Introduzione
La sifilide è uno dei molti tipi di malattie sessualmente trasmissibili. È una malattia infettiva sistemica causata da una spirocheta, Treponema pallidum. Può colpire la maggior parte degli organi. La forma più comune di trasmissione è attraverso i rapporti sessuali, ma in alcuni casi avviene la trasmissione verticale, dalla madre al feto.1
Nel 2008, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha riportato un’incidenza di 10.6 milioni e una prevalenza di 36,4 milioni, con oltre il 90% dei casi che si verificano nei paesi in via di sviluppo. In America, si stima un’incidenza di 2,8 milioni e una prevalenza di 6,7 milioni, ed è quindi considerato un problema di salute pubblica.2
È una rara scoperta cerebrale osservata durante la sifilide terziaria che a volte può simulare diverse lesioni cerebrali neoplastiche, confondendo diagnosi e trattamento.
In questo articolo presentiamo il caso di un paziente di 50 anni e forniamo una revisione della letteratura.
Case report
Una paziente di 50 anni con una storia di ipertensione arteriosa sistemica controllata e cattiva alimentazione, senza storia di comportamento a rischio sessuale. Ha frequentato i nostri uffici a causa di alterazioni del linguaggio, afasia mista e moderata cefalea holocranica, senza fattori attenuanti o esacerbanti, senza predominanza a una certa ora del giorno e cedendo spontaneamente. Ha fatto riferimento a un episodio di convulsioni senza specificare le caratteristiche, ma apparentemente erano tonico-cloniche. L’esame neurologico ha rivelato afasia mista che si attenua con la somministrazione di steroidi. Non sono state riscontrate alterazioni visive durante l’esame del fondo dilatato, il campo visivo elettronico o l’esame di confronto, e il resto dei nervi cranici era normale. L’esame emocromocitometrico completo ha rivelato una conta WBC di 13.300 cellule / mm3: segmentato: 75%, linfociti: 17%, monociti: 5%, eosinofili: 0,5%. L’imaging a risonanza magnetica (MRI) del cervello ha rivelato una lesione tumorale di 19mm×17mm×15mm nel lobo parietale sinistro con un pattern di miglioramento del mezzo di contrasto anulare, simile a popcorn, bordi corticali, regolari e aree ipointense all’interno della lesione (Fig. 1). Dato il sospetto di lesione tumorale, è stata trattata con steroidi e ha sperimentato un miglioramento clinico. La sequenza FLAIR ha mostrato edema perilesionale che si estende verso il lobo temporale sinistro. L’imaging ponderato per diffusione ha mostrato aree di necrosi ed emorragia, simulando una lesione con un probabile processo neoplastico con caratteristiche maligne, compatibile con l’astrocitoma di alto grado, ma la spettroscopia ha mostrato alti livelli di lattato e lipidi (Fig. 2). Secondo il protocollo, il paziente è stato sottoposto a resezione totale stereotatticamente guidata della lesione tumorale (Fig. 3). Poiché si trovava in un’area eloquente, il paziente è rimasto cosciente durante il periodo intraoperatorio per garantire l’integrità della sua funzione linguistica. L’intera lesione è stata asportata; era biancastro con bordi definiti e impiantato nella dura madre, da dove è stato rimosso. C’era una notevole gliosi e vasi adiacenti alla lesione tumorale. Uno studio istopatologico intraoperatorio ha riportato aree di necrosi e gliosi, abbondante infiltrato infiammatorio cronico e acuto e numerose plasmacellule; non sono state osservate spirochete direttamente. Dato il sospetto di neurosifilide e lo studio definitivo per patologia anatomica, è stata eseguita un’analisi immunoistochimica della macchia Warthin-stellata e il risultato è stato positivo, rilevando spirochete (Fig. 4). Il protocollo di studio è stato completato con siero RPR: 32 dil, siero VDRL: 32 dil, FTA-ABS: 3+. Il resto dei test di laboratorio (profilo epatico, profilo della coagulazione, test del glucosio, urea, creatinina e delle urine) e dei test sierologici (HIV, Brucella, Salmonella ed epatite B) erano normali. Ha iniziato il trattamento antibiotico con 2.400.000 unità di penicillina IM benzatina per 5 settimane, basse dosi di steroidi e gestione del supporto nutrizionale; è stata dimessa dall’ospedale 7 giorni dopo la procedura chirurgica. Al suo appuntamento di follow-up di un mese, non ci sono state alterazioni linguistiche e la gestione in attesa è stata mantenuta. Dopo 6 mesi, il paziente ha presentato un nuovo disturbo del linguaggio, articolando le parole ma incapace di seguire gli ordini. La risonanza magnetica ha rivelato una nuova lesione tumorale temporale sinistra compatibile con afasia sensoriale (Fig. 5). Non ci sono state altre anomalie durante l’esame. La RPR sierica ha mostrato 16 dil; non sono stati condotti test treponemici sierici di controllo. Non ci sono state altre alterazioni della biometria del sangue. A causa di nuove prove cliniche e tecniche di imaging che confermano la recidiva della neurosifilide, la gestione è stata riavviata con 4 milioni di unità di penicillina G sodica IV ogni 4h, che è stata prolungata per 4 settimane a causa di una notevole riduzione della lesione riscontrata sulla risonanza magnetica di controllo. Per prevenire la reazione di Jarisch–Herxheimer, il desametasone è stato somministrato ogni 8 ore, inizialmente a 4 mg e poi a una dose ridotta. Al termine del trattamento, i test sierologici per la sifilide hanno mostrato una diminuzione dei titoli (RPR: 4dl e VDRL: 6dl); studio del CSF normale. Sei mesi dopo il secondo regime di trattamento, il paziente non ha presentato anomalie, con linguaggio fluido e nessuna evidenza di lesioni tumorali recidivanti.
RM T1-contrasto: taglio assiale, lesione corticale parietale sinistra osservata con notevole edema perilesionale verso il lobo temporale ipsilaterale, un pattern di miglioramento del mezzo di contrasto eterogeneo, simile a popcorn e aree ipointense all’interno della lesione.
Sequenza di spettroscopia che mostra livelli marcatamente aumentati di lattato e lipidi e un lieve aumento della colina.
Scansione TC potenziata dal contrasto del lato sinistro del cervello che mostra una struttura stereotassica e fiduciali; miglioramento del mezzo di contrasto della regione parietale sinistra che mostra lesione tumorale con edema perilesionale considerevole. Scansione TC non contrastante di follow-up del lato destro del cervello che mostra la resezione totale della lesione con immagine ipodensa che denota gliosi nel lobo parietale sinistro.
Taglio istologico a 100×: processo granulomatoso acuto (infiammatorio) e cronico con plasmacellule abbondanti con punti focali di necrosi e collagenizzazione profusa, vasculite luetica con linfociti abbondanti.
MRI T1-contrasto: taglio assiale che mostra una nuova lesione corticale recidivante con impianto duro nel lobo temporale sinistro, miglioramento del mezzo di contrasto omogeneo ed edema perilesionale.
Discussione
La neurosifilide è una condizione del sistema nervoso centrale (SNC) causata da T. pallidum. Include casi con manifestazioni cliniche (neurosifilide sintomatica) e quei casi in cui non si verificano sintomi (neurosifilide asintomatica). Si presenta solo nella fase terziaria (tabes dorsalis e paralisi generale progressiva).
Le prime descrizioni della malattia risalgono alla fine del xv secolo.3 Il meccanismo principale con cui T. pallidum si diffonde è attraverso le relazioni sessuali. La trasmissione non sessuale, diretta e indiretta è possibile attraverso lesioni primarie o secondarie. Altre vie di trasmissione meno comuni sono attraverso trasfusioni, morsi o tagli e attraverso la via transplacentare.
Quando T. pallidum entra nel corpo da una delle forme di infezione, e dopo un periodo di incubazione di 10-90 giorni, si sviluppa la sifilide primaria, chiamata ulcera primaria, che consiste in un’ulcerazione rossastra con bordi induriti e adenopatie nei linfonodi regionali. Può verificarsi batteriemia, che è spesso subclinica o ha sintomi non specifici.4
Il primo stadio termina dopo 6-12 settimane quando il treponema si diffonde nel sangue, causando linfoadenopatie ed esantema generalizzato. Questo secondo stadio si risolve spontaneamente dopo quattro settimane.5 Poi T. pallidum invade il SNC in fino a 70% dei pazienti non trattati. Successivamente c’è un periodo latente chiamato sifilide latente. Questo periodo è diviso in due fasi dalla classificazione internazionale delle malattie: sifilide latente precoce (durata inferiore a due anni) e sifilide latente tardiva (durata superiore a due anni).4 Dopo questa fase può regredire alla seconda fase o continuare la sua progressione alla terza fase, interessando il sistema cardiovascolare e il SNC.
Clinicamente, ci sono diverse forme di presentazione clinica, tra cui tabes dorsalis, così come altre malattie neurologiche (sifilide vascolare o meningea).4 Le diverse forme di presentazione sono presentate nella tabella 1.
Neurosifilide forme di presentazione.
| le Prime forme | fino a forme | Altre forme |
|---|---|---|
| Asintomatici | Generale paralisi | Gumma |
| Meningite | Tabes dorsalis | Oculare |
| Meningovascular | Amiotrofica | |
| nervo cranico VIII lesione |
Fino al 40% dei pazienti asintomatici neurosifilide presenti alterazioni nel liquido cerebrospinale (liquido cerebrospinale), tra cui pleocitosi e aumento dei livelli di proteine del liquido cerebrospinale. Tende a scomparire spontaneamente, anche se persistono anomalie del liquido cerebrospinale.6,7
La neurosifilide meningea è la più precoce, al di sotto di 1 anno, ed è generalmente associata a lesioni cutanee. Può presentarsi con ipertensione intracranica, a causa di idrocefalo, o segni focali dovuti a meningite acuta del vertice (paresi, paralisi, convulsioni, ecc.). L’ultima presentazione con meningite basilare acuta colpisce specificamente i nervi cranici VII e VIII, seguiti da II e III.8,9
La neurosifilide meningovascolare è la forma più comune di presentazione, che può verificarsi dopo fino a 12 anni di infezione. Ha un periodo prodromico della durata di settimane o mesi, con mal di testa, vertigini, cambiamenti di personalità e insonnia. Quindi si verificano sintomi vascolari, simili ad altre condizioni cerebrovascolari, tranne che colpisce pazienti di età inferiore ai 50 anni. La regione più colpita è l’MCA (arteria cerebrale media).6-9
In questa condizione, la paralisi generale progressiva era la ragione principale per l’ammissione alle istituzioni psichiatriche, ma ora è rara. Si verifica 15-20 anni dopo l’infezione. È insidioso in natura che generalmente inizia con sintomi psichiatrici non specifici, irritabilità, difficoltà di concentrazione, alterazione emotiva e idee deliranti. Le fasi finali includono demenza, tremore, disartria, convulsioni, paresi e alterazione nel controllo dello sfintere.7,9
Tabes dorsalis è la forma di presentazione più ritardata, che si verifica 18-25 anni dopo la prima infezione. Ci sono manifestazioni cliniche di episodi di dolore lancinante agli arti inferiori, dolore addominale, parestesia, ipoestesia e alterazioni dei riflessi tendinei. Possono verificarsi anche atassia e incontinenza urinaria. Vi è assenza di pleocitosi nel CSF e sierologia VDRL negativa (venereal disease research laboratory).6-9
CNS gumma forma un nodulo granulomatoso. Può presentarsi in qualsiasi fase (generalmente fase III) e apparire in qualsiasi parte del corpo. Nel SNC, le gomme si formano dalla pia madre; macroscopicamente sono osservate come lesioni morbide e ben definite di dimensioni variabili. Microscopicamente, appaiono come un infiltrato infiammatorio cronico non specifico composto da linfociti e plasmacellule. T. pallidum può essere osservato utilizzando immunofluorescenza o colorazione argento. Le manifestazioni presentate dipenderanno dalla dimensione e dalla posizione della lesione (midollare o cervello).7,9
Può anche verificarsi sifilide oculare, manifestandosi con uveite, cheratite o corioretinite. Argyll Robertson pupilla o anisocoria spesso presente. La neurite ottica luetica è associata alla meningite e l’atrofia peripapillare si verifica di conseguenza. L’amiotrofia sifilitica è una pachimeningite ipertrofica che si presenta frequentemente nel midollo (cervicale). Si presenta con compressione estrinseca, coinvolgimento radicolare, atrofia degli arti superiori, sindrome piramidale e coinvolgimento cordonale posteriore. L’altra forma è il coinvolgimento del nervo cranico VIII, a causa della meningite basilare, che presenta danni cocleare e vestibolare, in precedenza una causa frequente della malattia di Ménière.5,7-9
Le diverse forme di presentazione clinica sono elencate nella Tabella 1. Sono divisi in forme precoci, che includono il coinvolgimento meningeo e vascolare, e forme tardive, che includono il coinvolgimento del parenchima cerebrale (paralisi generale progressiva e tabes dorsalis). Il tempo di insorgenza di queste forme cliniche dipende dal momento dell’infezione primaria. La malattia può presentarsi in molte forme cliniche, manifestandosi in modo complesso, e le presentazioni tardive possono verificarsi prima o verificarsi simultaneamente. Queste presentazioni sono spiegate dall’aumento dei pazienti con HIV (virus dell’immunodeficienza umana) e dall’uso inadeguato di antibiotici a scopo profilattico e durante il trattamento.6-10
La diagnosi viene effettuata in base alle manifestazioni cliniche, accompagnata da risultati biochimici anormali e test sierologici del CSF. La TAC e la risonanza magnetica sono utili solo per diagnosticare casi di forme gumma o meningovascolari.11,12
Lo studio del CSF nella conta cellulare mostra una lieve pleocitosi linfocitica (5-100 cellule/campo) tranne nella meningite, in cui può essere più alta, e nelle tabes dorsalis, in cui tende ad essere normale nella maggior parte dei casi. La glicorrachia è normale, tranne nella meningite dove è diminuita. I livelli di proteine sono moderatamente aumentati (45-200mg / dl) in tutte le forme tranne nelle tabes dorsalis, in cui sono spesso normali. Inoltre, ci possono essere bande oligoclonali e immunoglobuline (Ig) con un aumento dei rapporti Ig/albumina.12,13
Il test sierologico che conferma la malattia continua ad essere l’inoculazione testicolare del coniglio, in grado di rilevare fino a 10 Treponema per inoculato, ma questo non viene eseguito nella pratica quotidiana. Il principale metodo diagnostico continua ad essere test di rilevamento degli anticorpi nel sangue e nel CSF. Esistono due tipi: i test di reagina, che non sono specifici, mostrano la presenza di anticorpi anti-lipidici; mentre i test treponemici specifici rilevano anticorpi contro il Treponema. I test Rapid plasma reagin (RPR) e VDRL sono utilizzati più frequentemente e meno spesso i livelli di acido tetraidropterico (THPA) e il test di rilevamento degli anticorpi treponemici fluorescenti (FTA) o il test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti (FTA-Abs).14,15
Nella sifilide precoce, l’FTA è il primo test ad essere positivo; nelle forme secondarie tutti i test mostrano una forte positività. Nelle forme latenti e terziarie, il 70% dei test di reagina è positivo e l ‘ 80-100% dei test treponemici è positivo, in particolare FTA-Abs.11-13
Pertanto un test FTA negativo esclude la diagnosi di neurosifilide e FTA positivo richiede una puntura lombare per escludere il coinvolgimento del SNC di T. pallidum. Ci possono essere falsi positivi nelle diluizioni inferiori a 1/8 e nelle malattie in cui vi sono alterazioni dei livelli sierici di immunoglobuline, come l’artrite reumatoide, l’anemia emolitica o la cirrosi epatica, e in gravidanza.11
Nel CSF, il test VDRL è molto specifico per la diagnosi di neurosifilide, con un valore vicino al 100%, ma ha una sensibilità molto bassa. Questo lo rende il test di scelta per la diagnosi di neurosifilide, anche se a causa della sua bassa sensibilità un risultato negativo non esclude la malattia. FTA-Abs nel CSF è molto più sensibile di VDRL, ma ci sono molti falsi positivi a causa del passaggio di anticorpi attraverso la barriera emato–encefalica; THPA è stato creato per prevenire questo. Questo test rileva la produzione intratecale di Treponema. Un risultato di 70-500 suggerisce una probabile neurosifilide attiva e una cifra superiore a 500 è una diagnosi confermata. Vengono creati diversi metodi diagnostici più accurati, come la reazione a catena della polimerasi (PCR).11,13,14
A causa delle diverse manifestazioni e dei risultati negli studi sierologici, ci sono due criteri per diagnosticare la malattia. Per neurosifilide definita: test treponemici positivi nel sangue, VDRL positivo nel CSF. Per probabile neurosifilide: test treponemici positivi nel sangue e nel CSF, presenza nel CSF >5 leucociti/mm3 o >45 mg/dl di proteine.12,13
Le tecniche di imaging come la scansione TC e la risonanza magnetica del cervello sono molto utili nella diagnosi di questa condizione patologica. Nella neurosifilide gommosa, lesioni nodulari singolari o multiple presenti intorno alle meningi, che sono associate ad edema vicino. Su MRI, le sequenze T1 e T2 – pesate mostrano rispettivamente immagini ipointense e iperintense, con rinforzo ad anello, caratteristiche eterogenee e bordi definiti. Nella maggior parte delle occasioni, si trovano corticamente e vicino alle meningi cerebrali, come menzionato sopra. La spettroscopia è molto utile in quanto ci guida per escludere i processi tumorali da processi infettivi; in neurosifilide, lattato e lipidi sono elevati. La diagnosi differenziale deve considerare condizioni come linfoma, toxoplasmosi, tubercolosi, metastasi, meningioma o glioblastoma.16-19
Lo studio di patologia anatomica mostrerà un processo granulomatoso che può essere accompagnato da abbondanti plasmacellule, linfociti, cellule epitelioidi e fibroblasti, con necrosi gommosa centrale, eosinofili e spirochete.18,19
Si raccomanda sempre di iniziare il trattamento in pazienti con neurosifilide confermata o in quelli in cui esiste una probabilità di presentare la condizione. L’oggetto del trattamento è quello di ottenere adeguati livelli di treponema per eliminare in tal modo questa malattia dal paziente. La forma di presentazione, la dose e la durata del trattamento possono variare nei pazienti con immunodeficienze e ancora di più nei pazienti con HIV.13 Pazienti con HIV hanno maggiori probabilità di presentare le prime forme, come la meningite sifilitica acuta e la sifilide meningovascolare.16
Il trattamento di scelta nei pazienti con neurosifilide sintomatica e infezione da HIV è la penicillina G cristallina alla dose di 12–24milioni di unità al giorno per un minimo di 14 giorni. Alcuni autori raccomandano di completare il trattamento con benzilina benzilpenicillina intramuscolare. La reazione di Jarisch–Herxheimer, una manifestazione sistemica acuta che si verifica nelle prime ore e che è più comune nelle prime fasi della sifilide, può presentare durante il trattamento. Ci deve essere una risoluzione delle anomalie nel CSF, nel conteggio di WBC e nei livelli della proteina; questo è il metodo migliore per determinare l’efficacia del trattamento e queste determinazioni devono essere eseguite alla fine del trattamento e ogni 6 mesi nei successivi 2-3 anni. Il normale conteggio WBC sarà ottenuto entro un anno e i livelli di proteine torneranno alla normalità entro 2 anni. Il CSF – VDRL deve scomparire simultaneamente insieme alle diluizioni sierologiche.15,16,19
Conclusioni
Grazie all’uso diffuso della penicillina, la neurosifilide gommosa è attualmente molto rara. Pertanto, le sue tecniche di presentazione clinica e di imaging sono confuse con altre condizioni, come disordini neoproliferativi e neoplasie. Il nostro case report sottolinea che la gumma sifilitica cerebrale deve essere riconosciuta in pazienti non immunocompromessi o non HIV con sierologia reattiva della sifilide, ma normali test treponemici VDRL (THPA e FTA-Abs) e conta WBC nel CSF. Siamo stati in grado di utilizzare tecniche di imaging come la risonanza magnetica e, in particolare, la sequenza di spettroscopia per differenziare le lesioni neoplastiche dalle lesioni infettive, aiutandoci a trattare correttamente e in modo appropriato la condizione. La penicillina è l’antibiotico di prima linea di scelta, con buoni risultati clinici, sierologici e di imaging, e derivati della penicillina possono essere utilizzati in caso di reazioni allergiche.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.