All’inizio del diciannovesimo secolo, la natura dell’elettricità rimase un mistero per gli scienziati. Gli esperimenti dell’epoca hanno dimostrato che una scintilla potrebbe far contrarre i muscoli delle rane morte, o persino mettere cadaveri umani in convulsioni — foraggio soprannaturale che potrebbe aver ispirato il famoso romanzo di Mary Shelley, Frankenstein. Più di 200 anni dopo, tutti i modi in cui l’elettricità agisce nel corpo umano non sono ancora completamente compresi. È chiaro, tuttavia, che i segnali elettrici svolgono un ruolo importante nello sviluppo precoce del corpo.
Scienziati come Michael Levin della Tufts University hanno scoperto che le cariche cellulari controllano come e dove si forma una struttura in un embrione in via di sviluppo. Ancora più sorprendente, ha scoperto che è possibile manipolare le forme corporee semplicemente cambiando i modelli di tensione delle sue cellule.
Utilizzando questa tecnica di base, Levin ei suoi colleghi sono cresciuti con successo funzionanti terzi occhi sul dorso dei girini. Hanno innescato danni cerebrali negli embrioni di rana bloccando la formazione di strutture neurali chiave-e poi invertito il danno cambiando la carica elettrica delle cellule cerebrali in via di sviluppo. Anche se questo lavoro è ancora profondamente sperimentale, Levin pensa che potrebbe avere un impatto importante sui campi della medicina, biologia e biochimica. Immagina un giorno usando la bioelettricità per invertire i difetti alla nascita nell’utero, curare il cancro o persino far crescere nuovi arti sugli amputati.
Levin, direttore dell’Allen Discovery Center di Tufts e coautore di un articolo dell’Annual Review of Biomedical Engineering 2017 sull’argomento, ha recentemente parlato con Knowable Magazine dello stato della ricerca bioelettrica e dei suoi pensieri sulle sue prospettive future. Questa conversazione è stata modificata per lunghezza e chiarezza.
Nel contesto della biologia, cosa significa realmente un “segnale elettrico”?
Bene, nella membrana che circonda ogni cellula, ci sono proteine incorporate che possono spostare ioni — atomi carichi — dentro e fuori dalla cellula. Cose come potassio, cloruro, sodio, protoni e così via. E inevitabilmente, se aggiungi più ioni carichi su un lato di una membrana, genererai un potenziale elettrico su quella superficie cellulare. Questo è fondamentalmente ciò che accade in una batteria, dove un lato della batteria ha una quantità diversa di carica rispetto all’altro.
Si scopre che le cellule possono effettivamente utilizzare tali cariche per comunicare. Questi segnali agiscono molto più lentamente degli impulsi di cui siamo abituati a sentir parlare nel sistema nervoso-lì, stai parlando di scale temporali milliseconde per il flusso di informazioni, ma nella bioelettricità dello sviluppo, stai parlando di minuti o addirittura ore. Ma alla fine, il potenziale elettrico tra le cellule può determinare come si sviluppano determinati tessuti o strutture.
In che modo esattamente questi segnali elettrici influenzano lo sviluppo nel corpo?
I segnali bioelettrici servono come una sorta di interruttore regolatore master di alto livello. La loro distribuzione spaziale tra i tessuti e l’intensità dice a una regione su un embrione, OK, sarai un occhio, o sarai un cervello di una particolare dimensione, o sarai un arto, o andrai sul lato sinistro del corpo, quel genere di cose.
La sfera sulla coda di questo girino è in realtà un occhio di rana in via di sviluppo. Esponendo il tessuto impiantato a determinati farmaci neurotrasmettitori, gli scienziati sono stati in grado di convincere il tessuto nervoso a crescere da esso. Questo si è collegato con successo al midollo spinale del girino in via di sviluppo, inviando informazioni visive al cervello e lasciando vedere il girino altrimenti cieco.
CREDITO: ALLEN DISCOVERY CENTER, TUFTS UNIVERSITY
Si può effettivamente vedere che si formano in embrioni di rana. Ad esempio, i coloranti elettricamente sensibili rivelano un modello che chiamiamo “faccia elettrica” — gradienti elettrici attraverso il tessuto che si trovano dove tutte le parti del viso si formeranno in seguito. È come una sottile impalcatura per le principali caratteristiche dell’anatomia, mentre molti dettagli locali sembrano essere riempiti da altri processi che possono o non possono coinvolgere la bioelettricità. Se cambi quei segnali elettrici in un embrione in via di sviluppo, può avere un effetto importante su come e dove si formano le sue strutture.
Puoi fare un esempio di come funziona su un organo specifico?
Certo. Una delle cose che volevamo studiare qualche anno fa è come le cellule e i tessuti trapiantati si svilupperanno in un ambiente estraneo. Abbiamo preso la struttura dell’occhio iniziale da un embrione di rana e l’abbiamo impiantata sulla schiena di un altro embrione. Eravamo interessati a due cose: primo, il destinatario sarebbe in grado di vedere da quell’occhio impiantato sulla schiena? Il cervello è abbastanza plastico per essere in grado di vedere effettivamente fuori di esso? In secondo luogo, volevamo sapere, cosa farà questa struttura oculare senza un cervello nelle vicinanze? Dove si collegherà e cosa faranno i neuroni?
Quello che abbiamo scoperto è che quando impiantate quella struttura nella schiena di un girino in via di sviluppo, le cellule oculari formano una retina funzionale e un nervo ottico che si snoda e cerca di connettersi nel midollo spinale da qualche parte. Ma se si abbassa il potenziale elettrico delle cellule che circondano l’impianto, la struttura dell’occhio impazzisce, e rende un numero enorme di nuovi nervi che emergono da esso.
Si scopre che i neuroni emergenti possono leggere i segnali elettrici del tessuto su cui sono seduti. Se le cellule in quel tessuto hanno un potenziale di riposo polarizzato-il che significa che hanno accumulato cariche negative all’interno di ogni cellula — l’occhio impiantato forma un nervo ottico e questa è la fine di esso. Ma se sono depolarizzati, o hanno una carica inferiore, questo dà ai neuroni un segnale per crescere in modo molto profondo. Quindi pensiamo che questo sia un esempio di cellule che leggono la topografia elettrica del loro ambiente e prendono decisioni di crescita basate su queste informazioni.
Quando tagliato a metà, un verme piatto può normalmente ricrescere parti mancanti del suo corpo. Manipolando la carica elettrica delle sue cellule, tuttavia, gli scienziati possono controllare quale di queste parti rigenerare. Bloccando l’afflusso normale e l’outflux degli ioni caricati dalle cellule del flatworm, possono creare uno stato iperpolarizzato in entrambi i lati del tessuto rigenerante, che induce il verme a crescere due code. Oppure, possono creare uno stato depolarizzato, portando alla formazione di una seconda testa per sostituire la coda amputata.
Quindi se cambi i segnali bioelettrici intorno all’impianto oculare, questo cresce nel sistema nervoso del girino?
Sì. Non solo sta crescendo in una struttura completa dell’occhio, ma è anche funzionale. Se rimuovi gli occhi esistenti del girino, l’impianto consente agli animali altrimenti ciechi di vedere colori e forme in movimento. Nel nostro studio, abbiamo messo girini accecati in un piatto poco profondo sopra un monitor LCD e li abbiamo inseguiti con piccoli triangoli neri. I girini nuotavano costantemente in risposta al movimento dei triangoli. Non siamo in grado di dire se hanno la stessa acuità visiva dei normali girini, ma possono sicuramente vedere da quel nuovo occhio impiantato.
Attivo a metà del XVIII secolo, Luigi Galvani fece esperimenti seminali su come i segnali elettrici attivassero i muscoli del corpo-facendo contrarre le zampe di una rana morta dopo averle zappate con gli elettrodi (mostrato) – e fu tra i primi scienziati a scoprire la bioelettricità.
CREDITO: LUIGI GALVANI / WIKIMEDIA COMMONS
Come si fa a manipolare lo stato elettrico della cellula o dei tessuti?
Possiamo farlo con farmaci che prendono di mira i canali ionici nelle cellule. In questo momento, qualcosa come il 20 per cento di tutti i farmaci là fuori sono farmaci a canale ionico, cose che la gente prende per l’epilessia e altre malattie, quindi non sono difficili da trovare. Nel nostro laboratorio, stiamo specificamente facendo cocktail di droga che mirano a specifiche regioni del corpo. Se si voleva indirizzare la tensione della pelle, per esempio, potremmo usare un farmaco che apre o chiude i canali ionici espressi esclusivamente nelle cellule della pelle. Si sintonizza il cocktail di farmaci per causare reazioni diverse in diverse parti del corpo.
Hai iniziato in questo campo come informatico. Vedete paralleli tra codifica per un computer e tweaking segnali elettrici in un ambiente biologico?
Assolutamente. A livello fondamentale, mi interessa l’elaborazione delle informazioni e gli algoritmi in un sistema. Non importa se quel sistema è fatto di silicio o cellule viventi. A mio avviso, sono uno scienziato informatico, ma sto studiando il calcolo e l’elaborazione delle informazioni nei media viventi.
Le persone che hanno un background informatico capiscono che ciò che è fondamentale nelle scienze dell’informazione non è il computer stesso — è il modo in cui fa calcoli. Molte architetture diverse e tipi di processi molto distinti possono essere utilizzati per eseguire un calcolo. La gente ha fatto i computer con liquidi strani, muffe melmose, persino formiche. Quindi penso che una delle cose più importanti che l’informatica potrebbe insegnare nel campo della biologia sia questa distinzione tra software e hardware.
Il collega di Michael Levin Dany Adams, che ha scoperto quello che viene chiamato il volto elettrico, ha creato questo video time-lapse che rivela come i segnali bioelettrici aiutano a dirigere la costruzione dei tratti facciali nello sviluppo di embrioni di rana (Xenopus laevis). Usando coloranti fluorescenti che segnano il potenziale elettrico, le cellule luminose sono iperpolarizzate (più caricate negativamente) rispetto ai loro vicini dimmer.
In biologia e chimica ,l ‘”hardware” di un corpo — le cellule e le molecole al suo interno-è tutto. Ma abbiamo avuto modo di avvolgere le nostre teste intorno al fatto che questi tipi speciali di hardware in realtà può eseguire molti diversi tipi di software.
Cosa intendi per “software” in senso biologico?
Il” software ” in questo caso è la decisione di come le cellule cooperano per creare una certa struttura o tessuto. Questo può essere cambiato. Puoi prendere i platelminti con una testa e, alterando brevemente i segnali elettrici nelle loro cellule, farli ricordare un nuovo modello che ha due teste. Nonostante tu abbia le stesse cellule worm, ottieni un risultato diverso. E questo tipo di distinzione tra software e hardware sarà davvero cruciale mentre affronteremo grandi questioni di medicina rigenerativa e biologia sintetica in futuro.
Quali applicazioni potrebbe avere questo nel mondo medico?
Ci penso molto. I più ovvi sono cose come correggere i difetti alla nascita. Se riusciamo a capire e manipolare la segnalazione bioelettrica, potremmo potenzialmente riparare le cose che vanno male come un embrione si forma. Questo è uno. Abbiamo effettivamente indotto alcuni difetti alla nascita su embrioni animali in laboratorio — e li abbiamo riparati-modificando il potenziale elettrico di alcune cellule.
Un altro sta combattendo il cancro. C’è una discreta quantità di ricerche in corso ora sui segnali bioelettrici sia come causa che come potenziale soppressore delle cellule tumorali. È possibile normalizzare alcuni tumori esponendoli a farmaci specifici che modificano il loro potenziale elettrico. A seconda dei composti che usi, puoi influenzare selettivamente solo alcuni tipi di cellule, come quelle di un tumore, lasciando intatto il tessuto circostante. Questo è praticamente pronto per il test nei modelli di mouse.
Una terza area è la medicina rigenerativa. Se possiamo usare la segnalazione elettrica per convincere i tessuti e gli organi a crescere dopo l’infortunio, potremmo sostituire intere strutture o organi per i pazienti. Bioelettricità ti dà un grande nuovo set di manopole di controllo con cui regolare il comportamento delle cellule. Sarà molto più facile costruire strutture biologiche adatte una volta che capiremo questi regolatori su larga scala come la segnalazione elettrica.
Nota del Redattore: Questo articolo è stato aggiornato l ‘ 8/10/18 per notare il ruolo di Levin come direttore dell’Allen Discovery Center di Tufts e per correggere un errore di battitura nella descrizione degli ioni nella cellula. È stata anche chiarita la descrizione del modo in cui i girini nuotavano in risposta a triangoli neri su uno schermo LCD.