato in gran parte introdotto nelle cure prenatali.10 Screening prenatale focus sulla diagnosi precoce di disturbi gravi. Lo screening prenatale tenta di identificare i feti con un aumentato rischio di anomalie basate sulla storia familiare o sull’aumento dell’età materna o test di screening come il test del siero materno e l’ecografia. Lo screening prenatale di solito è un primo passo che può portare alla diagnosi prenatale. Ci sono tre ragioni principali per la diagnosi prenatale: (1) terapia intrauterina che esiste per alcune condizioni; (2) avere un’opzione per interrompere la gravidanza se questo è ciò che i genitori desiderano fare e (3) i genitori conoscono lo stato di salute del feto.11

I metodi di diagnosi prenatale devono essere sicuri ed efficaci. Il metodo standard per la diagnosi nel gruppo ad alto rischio è l’amniocentesi a circa 15 settimane di gravidanza. Il risultato del cariotipo è raramente errato. Il tasso di perdita fetale attribuito all’amniocentesi è stato stimato allo 0,3-0,5%. Prima di 15 settimane di gravidanza, può essere eseguito un campionamento dei villi coriali transaddominali o transcervicali, ma l’accuratezza diagnostica è inferiore a quella dell’amniocentesi e il tasso di perdita fetale dipende dall’esperienza dell’operatore, e quindi può essere leggermente superiore quando la procedura non è limitata ai centri esperti.12

(1) Screening sulle cellule fetali nel sangue materno: Le cellule fetali possono essere identificate nella circolazione materna e tecniche come l’ibridazione fluorescente o magnetica in situ possono essere utilizzate per identificare le aneuploidie, tra cui la sindrome di Klinefelter, la sindrome di Down e la trisomia 13 e 18. È stato suggerito che le cellule possono essere adeguatamente campionate tra 10 e 18 settimane di gravidanza. Lo screening sulle cellule fetali nel sangue materno può in futuro essere utile nello screening. Uno studio ha dimostrato che l’esame delle cellule fetali dal sangue materno può fornire un test diagnostico prenatale non invasivo per la trisomia 21 con il potenziale di identificare circa il 60% delle gravidanze colpite.13

Lo screening sulle cellule fetali nel sangue materno è nelle sue fasi iniziali. Attualmente, non può essere di uso pratico prima che siano soddisfatti diversi requisiti, vale a dire: (1) un adeguato arricchimento delle cellule fetali nel campione; (2) una distinzione inequivocabile tra cellule fetali e materne; (3) metodi accurati per la diagnosi di cellule singole; e (4) costi accettabili.12 Data la rarità delle cellule fetali di maggior successo (globuli rossi fetali nucleati) nel sangue materno, sono necessarie tecniche sofisticate per ottenere un campione adeguato di queste cellule per l’analisi. Le tecniche disponibili non hanno ancora le prestazioni, la semplicità o l’economia necessarie per sostituire i metodi esistenti.14

(2) Screening del siero materno: Nel 1972 è stato dimostrato che l’alfa-fetoproteina del liquido amniotico (AFP) è associata a gravidanze con difetto del tubo neurale aperto.15 Nel 1983, è stato dimostrato che il basso siero materno AFP era associato alla sindrome di Down. Questa associazione è risultata indipendente dall’età materna. Poi, la gonadotropina corionica umana del siero materno sollevato (hCG) e l’estriolo non coniugato basso (uE3) sono stati trovati per essere marcatori della sindrome di Down. Questi due marcatori, insieme all’AFP e all’età materna, hanno costituito la base del “triplo test”. Nel 1987, l’American Society of Human Genetics (ASHG) ha pubblicato una dichiarazione sui problemi che riguardano i programmi AFP del siero materno e il controllo di qualità per i laboratori che eseguono saggi AFP del siero materno e del liquido amniotico. L’ASHG ha sottolineato i seguenti punti: (1) le potenziali applicazioni di MSAFP erano ancora in corso. Pertanto, erano necessari programmi educativi in corso per i fornitori di cure ostetriche e per i pazienti. Consulenza di pazienti per quanto riguarda MSAFP dovrebbe iniziare presto nella gravidanza, in modo che la loro decisione è informato e senza fretta; (2) i fornitori di servizi dovrebbero educare i pazienti circa l’MSAFP potenziale e consentire ai pazienti di prendere decisioni in merito alla partecipazione di screening e nella conseguente passi nella gestione delle gravidanze; e (3) MSAFP lo screening dovrebbe essere intrapresa solo in combinazione con un laboratorio competente.

I tre marcatori biochimici sono stati ampiamente adottati e utilizzati per rilevare difetti del tubo neurale e aberrazioni cromosomiche. Il triplo test determina la probabilità (con una precisione dell ‘ 85-90%) della presenza di anencefalia o spina bifida o (con una precisione del 60-65%) della presenza della sindrome di Down fetale. Le strategie per lo screening della sindrome di Down più efficiente includono l’uso di marcatori come l’inibina dimerica-A, l’hCG iperglicosilato e il frammento beta-core di hCG, così come lo screening del primo trimestre, in particolare con PAPP-A e beta-hCG libero.16 Un certo numero di documenti ha confrontato l’efficacia di diverse combinazioni di questi marcatori. Alcuni raccomandano MSAFP, total hCG e uE3, mentre altri sostengono MSAFP e free beta-hCG. Nel 1997, triple test è stato considerato come il metodo più efficiente di screening sulla base delle informazioni disponibili e il più equo, assicurando che le donne con il più alto rischio sono offerti un’amniocentesi.12 hCG iperglicosilato è stato considerato come un sostituto efficace per hCG e può essere utilizzato come test di screening per gravidanze aneuploidi.17

L’introduzione del triplo test di screening ha sollevato il problema di una corretta consulenza alle future mamme prima e dopo il test. L’incapacità degli operatori sanitari di ordinare il test di spiegare correttamente i risultati anormali del triplo test è stata documentata in diversi studi.18,19 Sono stati raccomandati ulteriori sforzi per ridurre l’ansia materna irragionevole mediante un’adeguata consulenza.20

(3) Screening ecografico: la valutazione ultrasonografica del feto è uno strumento di screening utilizzato abitualmente per la presenza di anomalie congenite. La maggior parte delle principali malformazioni strutturali possono essere rilevate.21,22 È stato sostenuto che non vi sono prove di un effetto dannoso dell’ecografia ostetrica diagnostica. I principali limiti della tecnica sono la sua dipendenza dall’abilità dell’operatore e dalla qualità dell’attrezzatura. Il suo rischio principale è l’interpretazione errata dell’immagine, che porta al mancato rilevamento di anomalie o all’aborto di un feto sano. Nei paesi europei, il tasso di rilevamento di anomalie congenite gravi varia dal 28 al 60% in base alle capacità degli operatori.23

Lo spessore della traslucenza nucale fetale, misurato mediante ecografia a 10-14 settimane di gestazione, è un indicatore del rischio di anomalia cromosomica. La selezione del gruppo ad alto rischio di trisomia 21 per test invasivi con questo metodo e da professionisti ben addestrati consente di rilevare circa l ‘ 80% delle gravidanze colpite.24 Altri risultati hanno dimostrato che lo screening per l’aneuploidia fetale mediante misurazione della traslucenza nucale può essere efficace come parte dell’assistenza prenatale di routine in una popolazione non selezionata.25,26 A livello di popolazione, l’efficacia dovrebbe aumentare migliorando l’istruzione e la formazione e il rinvio sistematico per lo screening delle anomalie fetali ai laboratori accreditati. Oltre all’associazione aumentata di traslucenza nucale con aneuploidia, gli studi multipli ora hanno identificato la traslucenza nucale aumentata come indicatore non specifico di una vasta gamma di anomalie strutturali fetali, per includere l’ernia diaframmatica congenita, i difetti cardiaci e le varie sindromi genetiche. Tuttavia, è necessaria un’ulteriore valutazione per valutare il ruolo dello screening della traslucenza nucale nella popolazione generale quando le misurazioni vengono effettuate da professionisti non addestrati.27,28

L’avanzamento delle capacità dello screening ecografico solleva questioni sia etiche che psicologiche. L’obiettivo primario dello screening ecografico era quello di osservare lo sviluppo della gravidanza al meglio di madre e figlio e per la gestione della nascita, ma con l’aumentare della qualità della tecnica e dell’esperienza degli investigatori le anomalie del feto sono diventate evidenti. Di conseguenza, appaiono le difficoltà della consulenza alle madri in attesa: la maggior parte delle donne a cui viene offerta una scansione ecografica è a basso rischio di anomalie fetali e ritiene che il test sia stato progettato soprattutto per confermare l’età gestazionale, non per rilevare una serie di anomalie. Esistono importanti differenze nelle informazioni fornite prima della scansione, nei tipi di test disponibili e nella quantità di consulenza fornita prima, durante e dopo tali test. La ricerca suggerisce che molte donne non sono detto in anticipo del potenziale della prima scansione per rilevare anomalie fetali.29 Molte donne le cui gravidanze possono essersi naturalmente concluse con una perdita prenatale spontanea si trovano quindi di fronte a dover prendere una decisione attiva e rapida sull’opportunità di continuare la gravidanza. Non vi è inoltre alcuna prova certa che la cessazione anticipata sia psicologicamente vantaggiosa per le donne che si sottopongono a questa procedura per anomalie fetali.29 Per gli operatori ecografici, poiché l’aumento della traslucenza può anche essere associato ad altre anomalie cromosomiche, anomalie cardiache e una serie di sindromi genetiche, questo può creare un dilemma se la donna ha rifiutato la valutazione nucale. Sono state fatte diverse raccomandazioni per migliorare la pratica clinica nei test prenatali. La formazione del personale nel fornire una presentazione chiara e accurata di tutte le informazioni disponibili a tutte le donne prima dello screening ecografico è fondamentale per garantire che il consenso sia veramente informato. Potrebbe essere necessario considerare attentamente il modo in cui viene offerto il supporto psicologico al fine di migliorare l’adozione dei servizi di consulenza.29

(4) Screening su cellule fetali ottenute mediante amniocentesi o CVS: la diagnosi prenatale per disturbi cromosomici è ora ampiamente offerta ai gruppi ad alto rischio, sia definiti sull’età materna o utilizzando calcoli di rischio basati sui risultati dei test di screening dei marcatori sierici o sulla misurazione della traslucenza nucale, o una combinazione dei tre. La maggior parte delle donne a rischio di portare un feto affetto da una malattia cromosomica viene offerto un test diagnostico prenatale invasivo. Questi test, l’amniocentesi e il campionamento dei villi coriali (CVS) comportano il rischio di perdita fetale correlata alla procedura. Alcuni professionisti si sentono giustificati per offrire tutti i test diagnostici disponibili per fare un uso ottimale del campionamento delle cellule fetali.30 Lo stesso approccio si applica alle cellule fetali ottenute per la diagnosi prenatale di un disturbo mendeliano: spesso viene offerto anche un cariotipo sistematico, che rappresenta uno screening sistematico delle anomalie cromosomiche. La storia di malattie genetiche in diverse popolazioni è una considerazione importante nel decidere quale disturbo per lo screening.

(5) Screening genetico preimpianto: La diagnosi genetica preimpianto (PGD) rappresenta un ulteriore servizio prenatale per le coppie ad alto rischio genetico e potrebbe diventare più diffusa in futuro. Dal momento che le prime nascite sono state segnalate utilizzando la diagnosi genetica preimpianto,31 ora viene eseguita in molti paesi.

La PGD prevede il test di una o due cellule prelevate da un recente embrione di otto cellule prodotte dalla fecondazione in vitro e il trasferimento selettivo di embrioni. Questa procedura è applicata principalmente per la malattia legata all’X, ma anche per una varietà di altri difetti cromosomici e monogenici.32 Il vantaggio della PGD è che esclude la necessità di un aborto terapeutico. Gli svantaggi sono il requisito della fecondazione in vitro, che ha solo un tasso di gravidanza del 15-20% e la natura sperimentale della procedura. Infatti, la diagnosi genetica preimpianto richiede la stimolazione dell’ovulazione, che può avere gravi effetti collaterali. La raccolta delle uova è una procedura invasiva, l’impianto un po ‘ meno e il tasso di successo è ancora basso. È anche difficile garantire una diagnosi accurata su una o due cellule e il rischio di diagnosi errata è superiore rispetto ad altre procedure diagnostiche prenatali.33,34 PGD è offerto come una forma molto precoce di diagnosi prenatale alle donne che sono ad alto rischio (25-50%) per avere un bambino con una condizione ereditaria e che non desiderano affrontare la possibilità di interruzione della gravidanza. Non è possibile testare regolarmente le donne a minori rischi, poiché il mezzo per stabilire una gravidanza è con l’aiuto della fecondazione in vitro, ma alle donne che concepiscono con tecnologie di riproduzione assistita potrebbe essere offerto un test genetico preimpianto. Ad esempio, la PGD potrebbe essere utilizzata come metodo di screening per i disturbi cromosomici in tutti gli embrioni preimpianto per evitare bambini malati o per migliorare il tasso di gravidanze nel trattamento dell’infertilità.

Alcuni ritengono che la PGD sollevi problemi di ingegneria genetica e selezione del sesso. Per sviluppare linee guida uniformi per i professionisti e promuovere un’applicazione appropriata della PGD, nel 1997 è stato creato il Consorzio PGD della Società Europea per la riproduzione umana e l’embriologia. L’obiettivo principale è quello di standardizzare la pratica della PGD promuovendo lo scambio di tutti i tipi di dati. Più specificamente, la selezione del sesso attraverso la PGD per ragioni non mediche non dovrebbe essere incoraggiata in quanto tale, secondo le raccomandazioni del Comitato Etico dell’American Society of Reproductive Medicine.35 È stato suggerito che il Consorzio della Società Europea per la Riproduzione umana e l’embriologia PGD svolga un ruolo importante in Europa per contribuire a definire qualsiasi legislazione introdotta per disciplinare la PGD e limitarne l’applicazione.

Dopo la nascita

Esistono diversi tipi di screening dopo la nascita.36 Il primo screening diffuso è stato per la rilevazione della fenilchetonuria nei neonati. Lo screening della malattia falciforme e lo screening per l’ipotiroidismo e l’iperplasia surrenalica congenita sono stati aggiunti al menu di screening neonatale. L’inclusione dello screening per condizioni come CF e DMD è attualmente in discussione in tutti i paesi. Ad esempio, alcuni si sono chiesti se la rilevazione neonatale della CF influenzi il suo decorso clinico.37 Ma anche se non esiste un trattamento efficace per questa e altre malattie genetiche rilevabili alla nascita, come la DMD, a volte è stato raccomandato lo screening neonatale in modo che i genitori possano ricevere consulenza genetica sulle future gravidanze.

L’evoluzione della conoscenza delle basi genetiche di una varietà di malattie comuni ha creato possibilità di rilevamento presintomatico di malattie a insorgenza tardiva come l’ipercolesterolemia familiare e l’emocromatosi. Lo screening per le malattie ad esordio tardivo alla nascita, anche se sempre più possibile, non è mai stato raccomandato, perché i trattamenti preventivi spesso non esistono o, se disponibili, sono meglio eseguiti più tardi nella vita.38 La consulenza genetica dei genitori in merito al rischio di una malattia in un bambino che si manifesta molti decenni dopo è raramente richiesta o presa in considerazione.37 Lo screening per le malattie a insorgenza tardiva solleva complesse questioni etiche per quanto riguarda il consenso informato, la riservatezza delle informazioni genetiche e la riservatezza dei risultati dei test.

Oltre allo screening dei neonati, esistono altre strategie per identificare i disturbi genetici. Lo screening per i portatori eterozigoti di malattie autosomiche recessive ha lo scopo di identificare i portatori che sono a rischio di avere un figlio affetto se l’altro genitore è anche un vettore. Tale screening può essere condotto prima della gravidanza al fine di consentire una vasta scelta di opzioni riproduttive, tra cui evitare il matrimonio con un altro vettore, non avere figli, o l’uso di un donatore di sperma, oltre alla diagnosi prenatale con interruzione elettiva della gravidanza o accettare il rischio, e PGD.

Ad esempio, i programmi di screening del vettore per le emoglobinopatie sono in atto in diversi paesi da oltre 20 anni; questi programmi si sono dimostrati molto efficaci, come indicato dall’aumento delle conoscenze sulla talassemia e dall’adozione della diagnosi prenatale da parte della popolazione target.39 (Per questo motivo, è stato deciso che la questione dello screening per le emoglobinopatie non sarà affrontata nel presente documento.)

(1) Screening neonatale per CF: CF è il disturbo metabolico ereditario letale più comune nella popolazione bianca. La prevalenza è di circa 1 su 2500 nati vivi in popolazioni di origine dell’Europa occidentale. La CF è caratterizzata da gravi problemi respiratori e inadeguata funzione pancreatica, causata dall’accumulo di muco appiccicoso. In totale, il 10-15% dei neonati con CF richiede un intervento medico per risolvere i tappi di meconio. La maggior parte degli uomini con CF sono sterili. Non esiste una cura, ma il miglioramento del trattamento negli ultimi anni ha aumentato l’aspettativa di vita media a circa 30 anni.40 La gestione respiratoria intensa da inalanti, antibiotici, terapia fisica e integratori enzimatici migliora la sopravvivenza. La conoscenza del difetto genetico ha aperto nuove linee di ricerca, che possono col tempo portare a forme di trattamento abbastanza nuove. Sono in corso studi clinici sugli agenti antinfiammatori.

La CF è causata dalla mutazione del gene che codifica per il CF transmembrana conductance regulator (CFTR). Sono state identificate più di 1000 mutazioni del gene CFTR; poche mutazioni rappresentano una grande percentuale di mutazioni in popolazioni selezionate. La prevalenza di diverse mutazioni varia a seconda della composizione etnica delle popolazioni. Non esiste una semplice correlazione tra la natura della mutazione e la gravità della malattia polmonare, sebbene alcune mutazioni risultino costantemente in una malattia pancreatica più lieve.41

Lo screening neonatale per la CF è disponibile attraverso l’analisi del sangue essiccato per il tripsinogeno immunoreattivo (IRT). Alcuni raccomandano la combinazione di IRT, test del sudore e analisi delle mutazioni genetiche per test primari o di richiamo. La sensibilità complessiva dello screening neonatale è di circa l ‘ 85-90%. La logica per lo screening neonatale per la FC è che la diagnosi e il trattamento molto precoci possono migliorare i risultati clinici per i bambini con CF, 42 ma l’evidenza di questo è attualmente controversa; la capacità dello screening di alterare la prognosi a lungo termine non è stata dimostrata in modo conclusivo.43,44,45,46,47 Tuttavia, ci sono alcune prove circostanziali che favoriscono un beneficio: lo screening risparmia ai genitori l’ansia vissuta nel tempo tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi; lo screening può anche prevenire una seconda gravidanza interessata se i genitori sono consapevoli del loro stato genetico prima di concepire un altro bambino. Un’alternativa sarebbe quella di formare i pediatri e i medici di medicina generale sulla necessità di testare per CF qualsiasi bambino con un fallimento di prosperare. Questo approccio potrebbe raccogliere la maggior parte dei casi con un decorso clinico significativo.

Lo screening neonatale per la CF è attualmente praticato in alcuni paesi come in Italia o nel Regno Unito in alcune regioni.48 In Francia, è stato chiesto alle autorità sanitarie di attuare un programma pilota di screening neonatale della durata di 3 anni (Farriaux 1999). Tuttavia, è stato suggerito che ulteriori ricerche dovrebbero essere effettuate sui benefici dello screening neonatale. Le raccomandazioni per la ricerca futura includono: (1) ulteriori ricerche sulle conseguenze psicologiche e mediche per il rilevamento del vettore nello screening neonatale; (2) programmi di screening neonatale per intraprendere RCT di specifici trattamenti precoci; e (3) procedure di audit per garantire che i genitori diano il consenso informato allo screening neonatale.43,49,50

(2) Screening neonatale per DMD: la DMD è caratterizzata da una debolezza muscolare rapidamente progressiva. Questo è il disturbo infantile legato all’X più frequente. La malattia è frequente in tutte le popolazioni mondiali. La prevalenza alla nascita per DMD è births 1: 3500 nascite maschili in tutto il mondo e ∼1:5000 nei paesi sviluppati che forniscono consulenza genetica. Nel 70% dei casi, i soggetti di sesso femminile sono portatori della malattia e solo raramente sviluppano sintomi. Circa il 30% dei casi segnalati sono nuove mutazioni. L’età in cui i sintomi clinici di DMD sono annotati in primo luogo è solitamente fra 2 e 5 anni. In tutti i giovani colpiti la malattia progredisce costantemente senza remissioni. La durata della vita è di 2 20 anni. Non è noto il trattamento della DMD. Il trattamento è palliativo (terapia fisica individualizzata), finalizzato alla gestione dei sintomi nel tentativo di ottimizzare la qualità della vita. La ventilazione assistita può migliorare la meccanica respiratoria e prolungare la durata della vita.

Il gene della distrofina è stato clonato nel 1986. Tre diversi test vengono eseguiti per diagnosticare DMD: (1) creatina chinasi (CK) test; (2) biopsia muscolare; e (3) test del DNA.51 Fino a poco tempo fa, una diagnosi di DMD è stata stabilita marcatamente sulla base del quadro clinico, del decorso della malattia, dell’aumentata attività dell’enzima CK e dei risultati istologici. Il test del DNA accoppiato con l’analisi della proteina coinvolta ha reso possibile la distinzione tra DMD e distrofia muscolare di Becker. La consulenza genetica e la diagnosi prenatale hanno in qualche misura ridotto la prevalenza della DMD. La malattia può anche essere rilevata subito dopo la nascita nei bambini in cui vi è una storia familiare positiva.

Anche se il test alla nascita è controverso in quanto non vi è alcun vantaggio per i neonati, che è un prerequisito fondamentale per lo screening, lo screening neonatale è stato raccomandato in modo che i genitori possano ricevere consulenza genetica sulle future gravidanze.52 I genitori possono essere informati circa il rischio genetico di recidiva, informazioni che altrimenti potrebbero non essere disponibili fino a quando una diagnosi è fatta in un secondo momento.37,53,54

(3) Screening per la sindrome X fragile: La sindrome X fragile è la causa più comune di ritardo mentale da un singolo difetto genetico, trasmesso in modo semidominante X-linked.55 Gli ultimi dati sulla prevalenza della popolazione sono circa 0,25 per 1000 soggetti maschi e 0,12 per 1000 soggetti femmine. Circa il 6% degli individui istituzionalizzati con handicap mentale ha la sindrome. Le caratteristiche principali sono la disabilità di apprendimento di varia gravità, problemi comportamentali come iperattività e tendenze autistiche e caratteristiche fisiche. Sebbene la sindrome X fragile non sia curabile, ci sono una serie di interventi medici, educativi, psicologici e sociali che possono migliorare i sintomi. Tuttavia, questa sindrome non è ancora riconosciuta e sottodiagnosticata: molte famiglie a rischio non sono consapevoli del loro rischio e non esiste una stima affidabile della prevalenza di donne che sono portatrici di premutazioni X fragili.56

Il gene responsabile, FMR-1, è stato identificato nel 1991 e include una sequenza di ripetizione trinucleotidica. La mutazione è caratterizzata da iperexpansion della sequenza di ripetizione che conduce a downregulation del gene. Nei soggetti di sesso maschile, un allele con dimensioni di ripetizione superiori a 200, definito una mutazione completa (FM), è sempre associato al fenotipo interessato, mentre nei soggetti di sesso femminile solo la metà è interessata. Gli individui con alleli che hanno dimensioni ripetute nell’intervallo 55-199 non sono influenzati, ma nei soggetti femminili la sequenza è heritably instabile in modo che sia ad alto rischio di espansione ad un FM nella prole. Questo allele è noto come premutazione (PM) per contrastarlo con l’FM trovato nell’individuo affetto. Il numero di ripetizioni CGG in un PM è potenzialmente instabile e può aumentare nella gamma FM in un bambino che eredita il cromosoma interessato dalla madre. Le probabilità di una PM in una madre che si espande a una FM nel suo bambino sono state stimate a circa il 10% nella popolazione generale e circa il 60-80% nelle famiglie X fragili conosciute. In contrasto con la potenziale instabilità di un PM trasmesso dalla madre, un PM trasmesso dal padre non si espande a un FM nelle sue figlie.57

Tra i test di screening, i metodi citogenetici non sono adatti per scopi di screening. Southern blotting del DNA genomico può essere utilizzato, ma è imprecisa nel misurare le dimensioni di piccole PMs, c’è un tempo di ritorno di laboratorio lungo, ed è relativamente costoso. Il miglior protocollo è quello di amplificare il DNA utilizzando reazione a catena della polimerasi su tutti i campioni, e quando c’è un possibile fallimento di amplificare, un Southern blot.57 Una procedura che utilizza l’apparato di sequenziamento laser fluorescente automatico (ALF) e riduce il numero di campioni che devono essere analizzati da Southern blotting appare adatta per lo screening su larga scala di soggetti femminili a rischio di portatori della sindrome X fragile.58

Sono state discusse una serie di possibili opzioni per lo screening genetico delle mutazioni X fragili. Rientrano in due gruppi: screening per rilevare le donne che hanno gli alleli FM o PM e screening per rilevare gli individui affetti. Nel primo gruppo, le possibili strategie di screening sono: screening a cascata, prenatale e preconcezionale. I programmi pilota hanno riferito che lo screening a cascata è stato ben accolto e ha offerto una scelta riproduttiva alle famiglie colpite da questa malattia. In Australia, è stato riportato che la prevalenza alla nascita della sindrome X fragile è diminuita da 1 su 4000 soggetti maschi a 1 su 10 000,59 mentre nei Paesi Bassi, un modello di simulazione per studiare le conseguenze del test a cascata per la sindrome X fragile mostra che il test a cascata è efficace nel rilevare i portatori solo se vengono testate diverse generazioni.55 Secondo gli autori, per rilevare il 90% di tutti i vettori PM e FM è necessario testare almeno otto generazioni consecutive. Nel Regno Unito è stato raccomandato lo screening a cascata, anche se dovrebbe esserci un audit nazionale della pratica attuale.57 Lo screening prenatale fornisce anche un modo efficace per identificare i portatori. È ben accettato e ha un favorevole equilibrio di risparmio sui costi, ma mette le coppie nella situazione di dover prendere una decisione sotto pressione temporale. In Finlandia, è stato suggerito di incorporare questa strategia di screening come parte di routine dell’assistenza prenatale nella pratica generale.60 Con questo approccio, è possibile raggiungere la più grande popolazione possibile e offrire questa opzione a praticamente tutte le donne incinte.58 Lo screening preconcezionale consente un tempo adeguato per la consulenza genetica ed elimina le conseguenze negative che potrebbero derivare dalla ricezione di notizie angoscianti durante la gravidanza. Offre anche alle coppie a rischio più scelte riproduttive. Tuttavia, è stato sostenuto che questo sarebbe difficile da praticare, dal momento che la maggior parte delle donne portatrici della sindrome X fragile non sono ben informate del loro rischio.57,60

Nel secondo gruppo di opzioni per lo screening genetico per la sindrome X fragile, vale a dire lo screening per rilevare individui affetti, gli approcci di screening (screening neonatale e pediatrico in gruppi ad alto rischio) sollevano domande sulla giustificazione dei test diagnostici in individui che sono sospettati di avere la sindrome. Poiché non esiste una cura, potrebbe esserci poco valore nella diagnosi accurata. Il dibattito contro lo screening si è incentrato sulla potenziale stigmatizzazione dei pazienti con sindrome X fragile. È stato sostenuto, tuttavia, che una diagnosi accurata consente di offrire un trattamento appropriato per le difficoltà comportamentali ed educative associate alla sindrome. Inoltre, se viene diagnosticata la sindrome X fragile, lo screening in altri membri della famiglia può consentire loro di prendere decisioni riproduttive informate sulla base del loro stato genetico.57

Prima di attuare un programma di screening basato sulla popolazione, dovrebbero essere effettuati studi per stabilire una prevalenza affidabile della malattia, nonché per valutare la fattibilità di uno screening di routine e le conseguenze emotive e sociali di essere identificati come portatori di una premutazione.57 Negli Stati Uniti, l’American College of Medical Genetics (ACMG)61 ha raccomandato nel 1994 che i test diagnostici dovrebbero essere offerti a individui con sintomi suggestivi della sindrome X fragile, individui che hanno una storia familiare di difficoltà di apprendimento e che cercano consulenza riproduttiva e donne in gravidanza che sono noti per avere una premutazione. Il rapporto non raccomandava lo screening della popolazione per mutazioni X fragili se non nel contesto della ricerca. Lo screening a cascata è già condotto in molte regioni, ma non su base sistematica.

(4) Screening per ipercolesterolemia familiare: Lo screening genetico per l’ipercolesterolemia familiare può essere appropriato poiché il rischio di malattia coronarica precoce (CAD) è notevolmente aumentato dalla mutazione di un singolo gene.62,63,64 L’ipercolesterolemia familiare è una malattia autosomica dominante caratterizzata dall’innalzamento del colesterolo sierico legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL). Le mutazioni nel gene del recettore LDL sul cromosoma 19 causano questo disturbo. Il colesterolo plasmatico è elevato alla nascita e il colesterolo tende a depositarsi nelle pareti delle arterie causando aterosclerosi e, di conseguenza, malattie cardiovascolari (infarto, ictus) potenzialmente fatali nei pazienti dopo i 30 anni. La malattia viene diagnosticata sulla base di segni clinici e biologici, ma la diagnosi genetica identifica formalmente il fattore causale. Una persona su due può essere colpita in una famiglia in cui un individuo è stato identificato come ipercolesterolemia familiare a causa di una mutazione del gene del recettore LDL. Una volta stabilita la diagnosi, la terapia farmacologica (adattata per ogni età e caso) riporta i livelli di colesterolo plasmatico alla normalità e può far regredire l’aterosclerosi, prevenendo così potenziali complicanze cardiovascolari. I pazienti eterozigoti sono generalmente trattati allo stesso modo dei pazienti della popolazione generale con un alto tasso di colesterolo. Curare i pazienti omozigoti è più difficile perché esprimono poca o nessuna attività dal recettore LDL e sono resistenti alla maggior parte dei farmaci che abbassano il colesterolo. La prevalenza di ipercolesterolemia familiare è di 1/500 nelle società occidentali. L’FH omozigote è molto raro, che si verifica con la frequenza di circa uno su un milione.

Il test del DNA è il modo migliore per diagnosticare l’ipercolesterolemia familiare.65 È opportuno in particolare quando (1) i segni fisici o la storia familiare sono equivoci o assenti (importante dato l’aumentato rischio di CAD associato a FH rispetto ad altre ipercolesterolemie) e (2) quando c’è una storia familiare di CAD prematuro, specialmente nei familiari più stretti.Un test positivo basato sul DNA per una mutazione è particolarmente utile nei bambini, nei quali i livelli di lipidi plasmatici potrebbero non essere diagnostici. Secondo la British Hyperlipidaemia Association, lo screening selettivo basato su una storia familiare di ipercolesterolemia familiare o malattia coronarica prematura è una strategia appropriata per identificare la maggior parte dei bambini con ipercolesterolemia familiare.66 Il trattamento farmacologico dei bambini con FH è consigliabile a causa delle migliori possibilità di fare una diagnosi definitiva e l’insorgenza precoce della malattia coronarica. Tuttavia, i bambini di solito non dovrebbero essere sottoposti a screening prima dei 2 anni.

Anche se lo screening per FH nell’infanzia può aiutare a salvare vite attraverso trattamenti preventivi e interventi terapeutici, lo screening dei bambini rimane controverso.67 Uno studio pilota condotto nel Regno Unito ha dimostrato che le risposte dei genitori allo screening variano in base alla percezione della causa sottostante del risultato positivo del test di screening. Quando i genitori percepiscono il test come rilevamento di colesterolo elevato, la condizione è percepita come familiare, di origine dietetica, controllabile e meno minacciosa. Quando il test è visto come rilevare un problema genetico, la condizione è percepita come incontrollabile e, quindi, più minacciosa.68 Un’adeguata consulenza genetica deve accompagnare la valutazione del rischio, i test genetici e lo screening per l’ipercolesterolemia familiare.69

Lo screening genetico basato sulla popolazione per FH non è pratico a causa dell’elevato numero di mutazioni che causano questo disturbo.70 Tuttavia, in alcune popolazioni la maggior parte dei casi di FH può essere spiegata solo da una o poche mutazioni. Esempi includono i finlandesi, i canadesi francesi e i libanesi cristiani. In queste popolazioni la frequenza di FH è superiore a quella generalmente accettata nei paesi occidentali (di uno ogni 500).70 Con l’aumentare del numero delle mutazioni del recettore LDL, la distribuzione geografica preferenziale di alcuni di essi è diventata evidente. Associazioni geografiche per i geni del recettore LDL sono state segnalate nell’ovest della Scozia e nei Paesi Bassi.71

(5) Screening per emocromatosi: l’emocromatosi è un disturbo del metabolismo del ferro che aumenta l’assorbimento del ferro e provoca un eccessivo accumulo di ferro. Le manifestazioni cliniche vanno da letargia e dolore addominale a artropatia, diabete, ipogonadismo, pigmentazione cutanea, cardiomiopatia, fibrosi epatica e cirrosi. C’è un’alta morbilità e mortalità associata all’emocromatosi non trattata. Le manifestazioni cliniche compaiono nella 40a-50a decade negli uomini, più tardi nelle donne a causa dell’effetto protettivo della perdita di sangue dalle mestruazioni e dal parto. I sintomi di sovraccarico di ferro sono occasionalmente osservati in giovani uomini e donne (all’età di 20 anni). I primi sintomi sono multisistemici e non specifici. La diagnosi precoce e il trattamento prima del verificarsi di danni agli organi migliorano la prognosi.72 Tra gli individui sintomatici, il trattamento di esaurimento del ferro può migliorare alcune, ma non tutte, le manifestazioni cliniche. La flebotomia periodica per rimuovere il ferro in eccesso è necessaria per minacciare la condizione. Per un soggetto che non ha danni evidenti ai tessuti o agli organi, l’esito a lungo termine e l’aspettativa di vita con una corretta gestione della malattia sono uguali a quelli per le persone che non hanno sovraccarico di ferro. Per un soggetto che ha evidenti danni ai tessuti o agli organi, ulteriori danni possono essere fermati, ma i danni già subiti di solito non possono essere invertiti.

L’emocromatosi è la malattia genetica più comune nei caucasici. La prevalenza è di circa 1/300 e 1/9 persone è un vettore. Un gene candidato sul cromosoma 6, HFE è stato identificato nel 1996.73 Una mutazione, C282Y, è stata rilevata in ben l ‘ 11% degli individui bianchi del nord Europa testati.74 Circa il 70% degli uomini e il 40% delle donne che sono omozigoti per l’emocromatosi sviluppano manifestazioni cliniche ad un certo punto della loro vita. Gli eterozigoti sono solitamente asintomatici. Un’altra mutazione, H63D, sembra agire sinergicamente con C282Y in circa 3-5% dei pazienti con emocromatosi tipica.75 E ‘ sempre accettato che i soggetti devono essere testati per entrambe le mutazioni C282Y e H63D come una percentuale di eterozigoti composti esprimono malattia clinica. Tra i metodi di screening, il test di screening biochimico, la saturazione della transferrina sierica, identifica circa il 70% degli uomini e il 60% delle donne con emocromatosi ad un tasso di falsi positivi dello 0,3%. Il test basato sul DNA per l’omozigosi C282Y identifica circa l ‘ 83% degli individui con emocromatosi diagnosticata clinicamente.76 È probabile che il tasso di falsi positivi sia molto basso. Le indicazioni per il test del DNA includono: (1) precedente diagnosi clinica di emocromatosi; (2) storia familiare positiva o partner con emocromatosi, specialmente se Cys282Tyr positivo; (3) elevata saturazione della transferrina o concentrazione di ferritina sierica; (4) aumento inspiegabile degli enzimi epatici sierici; (5) cirrosi, insufficienza epatica o carcinoma epatocellulare; 6) diabete mellito; e (7) sintomi e segni compatibili non specifici: affaticamento, dolore addominale, epatosplenomegalia, dolori articolari, aritmia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, impotenza, ipogonadismo, ipotiroidismo e iperpigmentazione.

Lo screening per l’emocromatosi mediante saturazione della transferrina comporta costi relativamente modesti che possono essere recuperati se le complicanze dell’emocromatosi possono essere prevenute mediante diagnosi precoce e trattamento.77 Le strategie più convenienti utilizzano la saturazione della transferrina per lo screening iniziale, seguito dal test del DNA.78 La riduzione del costo della saturazione della transferrina comporterebbe una significativa riduzione dei costi totali di screening. Ulteriori vantaggi di un programma di screening includono il rilevamento di altri disturbi da sovraccarico di ferro e carenza di ferro. Tuttavia, lo screening non è comunemente condotto come parte di cure mediche di routine o check-up. I test di screening disponibili sono imperfetti. Mentre possono identificare molte persone ad aumentato rischio di emocromatosi, la proporzione che svilupperà gravi manifestazioni cliniche legate al sovraccarico di ferro non è nota con certezza e i test basati sul DNA non forniscono una semplice risoluzione a queste domande.79,80 Prima di attuare un programma di screening della popolazione per l’emocromatosi, sono necessarie ulteriori ricerche per (1) valutare la penetranza e il carico di malattia prevenibile, la standardizzazione di laboratorio e le strategie ottimali per ridurre al minimo i potenziali rischi di screening per l’emocromatosi; e (2) valutare i benefici e l’efficacia preventiva dello screening basato sulla popolazione.80,81,82 Inoltre, la dimensione dell’effetto dello screening sulla riduzione della morbilità e della mortalità è incerta, così come l’età migliore per lo screening negli uomini e nelle donne.83

Sono stati pubblicati gli orientamenti e lo sviluppo delle politiche. Alcuni ritengono che lo screening genetico basato sulla popolazione per l’emocromatosi non sia attualmente giustificato, a causa delle incertezze sulla prevalenza e sulla penetranza delle mutazioni HFE e sulla cura ottimale delle persone asintomatiche portatrici di mutazioni HFE. I test per le mutazioni HFE possono svolgere un ruolo nel confermare la diagnosi di emocromatosi in persone con misure di ferro sierico elevate, ma anche questo uso è limitato dall’incertezza sulle correlazioni genotipo–fenotipo. Inoltre, l’uso di un test di screening genetico solleva preoccupazioni per quanto riguarda la possibile stigmatizzazione e discriminazione.80,82,84 In Francia, un rapporto pubblicato dall’Agenzia Nazionale per l’Accreditamento e la Valutazione della Salute (ANAES) si conclude che sembra prematuro proporre uno screening sistematico, in quanto ci sono ancora numerosi medici incertezze, gli aspetti economici non sono stati calcolati, e l’individuo ripercussioni psicologiche sono difficili da prevedere.85 Tuttavia, poiché l’emocromatosi è un vero problema di salute pubblica, è opportuno adottare alcune iniziative per dare risposte a una serie di domande.86,87 d’altra parte, il College of American Pathologists stati che, in ragione dell’elevata prevalenza nella popolazione Americana (prevalenza varia con l’origine etnica), il basso costo di diagnosi e di trattamento, l’efficacia del trattamento, se iniziata precocemente, e, d’altra parte, i costi elevati e il basso tasso di successo di ritardo diagnosi e il trattamento, lo screening sistematico per l’emocromatosi è garantito per tutte le persone di età superiore a 20 anni. Lo screening iniziale deve essere effettuato misurando la concentrazione sierica di ferro e la saturazione della transferrina. La linea guida pratica fornisce un algoritmo diagnostico per i casi in cui la saturazione della transferrina sierica è del 60% o superiore. Fornisce inoltre linee guida per la gestione clinica.88

(6) Screening per la suscettibilità al cancro: i tassi di mortalità per cancro sono aumentati per la maggior parte di questo secolo nei paesi sviluppati e negli ultimi anni è emersa una tendenza al ribasso. Tuttavia, si prevede che il cancro sarà presto la principale causa di morte tra gli occidentali. Tutto il cancro può essere descritto come dovuto al DNA alterato. Molte di queste mutazioni si accumuleranno durante la normale divisione delle cellule somatiche. Tuttavia, alcune persone possono ereditare geni anormali, che predispongono quegli individui ad alto rischio di alcune neoplasie. Questi individui possono a volte essere identificati avendo una storia familiare di individui affetti, alcuni dei quali potrebbero avere precoce età di insorgenza o tumori maligni multipli. Geni specifici sono stati identificati come associati ad alcuni di questi tumori maligni. I tumori ereditari includono ovaio, seno, colon, endometrio e, in misura minore, prostata, pelle e pancreas.89 Alcuni di questi geni predisponenti al cancro sono altamente penetranti con fino al 50% dei portatori di geni che sviluppano la malignità associata entro un’aspettativa di vita di 70 anni.90 Test molecolari per la presenza di geni predisponenti al cancro sono disponibili per molti dei tumori ereditari. Mentre non esiste attualmente alcun modo per correggere un gene mutante, la diagnosi precoce e alcune tecniche di chemioprevenzione sono di valore clinico. Le persone che temono di essere ad alto rischio e imparano che non lo sono possono beneficiare del sollievo dell’ansia attraverso il processo di consulenza genetica.91

Lo studio delle condizioni ereditarie predisponenti al cancro ha portato a importanti scoperte sui meccanismi di base della carcinogenesi. Queste indagini hanno permesso di scoprire una nuova classe di geni tumorali ora chiamati geni’ soppressori ‘ (o antioncogeni) e di dimostrare la loro implicazione nella maggior parte dei tumori, incluso quello sporadico.92 Questi studi hanno indicato che le forme familiari di cancro possono anche derivare da alterazioni di un insieme di geni che controllano la stabilità genomica. Nella pratica clinica, l’identificazione delle basi molecolari delle principali forme di predisposizione ereditaria al cancro, ha permesso di definire meglio quelle sindromi tumorali. Di conseguenza, sembra ora possibile proporre agli individui a rischio, e alle loro famiglie, protocolli di screening basati su una stima precisa del loro rischio genetico.93 Tuttavia, i rapidi progressi nella tecnologia molecolare sono una sfida diretta alla comunità medica e ai centri oncologici per fornire servizi clinici specializzati. Il rilevamento e la prevenzione di alcune neoplasie sono ostacolati perché pochi medici conoscono questi test e perché i pazienti temono le conseguenze emotive dei test. La necessità di consulenza genetica aumenterà come più famiglie con cancro ereditato sono identificati, più geni del cancro sono isolati, e l’analisi genetica diventa più disponibile.

Negli Stati Uniti, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 raccomanda che i test di predisposizione al cancro siano offerti solo quando: (1) la persona ha una forte storia familiare di cancro o un’età molto precoce di insorgenza della malattia; (2) il test può essere adeguatamente interpretato; e (3) i risultati influenzeranno la gestione medica del paziente o del membro della famiglia. ASCO approva gli sforzi per rafforzare l’autorità di regolamentazione sui laboratori che forniscono test di predisposizione al cancro che verranno utilizzati per informare le decisioni cliniche. Tali requisiti normativi dovrebbero includere un’adeguata sorveglianza dei prodotti utilizzati nei test genetici, confronti interlaboratori di campioni di riferimento e meccanismi di controllo della qualità. ASCO approva tutti gli sforzi, compresa la legislazione per vietare la discriminazione da parte delle compagnie di assicurazione o dei datori di lavoro in base alla suscettibilità ereditaria di un individuo al cancro. Infine, ASCO sostiene il continuo supporto della ricerca orientata al paziente per analizzare l’impatto psicologico dei test genetici delle popolazioni a rischio.

Sono state rilasciate altre due linee guida istituzionali, in Francia95 e negli Stati Uniti,96,97 sulla cura di follow-up di individui ad alto rischio genetico di cancro ovarico. Il comitato francese suggerisce che potrebbe essere prudente mantenere al minimo i tentativi di stimolazione ovarica nelle donne inclini al cancro che sono in trattamento per l’infertilità, perché questa procedura può aumentare il rischio di cancro ovarico in questa popolazione.98 La task-force statunitense non affronta questo problema. Inoltre, per quanto riguarda l’antigene CA-125 marcatore tumorale, la task-force statunitense ne raccomanda l’uso, mentre il comitato francese suggerisce di limitarlo alle sperimentazioni cliniche.98 Sulla base del parere di esperti in merito al beneficio presuntivo, la task-force statunitense raccomanda anche lo screening precoce del cancro al seno e lo screening del cancro dell’endometrio. Per quanto riguarda il cancro ereditario del colon non poliposi, la task-force statunitense afferma che la colonscopia ogni 1-3 anni a partire dall’età di 25 anni è raccomandata per gli individui noti per avere mutazioni associate all’HNPCC. Nessuna raccomandazione è fatta a favore o contro la chirurgia profilattica (ooforectomia, mastectomia, isterectomia, colectomia); questi interventi chirurgici sono un’opzione per i portatori di mutazione. Si raccomanda che gli individui che considerano test genetici essere consigliato per quanto riguarda l’efficacia delle misure per ridurre il rischio e che la cura per gli individui con mutazioni predisponenti al cancro essere fornito quando possibile nel contesto di protocolli di ricerca progettati per valutare i risultati clinici.

Non è stato raccomandato lo screening della popolazione per la suscettibilità al cancro.99.100 I benefici e i limiti dei test e la gamma di prevenzione e trattamento sono diversi in ogni tumore ereditario. Sono necessarie ulteriori ricerche per continuare l’analisi del significato (frequenza o penetranza) delle mutazioni dei geni di predisposizione al cancro e per chiarire il genotipo–fenotipo e altre correlazioni.Rimangono 99.101 Domande sul valore del monitoraggio delle persone con mutazioni ereditarie di suscettibilità e sulla sicurezza ed efficacia degli interventi preventivi. È necessario stabilire meccanismi per garantire che gli screening offerti diano un consenso completo, informato e autonomo e che i laboratori coinvolti nei test rispettino gli standard di qualità. Sembra anche che i risultati dello screening per i geni di suscettibilità siano probabilmente difficili da interpretare senza un contributo considerevole da parte dei genetisti e non dovrebbero essere generalmente disponibili senza consulenza genetica. I possibili effetti negativi come la stigmatizzazione e gli svantaggi assicurativi/occupazionali derivanti da tali test dovrebbero essere discussi attentamente da un comitato multidisciplinare che includa genetisti prima di introdurre qualsiasi screening e dovrebbero essere esaminate solo le condizioni in cui possono essere dimostrati chiari benefici per la salute derivanti dagli interventi.102

(7) Screening del vettore presso le cliniche prenatali: i programmi di screening del vettore tentano di rilevare gli individui che portano un allele correlato alla malattia al fine di informarli sul loro rischio specifico e aiutarli a fare scelte riproduttive di conseguenza. I portatori sono fenotipicamente normali e non mostrano segni della malattia, ma tali individui sarebbero a rischio di avere bambini con il disturbo.6 Lo screening del vettore per le malattie recessive viene avviato durante la gravidanza. Se il risultato è anormale, seguono i test del partner maschile. Se entrambi i partner sono portatori, vengono informati della possibilità di un test sul feto. Se il test prenatale viene eseguito e mostra che il feto è interessato, i genitori possono decidere se interrompere la gravidanza.

Lo screening del vettore presso le cliniche prenatali è stato ben accolto.103 anche se la riduzione in prevalenza alla nascita non è lo scopo di un tale programma, è stato riferito che lo screening per il eterozigosi durante la gravidanza ha portato a una marcata riduzione nella frequenza di talassemia major in alcuni paesi del Mediterraneo, così come in gran BRETAGNA e della malattia di Tay-Sachs tra gli Ebrei Ashkenazi negli Stati Uniti e altrove; lo screening per l’anemia falciforme vettori è molto ben accettato, ma l’assorbimento di diagnosi prenatale è inferiore per l’anemia falciforme rispetto per la talassemia.37 È stato raccomandato lo screening per i portatori di CF. Nel 1997, negli Stati Uniti, l’ACMG ha raccomandato che le coppie in cui uno o entrambi i partner riproduttivi hanno CF o hanno un parente affetto dovrebbero essere offerti test carrier e consulenza.104 La Dichiarazione di consenso del NIH sui test genetici per la fibrosi Cistica50 raccomanda inoltre che i test genetici per la CF siano offerti agli adulti con una storia familiare positiva di CF, ai partner di persone con CF, alle coppie che stanno pianificando una gravidanza e alle coppie che cercano cure prenatali. Nel Regno Unito, è stata raccomandata l’introduzione dello screening prenatale di routine per la FC.43 La relazione suggerisce che lo screening dovrebbe essere disponibile anche per gli uomini infertili e per i donatori di sperma. I test devono essere eseguiti in laboratori con un elevato rendimento di test CF. Lo screening del vettore allo screening prenatale è stato proposto anche per la sindrome X fragile in Finlandia e nel Regno Unito.57,60 Nel Regno Unito, lo screening del vettore nelle cliniche prenatali per i disturbi dell’emoglobina è una pratica standard. Tuttavia, l’indagine riservata del Regno Unito sulla consulenza per le malattie genetiche ha dimostrato la necessità di una politica nazionale sullo screening per i disturbi dell’emoglobina, con l’obiettivo di offrire diagnosi prenatale nel primo trimestre in tutte le gravidanze a rischio, e compreso l’audit in corso.105

Per la maggior parte delle condizioni recessive, non abbiamo consenso su quali programmi specifici di screening dei vettori debbano essere effettuati. Con i progressi compiuti nella mappatura del genoma umano, possono essere sviluppate applicazioni di salute pubblica che permetteranno nel prossimo futuro di rilevare i portatori di molti difetti genetici recessivi. È stato suggerito che lo screening del vettore dovrebbe almeno essere considerato da quelle donne che si registrano per CVS o amniocentesi.60

(8) Screening del vettore preconcezionale: alcune malattie autosomiche recessive sono spesso limitate a determinati gruppi etnici o razziali, come le talassemie, l’anemia falciforme e la malattia di Tay-Sachs. Lo screening della popolazione per i portatori eterozigoti ha lo scopo di identificare i portatori che sono a rischio di avere un figlio affetto se l’altro genitore è anche un vettore. Nelle comunità in cui il rischio di gravi malattie genetiche è elevato, può essere auspicabile uno screening preconcezionale dei portatori.106.107 Infatti, lo screening preconcezionale del vettore offre alle coppie a rischio più opzioni riproduttive, oltre a fornire tempo sufficiente per discutere queste opzioni. La sua consente un tempo adeguato per la consulenza genetica ed eliminare eventuali conseguenze negative che potrebbero derivare dalla ricezione di notizie angoscianti durante la gravidanza.

Tuttavia, lo screening preconcezionale del vettore è difficile da praticare perché raggiungere il gruppo target è difficile. Per esempio, studi clinici per CF hanno dimostrato che molti adulti dicono che preferiscono lo screening prima del concepimento, ma non vedono un medico per la valutazione prima del concepimento e fornitori di trovare lo screening più facilmente realizzato nel contesto di una visita prenatale.108 Per migliorare lo screening preconcezionale del vettore, è essenziale l’organizzazione di strutture adeguate per soddisfare la domanda di screening e diagnosi prenatale prima dell’inizio della campagna educativa.106,107 Un monitoraggio continuo delle risposte della popolazione di ciò che i fornitori hanno da offrire è un altro fattore che influenza l’efficacia dello screening. Il coinvolgimento della popolazione ha il vantaggio di preparare messaggi efficaci e semplici, ma anche di evitare potenziali effetti negativi su portatori e genitori, nonché di essere sensibili ai valori culturali e alle credenze religiose delle popolazioni target.106.107 Lo screening a cascata è anche appropriato perché le persone imparano per esperienza.

È stato proposto lo screening per la FC prima della gravidanza.109.110 Considerazioni sui costi non sono un ostacolo, al contrario ha un favorevole equilibrio costi-risparmio.47 Tuttavia, studi hanno riferito che questo tipo di screening presenta difficoltà logistiche e che non sono stati mostrati vantaggi, come le opportunità di adozione (J Med Screen 1996;3:55). Sembra necessaria molta attenzione per fornire informazioni in tutte le fasi della procedura di screening.43,46 Per altri aspetti, i test dovrebbero essere effettuati in laboratori con un elevato rendimento di test CF.

Variazioni regionali

Un’indagine condotta dal Gruppo EUROSCREEN, un progetto Biomed dell’Unione Europea, mostra che non esistono programmi di screening genetico comuni a tutti i paesi dell’Europa occidentale.111 Lo screening neonatale per la fenilchetonuria è di routine in tutti i paesi ad eccezione della Finlandia. Il limite di età in cui viene offerta l’amniocentesi varia abitualmente da un paese all’altro. Lo screening basato sulla sola età materna tende ad essere sostituito dallo screening sierico materno. Le variazioni regionali sembrano essere dovute ai modelli di malattie genetiche e alla novità dei servizi genetici: La Finlandia ha un modello di malattia genetica diverso dal resto d’Europa, l’aborto selettivo dopo i test non è legalmente accettabile in Irlanda e in Germania l’argomento della discussione sulla genetica e la biotecnologia è controverso. Le variazioni regionali sembrano anche essere dovute a fattori generali come la mancanza di conoscenza delle malattie genetiche, che è vista come una barriera al consenso informato e il fatto che coloro che danno il consenso informato potrebbero non essere quelli che saranno direttamente coinvolti nelle conseguenze del test; cioè, i genitori danno il consenso per un bambino piccolo. In Germania, sebbene sia stabilito uno screening neonatale obbligatorio per ipotiroidismo congenito, galattosemia e fenilchetonuria, in Baviera i genitori devono essere d’accordo e possono rifiutare questo programma.

Legislazione attuale

I principi che necessitano di protezione sembrano essere il “diritto di non sapere” e il diritto di non far conoscere agli altri i tratti genetici: protezione contro gli effetti logicamente tesi dell’informazione genetica predittiva e protezione contro la discriminazione genetica e la stigmatizzazione.112 Come garantire allora queste protezioni? Le diverse forme di protezione possono svolgere ciascuna un ruolo: informazione ed educazione, misure scientifiche riguardanti la qualità e la pertinenza dei test, codici di condotta, regolamentazione attraverso il diritto informale o formale. Per quanto riguarda quest’ultimo aspetto, quando si ha la consapevolezza che uno sviluppo della società, sebbene vantaggioso per alcuni aspetti, potrebbe essere dannoso per altri in quanto potrebbe interferire con i diritti degli individui, di solito si fa sentire la richiesta di una legislazione. Tuttavia, è stato sostenuto che emanando leggi progettate per risolvere solo questioni di discriminazione genetica e stigmatizzazione, c’è la possibilità che altre domande non vengano affrontate.112 Inoltre, vi sono poche prove di coerenza tra le varie leggi nazionali e le disposizioni sovranazionali non affrontano direttamente la questione o non contengono sanzioni esecutive.113

Dieci stati dell’Europa occidentale hanno emanato leggi o stabilito un quadro normativo procedurale che affronta le questioni dello screening genetico; o da leggi esplicitamente mirate allo screening (Austria, Francia, Paesi Bassi, Norvegia) o da leggi che hanno indirettamente un impatto sull’uso delle tecniche di screening genetico (Belgio) o da un sistema procedurale di regolamentazione che può adattarsi a qualsiasi cambiamento tecnologico (Germania, Svezia, Regno Unito) (cfr.Appendice A). L’ultimo metodo di regolamentazione sarebbe imprevedibile e incerto nel porre problemi per le imprese commerciali che preferirebbero valutare il clima normativo a medio-lungo termine prima di lanciare un determinato prodotto.112 Molti altri soggetti interessati (compagnie di assicurazione, datori di lavoro, pazienti) rivendicano la libertà di utilizzare la genotipizzazione e lo screening genetico senza restrizioni giuridiche significative.112

Sebbene diversi paesi europei abbiano elaborato una legislazione relativa ad aspetti particolari della genetica (ricerca sugli embrioni, screening genetico, uso dei test genetici nell’occupazione e nelle assicurazioni), sembra che in generale la risposta sembri cauta: la legislazione nel campo della genetica è difficile, come il ritmo degli sviluppi e la difficoltà di valutarne le conseguenze sociali. Altri problemi sono la somiglianza o la differenza tra informazioni genetiche e informazioni mediche convenzionali. È stato proposto che la risposta della legge sia il controllo piuttosto che il divieto e l’autoregolamentazione mediante orientamenti o codici di condotta dovrebbe essere preferita alla regolamentazione statutaria; a livello internazionale, i principi comuni dovrebbero servire da quadro comune per adeguate politiche nazionali.111 Alcune questioni possono essere disciplinate a livello nazionale, ma le normative internazionali sembrano essere preferite per diversi motivi: lo sviluppo della genetica è internazionale, colpisce gli individui in tutti i paesi, il che crea una responsabilità comune sulle possibili conseguenze dannose. La divergenza fondamentale della legislazione nazionale può avere effetti negativi sulla cooperazione scientifica internazionale e sulla mobilità degli operatori sanitari e dei pazienti attraverso le frontiere. Per altri, la regolamentazione internazionale può ampliare la protezione e fornire ulteriore uguaglianza.112

Le tabelle che seguono elencano la legislazione vigente, le dichiarazioni politiche o le linee guida professionali che affrontano direttamente e indirettamente la questione dello screening genetico.

Tabella 1, Tabella 2

Numeri speciali

Dai test familiari allo screening a cascata allo screening della popolazione

I test familiari, che sono test genetici da un caso indice ai parenti, sono una pratica corrente in medicina. Gli individui potrebbero voler essere testati se c’è una storia familiare di una malattia specifica, mostrano sintomi di una malattia genetica o sono preoccupati di trasmettere un problema genetico ai loro figli. Per coloro i cui risultati dei test sono positivi la decisione se suggerire test ai parenti è lasciata alla loro discrezione. I test genetici vengono sempre più offerti ai membri della famiglia in tutte le fasi del ciclo di vita. Questi test possono essere test di screening o test diagnostici.

Ci sono due approcci principali nello screening genetico: lo screening lungo linee familiari a partire da un caso indice (screening a cascata, ad esempio lo screening per l’ipercolesterolemia familiare) e lo screening senza tenere conto della storia familiare, ad esempio lo screening neonatale per la PKU). Lo screening a cascata comporta la diagnosi di un individuo affetto seguita dall’identificazione sistematica e dal test dei parenti. L’impatto dello screening a cascata è relativamente basso.122 Anche se la malattia è conosciuta in famiglia, le informazioni sul rischio genetico possono essere diffusi solo una minoranza di coloro parenti a rischio o parenti può rifiutare di essere testato e utilizzando gli individui all’interno delle famiglie, di avviare i contatti con parenti lontani, che è necessaria quando cascata va oltre circa il primo cugino di livello, è un’attività che è in grado di fare consulenza genetica impopolare nella comunità.123 Ma, anche con questi fattori, è stato sostenuto che lo screening a cascata rimane più efficiente dello screening generale della popolazione e ha il vantaggio che i portatori rilevati hanno, in generale, una migliore conoscenza della malattia perché possono conoscere un caso indice.55

Lo screening basato sulla popolazione è un’alternativa allo screening a cascata. Lo screening basato sulla popolazione è più efficace dello screening a cascata nel dare al maggior numero di coppie portatrici una scelta informata sulla riproduzione. Le opzioni sono accettare il rischio e basta andare avanti, astenendosi dai bambini biologici, con o senza adozione, AIUTO o donazione di cellule uovo, diagnosi prenatale o diagnosi preimpianto. L’esperienza con disturbi autosomici recessivi suggerisce che coloro che si trovano a rischio di portare un bambino con un disturbo recessivo è quello di chiedere la diagnosi prenatale e una gravidanza monitorata.124

Il metodo con cui viene offerto lo screening (inviti personali, mail, volantini) è un fattore determinante dei tassi di accettazione. Per esempio, è stato riferito che tutti i seguenti sono necessarie in connessione con lo screening per i disordini dell’emoglobina: informazioni di carattere generale per il pubblico e per le donne in gravidanza, manifesti e volantini per incoraggiare vettore di test, la diagnosi di informazioni specifiche per i vettori individuati informazioni per le coppie in cui entrambi i partner sono stati testati, informazioni complete per coppie a rischio, informazioni per i pazienti e le famiglie su ogni disordine e il suo trattamento, e le linee guida per i medici di trattamento e di prevenzione nonché per il servizio di progettisti.125 La probabilità che lo screening del vettore sia strettamente legato alla diagnosi prenatale ha influenzato la discussione su quando eseguire lo screening. Una scuola di pensiero sostiene che il momento più efficace è durante la gravidanza.60 Una visione diversa suggerisce che lo screening durante la gravidanza pone un peso indesiderabile del processo decisionale su un gruppo suscettibile e in cattività, e che gli individui devono essere autorizzati a prendere decisioni sulle implicazioni dello stato di portatore prima di una gravidanza.106

La questione del consenso informato

In opposizione alla pratica clinica ordinaria in cui vengono effettuate indagini su individui con sintomi che cercano aiuto medico, in un programma di screening genetico, gli individui sani vengono avvicinati per l’indagine e una percentuale viene identificata come a rischio di un disturbo per giustificare un intervento. Decidere di non partecipare può anche avere conseguenze. In tutti i casi, gli individui a cui viene offerto lo screening genetico devono fare una scelta. È quindi essenziale che le persone contattate acconsentano a unirsi alla conoscenza e alla comprensione del test di screening, insieme ai limiti del test, in modo che possano decidere se desiderano essere sottoposti a screening.

Con poche eccezioni, per rispettare la legge e la deontologia medica, il diritto di un individuo di prendere una decisione libera e informata sulle prestazioni di un test che può rivelare nel suo patrimonio genetico la presenza di un gene mutante che, qualunque sia il risultato, potrebbe avere un effetto sulla sua vita deve essere rispettata. A tal fine, devono essere soddisfatte tre condizioni: (1) sufficiente comprensione delle implicazioni di una decisione che implica informazioni sulla natura del test, l’importanza dei risultati e la prevenzione e la terapia esistenti; (2) libertà di scelta e assenza di qualsiasi forma di vincolo; e (3) capacità giuridica di dare un consenso libero e informato.126

Tuttavia, la natura estesa e complessa delle informazioni genetiche e la scarsa familiarità della maggior parte delle persone con questo settore, mette in dubbio se il consenso ottenuto sia libero e informato. Vari studi hanno esaminato le esperienze individuali di screening e le attività degli operatori sanitari che forniscono un programma di screening genetico. Sembra che ottenere un consenso veramente informato per un test complesso, come lo screening MSAFP, non sia un processo semplice. I partecipanti hanno incontrato alcuni, ma non tutti, dei criteri per il consenso informato. Le donne hanno capito che il test era volontario, ma la loro comprensione del significato e dell’implicazione di un risultato positivo del test era carente. Nonostante ciò, hanno firmato il documento di consenso informato.127 Altri studi hanno dimostrato che gli individui hanno difficoltà a comprendere il risultato di un test del vettore CF e il rischio di avere un bambino CF. In un caso, le difficoltà erano complicate dalla limitata sensibilità del test del DNA.128 Nell’altro caso, è stato il metodo di test (metodo in due fasi o metodo di coppia) a influenzare la comprensione dell’implicazione del risultato del test.129

Anche se correttamente compreso, il consenso informato presenta una serie di problemi in corso e domande senza risposta. Questi includono la questione di quante informazioni devono essere fornite ai pazienti e quanto è troppo; e come garantire la piena volontarietà del consenso dei soggetti.130 A volte più informazioni sono associate a una maggiore comprensione del concetto e talvolta divulgare meno informazioni sembra essere associato a meno ansia. Tuttavia, sarebbe indipendentemente dal metodo di consenso. Ci sono alcune prove che suggeriscono che esiste una quantità ottimale di informazioni che migliora la comprensione del paziente e che potrebbe, a sua volta, ridurre l’ansia e possibili danni.131 La guida del British General Medical Council sulla ricerca del consenso dei pazienti (1999) chiarisce che i medici devono assicurarsi che i pazienti ricevano tutte le informazioni che vogliono o dovrebbero avere per prendere una decisione adeguatamente informata.

La connessione familiare

La natura genetica di un disturbo spesso comporta implicazioni di rischio per i familiari della persona sottoposta a screening, anche se potrebbero non essere o forse desiderano essere inclusi nel programma di screening. Essi possono anche avere alcuna esperienza personale precedente del disturbo che può essere rilevato. Questa situazione ha conseguenze psicologiche per gli individui e le loro famiglie. Lo screening può dare fiducia e rassicurazione ma anche ansia. Una consulenza adeguata e la fornitura di informazioni equilibrate e accurate possono svolgere un ruolo cruciale, ma la quantità di consulenza che può essere offerta a una popolazione sottoposta a screening è spesso minima a causa delle implicazioni sulle risorse.

Secondo il Consiglio sanitario dei Paesi Bassi,116 prima di attuare un programma di screening genetico si deve valutare se il principio del “non nuocere” giustifichi il confronto con le persone con scelte spesso molto difficili da compiere. A meno che non sia disponibile un trattamento efficace per migliorare la qualità della vita di una persona con un disturbo, lo screening costringe gli individui a prendere decisioni sull’avere figli, sullo stile di vita e su come vivere il resto della propria vita. Poiché avere determinati tratti genetici non può pregiudicare la propria salute, né portare allo sviluppo di una malattia, è importante considerare i benefici ei rischi di sapere se il tratto è presente o meno. Dopo essere stati identificati come portatori, alcuni hanno riportato esperienze con stigmatizzazione e successivi problemi con bassa autostima. Lo sviluppo di nuovi test può aggravare questi problemi e richiede ulteriori approfondimenti.

Per altri aspetti, le implicazioni dello screening dei portatori sulle relazioni familiari e sociali richiedono che gli interessi degli individui siano bilanciati con gli interessi degli altri individui e della società nel suo complesso. La tensione può svilupparsi tra il diritto di un individuo alla riservatezza e il diritto di altri individui di essere informati dei potenziali danni. Nel 1975, il Comitato americano per lo studio degli errori congeniti del metabolismo ha dichiarato che i risultati dello screening dovrebbero essere divulgati ad altri senza consenso solo quando necessario per le cure mediche del paziente o per proteggere gli altri dal rischio creato dalle condizioni del paziente. è stato proposto che, quando si ritiene necessario, la divulgazione sia limitata al minimo necessario. Queste linee guida si applicherebbero non solo agli individui, ma anche a entità come assicuratori e datori di lavoro che potrebbero trarne beneficio.132

Multidisorders screening

I progressi nelle procedure diagnostiche basate sul DNA hanno portato ad un rapido aumento del numero di malattie genetiche e mutazioni di un disturbo per il quale è possibile lo screening. Un panel di test di screening rapidi ed economici diventa sempre più disponibile. Questi test possono essere utilizzati per trovare informazioni sulla malattia, portatore o lo stato di suscettibilità per più disturbi o mutazioni su un singolo passaggio.133 Diventerà quindi sempre più difficile, se non impossibile, informare i soggetti sottoposti a screening su tutte le informazioni genetiche che si possono ottenere e sulle implicazioni di tali informazioni.133 In un contesto di screening genetico, ciò che è in gioco è il diritto di decidere se sottoporsi o meno a un test genetico, con l’accento sul diritto di rifiutare. Per rispettare l’autodeterminazione e il processo decisionale razionale, è stato proposto di sviluppare un “consenso generico per lo screening genetico” che enfatizzi concetti più ampi e problemi di comune denominatore nello screening genetico.134 L’obiettivo è fornire informazioni sufficienti per consentire ai pazienti di prendere decisioni informate sullo screening genetico, evitando tuttavia il sovraccarico di informazioni che potrebbe portare a un consenso mal informato.

Commercializzazione

L’interesse medico, la domanda dei pazienti o la consapevolezza delle opportunità di test disponibili sono fattori che possono portare ad un aumento del mercato dei test genetici. Tuttavia, data la quantità di investimenti finanziari nell’area, la necessità di mantenere la fiducia dei potenziali investitori e il clamore mediatico che spesso circonda una nuova scoperta genetica, molti temono che una miriade di nuovi servizi genetici saranno offerti al pubblico prima che le ramificazioni legali e sociali siano state completamente esplorate.135 Vengono espresse preoccupazioni circa la possibilità di offrire un test anche se non è indicato dal punto di vista medico, nonché il monitoraggio della qualità tecnica, la disponibilità di servizi di consulenza e di follow-up, gli standard di riservatezza o i costi e i benefici dei servizi di test genetici.136 Studi hanno dimostrato che i processi di consulenza e consenso che dovrebbero accompagnare i servizi commerciali sono risultati insufficienti.137,138 Inversamente, altri studi hanno dimostrato che il controllo della qualità dei test di screening e le informazioni sulla qualità della commercializzazione diretta di questi test al pubblico sono state dimostrate per lo screening del vettore CF nel Regno Unito.139 Ma il costo del test, la difficoltà di trovare il tempo per la consulenza e la mancanza di consenso sulla necessità di screening sono citati come motivi per non attuare programmi di screening. Per alcune persone, tali argomenti rendono inevitabile lo screening privato in quanto presuppongono che il pubblico richiederà tali test.

Anche le strategie di marketing e pubblicità utilizzate dall’industria biotecnologica/farmaceutica sono criticate come un mezzo inappropriato per trasmettere informazioni mediche.140,141 Sebbene la ricerca sembri indicare che i pazienti supportano questo tipo di pubblicità, gli operatori sanitari ritengono che comprometta il rapporto medico/paziente incoraggiando richieste irragionevoli di servizi da parte dei pazienti.142 Altri ritengono che “la spinta commerciale può essere un buon modo per valutare il bisogno della popolazione” perché gli individui arrivano a valutare i benefici e i rischi di un test di screening prima di richiederlo.16 Tuttavia, se i casi ad alto rischio possono essere diagnosticati, sarebbe come parte dei diritti dei pazienti, rimane una domanda senza risposta, se tutti hanno il diritto di conoscere il loro corredo genetico per nessun motivo diretto di salute, anche se pagato privatamente. Tuttavia, ci sono solo alcuni servizi diagnostici che vengono venduti commercialmente. Ad esempio, in Europa, un’ampia valutazione della qualità dei metodi di test delle mutazioni geniche CFTR mostra che solo una minoranza dei laboratori partecipanti fa uso dei kit di rilevamento delle mutazioni disponibili in commercio.143

Nel Regno Unito, l’Advisory Committee on Genetical Testing144 ha raccomandato che le imprese che desiderano vendere test genetici per posta siano limitate ai test su vettori. Questo approccio è stato trovato troppo permissivo.145 Nei Paesi Bassi, il Consiglio della Sanità116 ha suggerito di limitare i test genetici a ciò che è medicalmente appropriato. I test commerciali e i servizi offerti attraverso il sistema sanitario sembrano offrire le migliori possibilità di controllo e regolamentazione.137.146 Vantaggi sono migliori possibilità di consulenza e supporto. Il follow-up sotto forma di misure preventive potrebbe essere più facile da organizzare e, nei casi di test prenatali, l’aborto selettivo per condizioni generalmente ritenute non gravi potrebbe essere discusso più facilmente. La possibilità di un uso improprio non può forse essere evitata, ma può essere accettabile in considerazione dei vantaggi dello screening dei portatori genetici commerciali preconcetti.146

Si può ricorrere per fornire alcuni test genetici direttamente al pubblico.146 Questi devono soddisfare determinate condizioni. Un organismo di vigilanza in cui siano rappresentate tutte le parti interessate potrebbe assumere il compito di decidere quali test dovrebbero essere offerti attraverso l’assistenza sanitaria e quali offerti direttamente. Questo organismo potrebbe anche valutare la loro qualità, le informazioni fornite e le interpretazioni di prova e discutere la necessità di rimborso. Il rimborso potrebbe essere un mezzo per far rispettare il controllo di qualità o per soddisfare altri criteri.

Gli attori sulla scena

“Un programma di screening genetico sarà efficace solo se sarà accettato dalla popolazione target e dalla professione medica” ha affermato il Comitato nazionale consultivo etico francese nel 1995.147,148 Il modo in cui il rischio di insorgenza di una malattia grave è visto varia nei diversi gruppi e individui. Alcune malattie, sebbene frequenti, rimangono oscure per vari motivi: nessuna espressione fenotipica caratteristica (CF), segretezza osservata dalle famiglie (che si verificano frequentemente nei casi di ritardo mentale, ad esempio la sindrome dell’X fragile), disuguaglianze di accesso ai servizi genetici in particolare per i gruppi etnici minoritari o nessun consenso professionale sull’attuazione di un programma di screening. Anche la partecipazione della professione medica, in particolare dei medici di base che si occupano di interpretare i risultati ai pazienti e alle famiglie dopo l’incontro con il genetista, è essenziale per il successo di un programma di screening. Il modo in cui viene offerto lo screening può anche influenzare il modo in cui la società considera le persone con handicap identificabili: un’informazione equilibrata farà in modo che non siano viste come il risultato di occasioni mancate di prevenzione. In ogni caso, un alto tasso di partecipazione non dovrebbe essere un obiettivo in quanto tale.

La sede attraverso la quale viene offerto lo screening può avere implicazioni sostanziali sul rapporto fornitore–paziente, nonché sull’utilizzo di servizi genetici e altri servizi medici (laboratori, cliniche di assistenza primaria). Lo screening crea obblighi di follow-up con un test diagnostico più specifico, nonché una possibile responsabilità di ricontattare o aggiornare le persone man mano che vengono sviluppati test di screening migliorati. L’informazione e la consulenza sono una conditio sine qua non. I costi e le implicazioni sociali di questi nuovi obblighi dovrebbero essere presi in considerazione nella decisione di avviare un programma di screening genetico.6,99 I vincoli di tempo, sia la mancanza che la pletora di conoscenze, la bassa tolleranza per l’ambiguità diagnostica possono impedire ai medici di soddisfare un adeguato standard di cura, sia per ottenere il consenso informato, fornire consulenza genetica o seguire i pazienti a lungo termine. È stato sostenuto che il crescente uso di test genetici renderà impraticabile la fornitura di consulenza pre-test.111 È probabile che la consulenza sarà mantenuta solo per i positivi. Già le aziende commerciali offrono test per posta senza alcuna consulenza pretest, per lo stato del vettore CF e il triplo test. Oltre ai medici specialisti, lo sviluppo di un servizio adeguato richiede anche la formazione di gruppi multidisciplinari, lo sviluppo di un’infrastruttura appropriata che includa consulenti genetici formati e la collaborazione con le associazioni di supporto ai pazienti.125,105,148

Per altri aspetti, l’elevato grado di tecnicità e diversità dei test genetici implica laboratori specializzati in quanto questa è una condizione essenziale per una qualità tecnica sostenuta dei risultati e della loro interpretazione. Deve essere stabilita la procedura per l’abilitazione e il controllo di qualità. Uno studio di controllo della qualità condotto dall’Azione concertata europea sulla fibrosi cistica ha dimostrato che molti laboratori (35%) presentano una percentuale di errori inaccettabile in un ambiente di test di routine. Al fine di migliorare la genotipizzazione, è stato raccomandato di sviluppare una strategia di test di consenso per laboratori diagnostici di routine e strutture centralizzate di analisi delle mutazioni per mutazioni rare o specifiche del paese in un numero limitato di centri di esperti, in combinazione con sessioni di formazione regolari e valutazioni della qualità.143 Affinché le prove siano eseguite su un vasto numero di persone, prima di iniziare devono essere effettuati studi pilota di fattibilità e affidabilità.99.149 I risultati dovranno essere esaminati con discernimento poiché uno studio pilota viene condotto in circostanze privilegiate, che non necessariamente coincidono con quelle di una procedura di test di routine (qualità e motivazione dei partecipanti, compresi, frequentemente, gli stessi individui testati) (Comitato Consultivo etico nazionale 1995).

Nonostante tutte queste considerazioni, l’accento posto sulla consulenza individuale solleva la questione se lo screening genetico debba giovare all’individuo o alla società e se questi siano in opposizione. Attualmente, le decisioni sono prese dall’individuo o dalla coppia, anche se le decisioni che possono essere prese possono essere limitate da risorse e restrizioni legali. È stato riconosciuto che nel settore della sanità pubblica i programmi di screening genetico saranno visti come un modo per ridurre i costi e le sofferenze individuali.111 In Danimarca, è stato stimato che i risparmi futuri sulle spese sanitarie derivanti da 1 anno di screening neonatale per la fenilchetonuria e l’ipotiroidismo congenito sono 28 volte superiori al costo dello screening.150 Gli autori ritengono opportuno ampliare il programma di screening esistente per includere una serie di malattie metaboliche ereditarie rare, che collettivamente sono frequenti. Ciò sembra realistico con l’avvento della spettrometria di massa tandem, che consente uno screening simultaneo conveniente per un gruppo di errori congeniti del metabolismo. In Finlandia, lo screening per mutazioni X fragili in gravidanze a basso rischio ha dimostrato che se evitare i costi di trattamento sostenuti da un individuo affetto è considerato un vantaggio per la società nel suo complesso, lo screening sembra economicamente giustificabile.60 Tuttavia, nei casi in cui le opzioni di trattamento sono limitate, si raccomanda di avere garanzie che proteggano gli individui dalle pressioni per adottare opzioni, come evitare il concepimento o terminare i feti affetti, solo perché sarebbero più economici della gestione clinica di un individuo con la malattia.136

Valutazione dei programmi di screening genetico

La valutazione del programma dovrebbe fornire informazioni obiettive sugli effetti di un servizio al fine di informare i responsabili della definizione delle politiche e della ripartizione delle risorse.6 Identificare programmi di screening utili, sviluppare le strategie corrette e implementarle efficacemente non è un compito facile. Il monitoraggio, la valutazione e il controllo di qualità sono componenti importanti per tutti i nuovi programmi di screening. Anche quando lo stesso test viene utilizzato per lo screening e per i test diagnostici, il suo valore predittivo (percentuale di persone positive al test che hanno la condizione o negative al test che non hanno la condizione) sarà diverso. Cambiamenti di sensibilità (capacità del test di individuare tutti coloro che hanno, o che svilupperanno la malattia), specificità (capacità di classificare correttamente quelle persone che non hanno o non sviluppare la malattia), e il valore predittivo di un test genetico si verifica quando si spostano da una popolazione con un’alta prevalenza di uno dei bassi. Ciò potrebbe riflettere una minore prevalenza del disturbo e un conseguente calo del valore predittivo positivo del test o una correlazione più debole tra genotipo e malattia palese nella popolazione generale a causa di pregiudizi di accertamento nella popolazione originale.6 Ciò che costituisce una sensibilità ragionevole, specificità o valore predittivo positivo può variare da un disturbo all’altro ed è una funzione sia delle caratteristiche prestazionali dei test che del valore assegnato a un’identificazione falsa o mancata rispetto al beneficio dell’identificazione dei casi.136 Questioni di affidabilità del test (la capacità di un test di assegnare correttamente le persone a un gruppo su misure ripetute e valuta la variazione dovuta al metodo di test) e validità (la capacità di identificare correttamente le persone come aventi o non avendo il tratto genetico) devono anche essere affrontate.99,6

Sono state proposte combinazioni di tecniche di screening al fine di rilevare una percentuale ragionevole di individui a rischio di un disturbo. Per la sindrome di Down, sia lo screening del primo trimestre che lo screening del secondo trimestre sono mezzi efficaci per selezionare le donne per CVS o amniocentesi, ma vi è incertezza su quale metodo di screening dovrebbe essere raccomandato a livello di popolazione. Se diversi test di screening sono offerti in sequenza durante la gravidanza, il rischio stimato dovrebbe essere basato su tutti i risultati dei test indipendentemente dalla loro tempistica.151,152 Per la CF, sono stati valutati anche diversi metodi di rilevamento delle mutazioni CFTR.143.153 La competenza (la corretta interpretazione e la tempestiva, univoca, segnalazione dei risultati) deve applicarsi all’interno dello stesso laboratorio e tra i laboratori.154 Di conseguenza, le misure di affidabilità, validità e competenza dovrebbero essere regolamentate e valutate su base regolare e continuativa.6

Un altro problema che deve essere considerato quando si estendono i test dal contesto di ricerca allo screening diffuso è che il test potrebbe non essere facilmente adattabile per un uso diffuso per motivi economici.6 Il costo dello screening è un altro aspetto importante nella valutazione del programma. Tuttavia, è spesso limitato all’aspetto finanziario, rispetto a quello di trattare un individuo con la malattia o stimato per genotipo associato alla malattia rilevato. L’analisi costi-benefici si basa su considerazioni tecniche che misurano l’impatto dei programmi e la loro efficacia nel raggiungimento degli obiettivi prefissati.6 Sebbene i criteri per quantificare il beneficio possano essere appropriati da un punto di vista scientifico, la percezione di coloro che vengono testati potrebbe essere diversa. È stato adottato un approccio molto più critico allo screening e sono stati compiuti sforzi per garantire che nuovi programmi di comprovata utilità e accettabili per il pubblico siano attuati in modo efficace ed equo nella comunità.155

Le indagini indicano che la pratica dello screening non è uniforme e che manca una valutazione sistematica.156,157,158 La discussione sullo screening si è concentrata in gran parte sulle caratteristiche e le prestazioni dei test rispetto a un gold standard con una minore attenzione alle questioni della formazione delle politiche, della definizione delle priorità, dell’attuazione e della garanzia della qualità dell’efficacia, dell’efficienza e della sicurezza della procedura di test. Ma senza questi elementi, è stato riferito che la qualità e le prestazioni dei test si deteriorano, poiché il reclutamento e il follow-up sono incompleti.156

Nel Regno Unito è stato definito un quadro per la valutazione e l’attuazione dei programmi nazionali di screening. L’obiettivo è garantire che i programmi di screening non siano introdotti nei Servizi sanitari nazionali a meno che non vi siano prove concrete che i benefici superano i danni.159 A tal fine, idealmente le decisioni politiche sulle nuove iniziative di screening dovrebbero essere informate da prove provenienti da studi randomizzati controllati, ma per la maggior parte delle condizioni per le quali è stato proposto un programma di screening, sarebbero necessarie sperimentazioni di grandi dimensioni.160 In Scozia sono stati formulati suggerimenti per migliorare la qualità e la pertinenza dello screening: (1) linee guida nazionali dovrebbe essere formulato per promuovere l’attuazione dello stesso nucleo attività di screening in tutte le Commissioni; (2) audit e controllo qualità nei programmi dovrebbe essere universale e sistematicamente applicato; (3) il limite del professionale e manageriale, responsabilità e linee di responsabilità, dovrebbe essere chiarito; (4) proposte di nuovi programmi di screening dovrebbero essere valutate alla luce del classico Organizzazione Mondiale della Sanità principi prima della loro introduzione.157 Negli Stati Uniti, la Task Force sui test genetici ha individuato diversi problemi che riguardano la sicurezza e l’efficacia dei nuovi test genetici, come definiti: validità e utilità dei test genetici, qualità di laboratorio e uso appropriato da parte degli operatori sanitari e dei consumatori. Sulla base di questi risultati, la Task Force ha raccomandato “politiche che ridurranno la probabilità di effetti dannosi in modo che i benefici dei test possano essere pienamente realizzati non diluiti dal danno”.136