Ipercalcemia indotta da tumore

Tabella I.

	totale rettificato o calcio ionizzato	fosforo sierico (supponendo che la funzione renale normale)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2 vitamina D
Umorale ipercalcemia neoplastica	elevato	riduzione	riduzione	elevato	ridotto
Locale osteolisi	elevato	normale a elevato	riduzione	riduzione	ridotto
1,25 (OH)2 vitamina D-secernenti tumore	elevato	normale a elevato	riduzione	riduzione	elevato
Ectopica iperparatiroidismo	elevato	riduzione	elevato	riduzione	variabile

Altri test che possono rivelarsi utili dal punto di vista diagnostico

• Studi di imaging osseo come un’indagine scheletrica o una scansione ossea possono essere utili quando si valuta il carico del tumore scheletrico in pazienti con cancro noto e ipercalcemia.

• L’ormone stimolante la tiroide (TSH) e il T4 libero possono essere controllati per escludere l’ipertiroidismo come causa di ipercalcemia.

• L’elettroforesi delle proteine del siero e delle urine (SPEP e UPEP) può essere controllata se si sospetta un mieloma multiplo.

• I livelli di vitamina A possono essere controllati se si sospetta tossicità.

• 24 ora il calcio urinario può aiutare a differenziare le cause di PTH elevato. Sarà basso in FHH ma normale o elevato in iperparatiroidismo primario o terziario e tumori secernenti PTH.

Gestione e trattamento della malattia

Obiettivo la causa sottostante

La gestione dell’ipercalcemia deve essere diretta verso la causa sottostante o la combinazione di cause. Per i pazienti con cancro, la terapia a lungo termine più efficace è l’eradicazione del tumore. Naturalmente, a volte il trattamento dell’ipercalcemia deve iniziare prima che venga fatta una diagnosi o prima che il trattamento antineoplastico abbia il suo effetto.

Molti pazienti con ipercalcemia associata a malignità hanno disidratazione e ridotta funzionalità renale a causa di diabete insipido nefrogenico e diminuzione dell’idratazione orale da anoressia, nausea e vomito. La disidratazione porta ad una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, che compromette ulteriormente la clearance del calcio renale. La clearance renale del calcio può essere aumentata aumentando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) utilizzando l’idratazione aggressiva con soluzione salina, tenendo conto del livello di disidratazione e della funzionalità renale, dello stato cardiovascolare e della gravità dell’ipercalcemia.

Il paziente deve essere osservato attentamente per eventuali segni di sovraccarico di liquidi. I diuretici tiazidici devono essere sospesi perché stimolano il riassorbimento renale di calcio. Una volta che il paziente è adeguatamente volume rianimato e GFR è normale, un diuretico dell’ansa come furosemide può essere aggiunto per bloccare l’assorbimento del calcio renale e consentire una maggiore somministrazione di soluzione salina.

Nei pazienti con HHM, osteolisi locale e tumori secernenti PTH l’ipercalcemia è dovuta principalmente al riassorbimento osseo accelerato. Il trattamento in questi pazienti deve includere agenti che bloccano il riassorbimento osseo, come i bifosfonati per via endovenosa, lo zoledronato o il pamidronato. Se l’ipercalcemia è lieve, può essere ragionevole aspettare di vedere prima l’entità della diminuzione del calcio con l’idratazione, anche se la terapia antiresorptiva con un bifosfonato deve essere somministrata subito dopo la scoperta dell’ipercalcemia in pazienti con calcio sierico superiore a 12,0 mg/dl. Limitare l’assunzione orale di calcio non è importante in HHM e LOH, poiché l’assorbimento intestinale del calcio è già basso a causa delle basse concentrazioni di 1,25 (OH) 2vitamina D e perché la cachessia è comune in questi pazienti.

I pazienti con 1,25 (OH) 2 tumori secernenti vitamina D hanno ipercalcemia principalmente a causa di un aumento dell’assorbimento GI di calcio. In questi pazienti, ridurre o eliminare l’assunzione orale di calcio e vitamina D e la luce solare può essere utile. Il trattamento con corticosteroidi per ridurre la produzione di calcitriolo e l’assorbimento intestinale di calcio può essere efficace in questi pazienti. Il riassorbimento osseo osteoclastico avanzato è anche una caratteristica dei linfomi 1,25 (OH) 2vitamina D-secernente e i bifosfonati IV sono utili.

I fattori che potrebbero peggiorare l’ipercalcemia dovrebbero essere evitati. Questi includono disidratazione, farmaci come diuretici tiazidici, inattività prolungata e assunzione eccessiva di calcio superiore a 1000 mg al giorno.

Reidratazione salina

La reidratazione salina è il trattamento iniziale per tutti i pazienti con ipercalcemia associata a malignità. In generale, la soluzione salina isotonica deve essere somministrata ad una velocità iniziale di 200-300 ml/ ora e regolata per ottenere una produzione di urina di 200 mL / ora. La somministrazione salina può portare a sovraccarico di volume nei pazienti che non sono in grado di espellere il sale in eccesso, in particolare quelli con malattia cardiaca o renale sottostante, quindi i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’infusione salina deve essere interrotta o rallentata nei pazienti che sviluppano segni di sovraccarico di liquidi e, se necessario, può essere usato un diuretico dell’ansa. La terapia salina può essere sufficiente per normalizzare la concentrazione di calcio sierico nell’ipercalcemia lieve, ma è generalmente necessaria una terapia aggiuntiva per i pazienti con MAHC.

I diuretici dell’ansa, come furosemide 20-40 mg IV, devono essere aggiunti una volta che la velocità di filtrazione glomerulare è nell’intervallo normale per aumentare l’escrezione renale di calcio ed evitare il sovraccarico di liquidi.

Farmaci per il trattamento dell’ipercalcemia

Bifosfonati

Questi agenti anti-riassorbimento sono i farmaci di prima linea per l’ipercalcemia indotta dal tumore. L’assorbimento dei bifosfonati orali è scarso, quindi per questa indicazione vengono utilizzati solo bifosfonati somministrati per via endovenosa. Hanno i loro effetti di picco in due o quattro giorni, quindi dovrebbero essere somministrati in combinazione con trattamenti che si traducono in una riduzione più rapida dell’ipercalcemia come soluzione salina, furosemide e possibilmente calcitonina. I bifosfonati devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale. L’uso ripetuto di bifosfonati per via endovenosa in pazienti con neoplasie ossee è stato associato ad un aumentato rischio di osteonecrosi della mandibola / mascella. Gli effetti avversi più comuni includono sintomi simil-influenzali (febbri, artralgie, mialgia e affaticamento), funzionalità renale compromessa, ipofosfatemia e ipocalcemia.

Potenziali terapie secondarie

• Il nitrato di gallio inibisce il riassorbimento osseo osteoclastico e inibisce la secrezione di PTH. Sembra essere efficace nell’ipercalcemia mediata da PTHrP e non da PTHrP e può essere un po ‘ più efficace dei soli bifosfonati. Tuttavia, deve essere somministrato per infusione continua per cinque giorni (200 mg/m2/die), non è ampiamente disponibile e ha potenziale di nefrotossicità.

• La plicamicina, 25 mcg/kg somministrata per 4-6 ore per 3-8 dosi, è anche efficace per il trattamento dell’ipercalcemia indotta dal tumore, ma il suo uso è limitato da effetti avversi tra cui soppressione del midollo, epatite e insufficienza renale.

• Cinacalcet è un agente calcimimetico che riduce la concentrazione sierica di calcio nei pazienti con ipercalcemia grave dovuta a carcinoma paratiroideo. È anche indicato per l’uso nell’iperparatiroidismo primario, sebbene non faccia parte della terapia standard. Non è stato studiato nell ‘ iperparatiroidismo ectopico.

• Nei pazienti con ipercalcemia mediata dalla vitamina D 1,25 (OH) 2, i glucocorticoidi, che riducono la produzione di calcitriolo, sono la prima linea di terapia dopo i liquidi e una dieta a basso contenuto di calcio. Il trattamento con glucocorticoidi (ad esempio Prednisone 20-60 mg/die) generalmente riduce le concentrazioni di calcio entro quattro-dieci giorni

• Calcitonina: In attesa di una risposta ai bifosfonati in pazienti con ipercalcemia grave, la calcitonina può essere efficace diminuendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale di calcio. La dose iniziale di calcitonina di salmone è di 4 unità internazionali / kg somministrate per via intramuscolare o sottocutanea ogni 12 ore. Le dosi possono essere aumentate fino a 8 UI/kg ogni 6 ore. La calcitonina ha un rapido inizio d’azione e riduce il calcio sierico di circa 1,0 mg/dl entro 4-6 ore. È generalmente ben tollerato ad eccezione di lieve nausea, arrossamento e rara ipersensibilità. Tuttavia, la tachifilassi si sviluppa rapidamente con la calcitonina in modo tale che è di uso limitato dopo le prime 48 ore.

Condizioni coesistenti che possono influenzare il trattamento

• Possono coesistere iperparatiroidismo primario e ipercalcemia di malignità.

• I pazienti che ricevono l’alimentazione parenterale che hanno ipercalcemia indotta da tumore dovrebbero usare soluzioni di alimentazione enterale a basso contenuto di calcio. Gli integratori orali di calcio devono essere interrotti.

• L’immobilità può peggiorare l’ipercalcemia in alti stati di turnover osseo come l’osteolisi. La mobilità dei pesi dovrebbe essere incoraggiata, se possibile.

• Un certo numero di farmaci, tra cui diuretici tiazidici, integratori di litio, calcio e vitamina D e calcitriolo (per un elenco più completo, vedere “Altre cause di ipercalcemia”), possono precipitare o peggiorare l’ipercalcemia. Questi dovrebbero essere interrotti se possibile.

• I pazienti con stato mentale alterato e ipercalcemia possono beneficiare di diminuire o interrompere l’uso di farmaci sedativi.

• L’ipofosfatemia si verifica spesso in pazienti con ipercalcemia a causa dell’effetto fosfaturico di PTH e PTHrP, diminuzione dell’assunzione nutrizionale, somministrazione di grandi volumi di soluzione salina, diuretici dell’ansa e trattamento anti-riassorbimento. L’ipofosfatemia può rendere più difficile il trattamento dell’ipercalcemia. Il fosforo deve essere sostituito per via enterale come fosfato neutro ad un livello di 2,5 – 3,0 mg / dL . Il prodotto calcio-fosforo deve essere mantenuto al di sotto di 40 e la funzionalità renale deve essere monitorata durante la sostituzione del fosfato. A causa del rischio di grave ipocalcemia e insufficienza renale, la sostituzione endovenosa del fosforo deve essere evitata tranne quando la somministrazione enterale è impossibile e l’ipofosfatemia è molto grave.

Quando cambiare la terapia

I pazienti con ipercalcemia correlata al tumore hanno probabilità di avere progressione di ipercalcemia mentre la malignità progredisce. I pazienti con malattia ossea metastatica riceveranno regolari bifosfonati IV ogni 3-4 settimane per prevenire complicazioni scheletriche, che aiuteranno anche la loro ipercalcemia.

L’emodialisi contro un dializzato a basso contenuto di calcio è efficace nell’abbassare i livelli di calcio sierico in pazienti con ipercalcemia grave la cui insufficienza renale limita la somministrazione salina aggressiva e i farmaci per il trattamento dell’ipercalcemia. L’emodialisi non è un trattamento definitivo, quindi dovrebbe essere usato in pazienti le cui neoplasie potrebbero rispondere alla terapia antitumorale.

Il trattamento dell’ipercalcemia in pazienti con ipercalcemia associata a malignità potrebbe non migliorare la sopravvivenza. Se tutti i trattamenti disponibili per il cancro hanno fallito, trattenere i trattamenti anti-ipercalcemici, che alla fine porteranno al coma e alla morte, può essere ragionevole.

Sei sicuro che il paziente abbia ipercalcemia indotta da tumore?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. “Ipercalcemia: patogenesi, manifestazioni cliniche, diagnosi differenziale e gestione”. Primer sulle malattie metaboliche delle ossa e disturbi del metabolismo minerale. 2006. pp. 176-80. (Breve rassegna di ipercalcemia comprese le manifestazioni cliniche.)

Cos’altro potrebbe avere il paziente?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. “Ipercalcemia non paratiroidea”. Primer sulle malattie metaboliche delle ossa e disturbi del metabolismo minerale. 2008. pp. 307-12. (Include maggiori dettagli sulla diagnosi differenziale dell’ipercalcemia e maggiori dettagli sui processi patologici nell’ipercalcemia indotta dal tumore.)

Clines, GA, Guise, TA. “Hypercalcemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone”. Cancro endocrino. vol. 12. 2005. pp. 549-83. (Revisione dettagliata della fisiologia ossea e fisiopatologia dell’ipercalcemia indotta dal tumore.)

Test chiave di laboratorio e di imaging

Gestione e trattamento della malattia

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. “Hypercalcemia in cancer pathobiology and management”. Horm Metab Res. vol. 42. 2010. pp. 153-64. (Include una tabella utile per il dosaggio adulto e pediatrico, le interazioni e le precauzioni dei farmaci anti-ipercalcemici.)