Industria farmaceutica

Metà del 1800 – 1945: Da ingredienti botanici, il primo sintetico drugsEdit

La moderna industria farmaceutica ha iniziato con locale speziali che si è espansa dal loro ruolo tradizionale di distribuzione botanico di farmaci come la morfina e il chinino all’ingrosso fabbricazione a metà del 1800, e le scoperte derivanti dalla ricerca applicata. La scoperta intenzionale di farmaci dalle piante iniziò con l’isolamento tra il 1803 e il 1805 della morfina – un agente analgesico e che induce il sonno-dall’oppio da parte dell’assistente farmacista tedesco Friedrich Sertürner, che chiamò questo composto dopo il dio greco dei sogni, Morfeo. Alla fine del 1880, i produttori di coloranti tedeschi avevano perfezionato la purificazione di singoli composti organici da catrame e altre fonti minerali e avevano anche stabilito metodi rudimentali nella sintesi chimica organica. Lo sviluppo di metodi chimici sintetici ha permesso agli scienziati di variare sistematicamente la struttura delle sostanze chimiche e la crescita nella scienza emergente della farmacologia ha ampliato la loro capacità di valutare gli effetti biologici di questi cambiamenti strutturali.

Epinefrina, noradrenalina e anfetamineedit

Nel 1890 era stato scoperto il profondo effetto degli estratti surrenali su molti tipi di tessuto diversi, dando il via a una ricerca sia per il meccanismo di segnalazione chimica che per gli sforzi per sfruttare queste osservazioni per lo sviluppo di nuovi farmaci. L’aumento della pressione sanguigna e gli effetti vasocostrittori degli estratti surrenali sono stati di particolare interesse per i chirurghi come agenti emostatici e come trattamento per lo shock, e un certo numero di aziende ha sviluppato prodotti a base di estratti surrenali contenenti diverse purità del principio attivo. Nel 1897, John Abel della Johns Hopkins University identificò il principio attivo come epinefrina, che isolò in uno stato impuro come sale solfato. Il chimico industriale Jōkichi Takamine in seguito sviluppò un metodo per ottenere l’epinefrina allo stato puro e concesse in licenza la tecnologia a Parke-Davis. Parke-Davis commercializzato epinefrina con il nome commerciale Adrenalina. L’epinefrina iniettata si è rivelata particolarmente efficace per il trattamento acuto degli attacchi di asma e una versione inalata è stata venduta negli Stati Uniti fino al 2011 (Primatene Mist). Nel 1929 l’epinefrina era stata formulata in un inalatore per l’uso nel trattamento della congestione nasale.

Mentre altamente efficace, il requisito per l’iniezione limitato l’uso di epinefrina e derivati attivi per via orale sono stati ricercati. Un composto strutturalmente simile, l’efedrina, (in realtà più simile alla noradrenalina), è stato identificato dai chimici giapponesi nello stabilimento di Ma Huang e commercializzato da Eli Lilly come trattamento orale per l’asma. Seguendo il lavoro di Henry Dale e George Barger a Burroughs-Wellcome, il chimico accademico Gordon Alles sintetizzò l’anfetamina e la testò nei pazienti asmatici nel 1929. Il farmaco ha dimostrato di avere solo modesti effetti anti-asma, ma ha prodotto sensazioni di euforia e palpitazioni. L’anfetamina è stata sviluppata da Smith, Kline e French come decongestionante nasale con il nome commerciale Benzedrine Inhaler. L’anfetamina è stata infine sviluppata per il trattamento della narcolessia, del parkinsonismo post-encefalitico e dell’innalzamento dell’umore nella depressione e in altre indicazioni psichiatriche. Ha ricevuto l’approvazione come rimedio nuovo e non ufficiale dall’American Medical Association per questi usi nel 1937 ed è rimasto di uso comune per la depressione fino allo sviluppo di antidepressivi triciclici nel 1960.

Scoperta e sviluppo dei barbituricimodifica

L’acido dietilbarbiturico è stato il primo barbiturico commercializzato. È stato venduto da Bayer con il nome commerciale Veronal

Nel 1903, Hermann Emil Fischer e Joseph von Mering rivelarono la loro scoperta che l’acido dietilbarbiturico, formato dalla reazione di acido dietilmalonico, ossicloruro di fosforo e urea, induce il sonno nei cani. La scoperta fu brevettata e concessa in licenza alla Bayer pharmaceuticals, che commercializzò il composto con il nome commerciale Veronal come aiuto per il sonno a partire dal 1904. Indagini sistematiche sull’effetto dei cambiamenti strutturali sulla potenza e sulla durata dell’azione portarono alla scoperta del fenobarbital a Bayer nel 1911 e alla scoperta della sua potente attività antiepilettica nel 1912. Il fenobarbital è stato tra i farmaci più utilizzati per il trattamento dell’epilessia attraverso gli 1970 e, a partire dal 2014, rimane nell’elenco delle organizzazioni sanitarie mondiali dei farmaci essenziali. Gli anni ’50 e’ 60 hanno visto una maggiore consapevolezza delle proprietà di dipendenza e del potenziale di abuso di barbiturici e anfetamine e hanno portato a crescenti restrizioni sul loro uso e alla crescente supervisione governativa dei prescrittori. Oggi, l’anfetamina è in gran parte limitata all’uso nel trattamento del disturbo da deficit di attenzione e del fenobarbital nel trattamento dell’epilessia.

InsulinEdit

Una serie di esperimenti eseguiti dalla fine del 1800 ai primi del 1900 ha rivelato che il diabete è causato dall’assenza di una sostanza normalmente prodotta dal pancreas. Nel 1869, Oskar Minkowski e Joseph von Mering scoprirono che il diabete poteva essere indotto nei cani dalla rimozione chirurgica del pancreas. In 1921, il professore canadese Frederick Banting e il suo studente Charles Best hanno ripetuto questo studio e hanno scoperto che le iniezioni di estratto pancreatico hanno invertito i sintomi prodotti dalla rimozione del pancreas. Presto, l’estratto è stato dimostrato di funzionare nelle persone, ma lo sviluppo della terapia insulinica come procedura medica di routine è stato ritardato dalle difficoltà nel produrre il materiale in quantità sufficiente e con purezza riproducibile. I ricercatori hanno cercato assistenza dai collaboratori industriali di Eli Lilly and Co. sulla base dell’esperienza dell’azienda con la purificazione su larga scala di materiali biologici. Il chimico George B. Walden di Eli Lilly and Company ha scoperto che un’attenta regolazione del pH dell’estratto ha permesso di produrre un grado relativamente puro di insulina. Sotto la pressione dell’Università di Toronto e una potenziale sfida brevettuale da parte di scienziati accademici che avevano sviluppato in modo indipendente un metodo di purificazione simile, è stato raggiunto un accordo per la produzione non esclusiva di insulina da parte di più aziende. Prima della scoperta e della diffusa disponibilità della terapia insulinica, l’aspettativa di vita dei diabetici era di pochi mesi.

Ricerca anti-infettiva precoce: Salvarsan, Prontosil, penicillina e vaccinimodifica

Lo sviluppo di farmaci per il trattamento delle malattie infettive è stato un obiettivo importante dei primi sforzi di ricerca e sviluppo; nel 1900 polmonite, tubercolosi e diarrea erano le tre principali cause di morte negli Stati Uniti e la mortalità nel primo anno di vita superava il 10%.

Nel 1911 arsphenamine, il primo farmaco sintetico anti-infettivo, fu sviluppato da Paul Ehrlich e dal chimico Alfred Bertheim dell’Istituto di Terapia sperimentale di Berlino. Il farmaco è stato dato il nome commerciale Salvarsan. Ehrlich, notando sia la tossicità generale dell’arsenico che l’assorbimento selettivo di alcuni coloranti da parte dei batteri, ipotizzò che un colorante contenente arsenico con proprietà di assorbimento selettivo simili potesse essere usato per trattare le infezioni batteriche. Arsphenamine è stato preparato come parte di una campagna per sintetizzare una serie di tali composti e trovato per mostrare tossicità parzialmente selettiva. Arsphenamine dimostrato di essere il primo trattamento efficace per la sifilide, una malattia che prima di quel tempo era incurabile e ha portato inesorabilmente a gravi ulcerazioni della pelle, danni neurologici, e la morte.

L’approccio di Ehrlich di variare sistematicamente la struttura chimica dei composti sintetici e misurare gli effetti di questi cambiamenti sull’attività biologica è stato perseguito ampiamente da scienziati industriali, inclusi gli scienziati della Bayer Josef Klarer, Fritz Mietzsch e Gerhard Domagk. Questo lavoro, basato anche sulla sperimentazione di composti disponibili dall’industria dei coloranti tedesca, ha portato allo sviluppo di Prontosil, il primo rappresentante della classe di antibiotici sulfonamide. Rispetto all’arsphenamina, le sulfonamidi avevano uno spettro di attività più ampio ed erano molto meno tossiche, rendendole utili per le infezioni causate da agenti patogeni come gli streptococchi. Nel 1939, Domagk ricevette il premio Nobel per la medicina per questa scoperta. Tuttavia, la drammatica diminuzione dei decessi per malattie infettive che si sono verificati prima della seconda guerra mondiale è stata principalmente il risultato di misure di salute pubblica migliorate come acqua pulita e alloggi meno affollati, e l’impatto dei farmaci anti-infettivi e vaccini è stato significativo soprattutto dopo la seconda guerra mondiale.

Nel 1928, Alexander Fleming scoprì gli effetti antibatterici della penicillina, ma il suo sfruttamento per il trattamento delle malattie umane attendeva lo sviluppo di metodi per la sua produzione e purificazione su larga scala. Questi sono stati sviluppati da un consorzio di aziende farmaceutiche guidato dal governo statunitense e britannico durante la seconda guerra mondiale.

I primi progressi verso lo sviluppo dei vaccini si sono verificati durante questo periodo, principalmente sotto forma di ricerca di base accademica e finanziata dal governo diretta all’identificazione dei patogeni responsabili delle malattie trasmissibili comuni. Nel 1885 Louis Pasteur e Pierre Paul Émile Roux crearono il primo vaccino contro la rabbia. I primi vaccini contro la difterite furono prodotti nel 1914 da una miscela di tossina difterica e antitossina (prodotta dal siero di un animale inoculato), ma la sicurezza dell’inoculazione era marginale e non era ampiamente utilizzata. Gli Stati Uniti hanno registrato 206.000 casi di difterite nel 1921 con conseguente 15.520 morti. Nel 1923 gli sforzi paralleli di Gaston Ramon presso l’Istituto Pasteur e Alexander Glenny presso i Wellcome Research Laboratories (in seguito parte della GlaxoSmithKline) portarono alla scoperta che un vaccino più sicuro poteva essere prodotto trattando la tossina difterica con formaldeide. Nel 1944, Maurice Hilleman della Squibb Pharmaceuticals sviluppò il primo vaccino contro l’encefelite giapponese. Hilleman si sarebbe poi trasferito a Merck dove avrebbe svolto un ruolo chiave nello sviluppo di vaccini contro morbillo, parotite, varicella, rosolia, epatite A, epatite B e meningite.

Pericolosi farmaci e gli inizi del settore regulationEdit

Nel 1937, più di 100 persone sono morte in seguito all’ingestione di una soluzione antibatterica sulfanilamide formulato nel solvente tossico glicole dietilenico

Prima del 20 ° secolo, i farmaci sono generalmente prodotti da produttori di piccola scala, con poco controllo su produzione o indicazioni di sicurezza e di efficacia. Nella misura in cui tali leggi esistevano, l’applicazione era lassista. Negli Stati Uniti, una maggiore regolamentazione dei vaccini e di altri farmaci biologici è stata stimolata da epidemie di tetano e decessi causati dalla distribuzione di vaccino contro il vaiolo contaminato e antitossina difterica. Il Biologics Control Act del 1902 richiedeva che il governo federale concedesse l’approvazione premarket per ogni farmaco biologico e per il processo e la struttura che produceva tali farmaci. Questo fu seguito nel 1906 dal Pure Food and Drugs Act, che proibiva la distribuzione interstatale di cibi e droghe adulterati o misbranded. Un farmaco è stato considerato misbranded se conteneva alcol, morfina, oppio, cocaina, o uno qualsiasi dei molti altri farmaci potenzialmente pericolosi o dipendenza, e se la sua etichetta non è riuscito a indicare la quantità o la proporzione di tali farmaci. I tentativi del governo di utilizzare la legge per perseguire i produttori per fare affermazioni non supportate di efficacia sono stati sottovalutati da una sentenza della Corte Suprema che limita i poteri di esecuzione del governo federale ai casi di specificazione errata degli ingredienti del farmaco.

Nel 1937 oltre 100 persone morirono dopo aver ingerito “Elixir Sulfanilamide” prodotto da S. E. Azienda Massengill del Tennessee. Il prodotto è stato formulato in glicole dietilenico, un solvente altamente tossico che ora è ampiamente usato come antigelo. Secondo le leggi esistenti in quel momento, il perseguimento del produttore era possibile solo sotto il tecnicismo che il prodotto era stato chiamato “elisir”, che implicava letteralmente una soluzione in etanolo. In risposta a questo episodio, il Congresso degli Stati Uniti ha approvato il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act del 1938, che per la prima volta ha richiesto la dimostrazione pre-mercato della sicurezza prima che un farmaco potesse essere venduto, e ha esplicitamente vietato false affermazioni terapeutiche.

anni Del dopoguerra, 1945–1970Edit

Ulteriori progressi, anti-infettivi researchEdit

All’indomani della seconda Guerra Mondiale ha visto un’esplosione nella scoperta di nuove classi di farmaci antibatterici comprese le cefalosporine (sviluppato da Eli Lilly basato sul lavoro seminale di Giuseppe Brotzu e Edward Abraham), streptomicina (scoperto nel corso di una Merck-finanziato programma di ricerca di Selman Waksman e di laboratorio), le tetracicline (scoperto a Lederle Laboratori, ora una parte di Pfizer), eritromicina (scoperto presso Eli Lilly and Co.) e la loro estensione ad una gamma sempre più ampia di patogeni batterici. La streptomicina, scoperta durante un programma di ricerca finanziato da Merck nel laboratorio di Selman Waksman a Rutgers nel 1943, divenne il primo trattamento efficace per la tubercolosi. Al momento della sua scoperta, i sanitori per l’isolamento delle persone infette da tubercolosi erano una caratteristica onnipresente delle città nei paesi sviluppati, con il 50% che moriva entro 5 anni dall’ammissione.

Un rapporto della Federal Trade Commission pubblicato nel 1958 ha tentato di quantificare l’effetto dello sviluppo di antibiotici sulla salute pubblica americana. Il rapporto ha rilevato che nel periodo 1946-1955, c’è stato un calo del 42% nell’incidenza delle malattie per le quali gli antibiotici erano efficaci e solo un calo del 20% in quelle per le quali gli antibiotici non erano efficaci. Il rapporto ha concluso che “sembra che l’uso di antibiotici, la diagnosi precoce e altri fattori abbiano limitato la diffusione epidemica e quindi il numero di queste malattie che si sono verificate”. Lo studio ha esaminato ulteriormente i tassi di mortalità per otto malattie comuni per le quali gli antibiotici offrivano una terapia efficace (sifilide, tubercolosi, dissenteria, scarlattina, pertosse, infezioni meningococciche e polmonite) e ha rilevato un calo del 56% nello stesso periodo. Notevole tra questi è stato un calo del 75% dei decessi dovuti alla tubercolosi.

Casi di morbillo segnalati negli Stati Uniti prima e dopo l’introduzione del vaccino.

Percentuale di sopravvivenza per età nel 1900, 1950 e 1997.

Durante gli anni 1940-1955, il tasso di declino del tasso di mortalità degli Stati Uniti accelerò dal 2% all’anno all ‘ 8% all’anno, per poi tornare al tasso storico del 2% all’anno. Il drammatico declino nell’immediato dopoguerra è stato attribuito al rapido sviluppo di nuovi trattamenti e vaccini per le malattie infettive che si sono verificati durante questi anni.Lo sviluppo del vaccino ha continuato ad accelerare, con il risultato più notevole del periodo è stato lo sviluppo del vaccino antipolio da parte di Jonas Salk nel 1954 sotto il finanziamento della Fondazione nazionale non-profit per la paralisi infantile. Il processo di vaccino non è mai stato brevettato, ma è stato invece dato alle aziende farmaceutiche per la produzione come generico a basso costo. Nel 1960 Maurice Hilleman di Merck Sharp & Dohme ha identificato il virus SV40, che in seguito ha dimostrato di causare tumori in molte specie di mammiferi. In seguito è stato stabilito che SV40 era presente come contaminante nei lotti di vaccino antipolio che erano stati somministrati al 90% dei bambini negli Stati Uniti. La contaminazione sembra aver avuto origine sia nel magazzino cellulare originale che nel tessuto di scimmia utilizzato per la produzione. Nel 2004 lo United States Cancer Institute ha annunciato di aver concluso che SV40 non è associato al cancro nelle persone.

Altre importanti nuovi vaccini del periodo includono quelli per il morbillo (1962, John Franklin Enders di Children’s Medical Center di Boston, successivamente affinata da Maurice Hilleman a Merck), la Rosolia (1969, Hilleman, Merck) e la parotite (1967, Hilleman, Merck), Gli Stati Uniti l’incidenza della rosolia congenita sindrome da rosolia, morbillo e parotite tutto è caduto da >95% nel periodo immediatamente successivo diffusa vaccinazione. I primi 20 anni di vaccinazione contro il morbillo autorizzata negli Stati Uniti hanno impedito una stima di 52 milioni di casi di malattia, 17.400 casi di ritardo mentale e 5.200 decessi.

Sviluppo e commercializzazione di farmaci antipertensivimodifica

L’ipertensione è un fattore di rischio per aterosclerosi, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, ictus, malattia renale e malattia arteriosa periferica ed è il più importante fattore di rischio per morbilità e mortalità cardiovascolare, nei paesi industrializzati. Prima del 1940 circa il 23% di tutti i decessi tra le persone di età superiore ai 50 anni erano attribuiti all’ipertensione. I casi gravi di ipertensione sono stati trattati chirurgicamente.

I primi sviluppi nel campo del trattamento dell’ipertensione includevano agenti bloccanti del sistema nervoso simpatico di ioni ammonio quaternario, ma questi composti non sono mai stati ampiamente utilizzati a causa dei loro gravi effetti collaterali, perché le conseguenze sulla salute a lungo termine dell’ipertensione non erano ancora state stabilite e perché dovevano essere somministrati per iniezione.

Nel 1952 i ricercatori del Ciba scoprirono il primo vasodilatatore disponibile per via orale, l’idralazina. Una grave carenza di idralazina in monoterapia è stata che ha perso la sua efficacia nel tempo (tachifilassi). A metà degli anni 1950 Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer e Frederick C. Novello di Merck and Co. scoperto e sviluppato clorotiazide, che rimane il farmaco antipertensivo più usato oggi. Questo sviluppo è stato associato a un sostanziale calo del tasso di mortalità tra le persone con ipertensione. Gli inventori furono riconosciuti da un premio Lasker per la salute pubblica nel 1975 per “il salvataggio di innumerevoli migliaia di vite e l’alleviamento delle sofferenze di milioni di vittime dell’ipertensione”.

Una revisione Cochrane del 2009 ha concluso che i farmaci antipertensivi tiazidici riducono il rischio di morte (RR 0,89), ictus (RR 0,63), malattia coronarica (RR 0,84) ed eventi cardiovascolari (RR 0,70) nelle persone con pressione alta. Negli anni assicuranti sono state sviluppate altre classi di farmaci antipertensivi che hanno trovato ampia accettazione nella terapia di combinazione, tra cui diuretici dell’ansa (Lasix/furosemide, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), beta bloccanti (Pharmaceuticals Pharmaceuticals, 1964) ACE inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina. Gli ACE-inibitori riducono il rischio di nuova insorgenza di malattie renali e morte nei pazienti diabetici, indipendentemente dal fatto che abbiano ipertensione.

Contraccettivi oralimodifica

Prima della seconda guerra mondiale, il controllo delle nascite era proibito in molti paesi e negli Stati Uniti anche la discussione dei metodi contraccettivi a volte portava a procedimenti giudiziari secondo le leggi Comstock. La storia dello sviluppo dei contraccettivi orali è quindi strettamente legata al movimento di controllo delle nascite e agli sforzi degli attivisti Margaret Sanger, Mary Dennett ed Emma Goldman. Sulla base della ricerca fondamentale eseguita da Gregory Pincus e dei metodi sintetici per il progesterone sviluppati da Carl Djerassi a Syntex e da Frank Colton a GD Searle & Co., il primo contraccettivo orale, Enovid, è stato sviluppato da E. D. Searle and Co. e approvato dalla FDA nel 1960. La formulazione originale incorporava dosi enormemente eccessive di ormoni e causava gravi effetti collaterali. Tuttavia, nel 1962, 1,2 milioni di donne americane erano sulla pillola, e nel 1965 il numero era aumentato a 6,5 milioni. La disponibilità di una comoda forma di contraccettivo temporaneo ha portato a cambiamenti drammatici nei costumi sociali, tra cui l’espansione della gamma di opzioni di stile di vita disponibili per le donne, riducendo la dipendenza delle donne sugli uomini per la pratica contraccettiva, incoraggiando il ritardo del matrimonio, e aumentando la convivenza pre-matrimoniale.

Talidomide e gli emendamenti di Kefauver-Harris

Malformazione di un bambino nato da una madre che aveva assunto talidomide durante la gravidanza.

Negli Stati Uniti., una spinta per le revisioni del FD & C Act emerse dalle audizioni del Congresso guidate dal senatore Estes Kefauver del Tennessee nel 1959. Le audizioni hanno riguardato una vasta gamma di questioni politiche, tra cui gli abusi pubblicitari, l’efficacia discutibile dei farmaci e la necessità di una maggiore regolamentazione del settore. Mentre momentum per la nuova legislazione temporaneamente segnalato sotto dibattito esteso, una nuova tragedia è emerso che ha sottolineato la necessità di una regolamentazione più completa e ha fornito la forza trainante per l’approvazione di nuove leggi.

Il 12 settembre 1960, un licenziatario americano, il William S. Merrell Company di Cincinnati, ha presentato una nuova domanda di farmaco per Kevadon (talidomide), un sedativo che era stato commercializzato in Europa dal 1956. L’ufficiale medico della FDA incaricato di rivedere il composto, Frances Kelsey, riteneva che i dati a supporto della sicurezza della talidomide fossero incompleti. L’azienda ha continuato a pressione Kelsey e la FDA per approvare l’applicazione fino al novembre 1961, quando il farmaco è stato tirato fuori dal mercato tedesco a causa della sua associazione con gravi anomalie congenite. Diverse migliaia di neonati in Europa e altrove hanno subito gli effetti teratogeni della talidomide. Senza l’approvazione della FDA, l’azienda ha distribuito Kevadon a oltre 1.000 medici lì con il pretesto di un uso sperimentale. Oltre 20.000 americani hanno ricevuto talidomide in questo “studio”, tra cui 624 pazienti in gravidanza, e circa 17 neonati noti hanno subito gli effetti del farmaco.

La tragedia della talidomide resuscitò il disegno di legge di Kefauver per migliorare la regolamentazione delle droghe che era in stallo al Congresso, e l’emendamento Kefauver-Harris divenne legge il 10 ottobre 1962. I produttori d’ora in poi hanno dovuto dimostrare alla FDA che i loro farmaci erano efficaci e sicuri prima di poter andare sul mercato statunitense. La FDA ha ricevuto l’autorità di regolamentare la pubblicità dei farmaci da prescrizione e di stabilire buone pratiche di produzione. La legge richiedeva che tutti i farmaci introdotti tra il 1938 e il 1962 dovessero essere efficaci. Uno studio collaborativo FDA-National Academy of Sciences ha dimostrato che quasi il 40 per cento di questi prodotti non erano efficaci. Uno studio altrettanto completo dei prodotti da banco è iniziato dieci anni dopo.

1970–1980sEdit

StatinsEdit

Nel 1971, Akira Endo, un Giapponese biochimico che lavora per l’azienda farmaceutica Sankyo, identificato mevastatin (ML-236B), una molecola prodotta dal fungo Penicillium citrinum, come un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, un enzima fondamentale utilizzato dal corpo per produrre colesterolo. Gli studi sugli animali hanno mostrato un ottimo effetto inibitorio come negli studi clinici, tuttavia uno studio a lungo termine nei cani ha riscontrato effetti tossici a dosi più elevate e di conseguenza la mevastatina è stata ritenuta troppo tossica per l’uso umano. La mevastatina non è mai stata commercializzata, a causa dei suoi effetti avversi di tumori, deterioramento muscolare e talvolta morte nei cani da laboratorio.

P. Roy Vagelos, chief scientist e in seguito CEO di Merck & Co, era interessato e fece diversi viaggi in Giappone a partire dal 1975. Nel 1978, Merck aveva isolato lovastatina (mevinolin, MK803) dal fungo Aspergillus terreus, commercializzato per la prima volta nel 1987 come Mevacor.

Nell’aprile 1994 sono stati annunciati i risultati di uno studio sponsorizzato da Merck, lo Scandinavian Simvastatin Survival Study. I ricercatori hanno testato la simvastatina, in seguito venduta da Merck come Zocor, su 4.444 pazienti con colesterolo alto e malattie cardiache. Dopo cinque anni, lo studio ha concluso che i pazienti hanno visto una riduzione del 35% del loro colesterolo e le loro probabilità di morire di infarto sono state ridotte del 42%. Nel 1995, Zocor e Mevacor hanno guadagnato Merck oltre 1 miliardo di dollari. End ha ricevuto il Premio Giappone 2006 e il premio Lasker-DeBakey Clinical Medical Research nel 2008. Per la sua “ricerca pionieristica in una nuova classe di molecole” per “abbassare il colesterolo”,