L’ipergammaglobulinemia è una condizione caratterizzata dall’aumento dei livelli di una certa immunoglobulina nel siero del sangue. Il nome del disturbo si riferisce ad un eccesso di proteine dopo l’elettroforesi delle proteine del siero (che si trova nella regione di gammaglobulina).
La maggior parte delle ipergammaglobulinemie sono causate da un eccesso di immunoglobulina M (IgM), perché questo è il tipo di immunoglobulina predefinito prima del passaggio di classe. Alcuni tipi di ipergammaglobulinemia sono effettivamente causati da una carenza negli altri principali tipi di immunoglobuline, che sono IgA, IgE e IgG.
Esistono 5 tipi di ipergammaglobulinemie associate all’iper IgM.
MeSH considera la sindrome da iper IgM come una forma di disgammaglobulinemia, non una forma di ipergammaglobulinemia.
Tipo 1Edit
L’immunodeficienza X-linked con iper–immunoglobulina M, che è anche chiamata iper IgM di tipo 1, è una rara forma di malattia da immunodeficienza primaria causata da una mutazione nel gene Super Family member 5 (TNFSF5) del fattore di necrosi tumorale, che codifica per il ligando CD40. Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma X in posizione 26, indicato Xq26. Normalmente, il legante CD40 è espresso su cellule T attivate ed è necessario per indurre il passaggio della classe delle immunoglobuline da IgM agli altri tipi di immunoglobuline. Lo fa legandosi al suo ligando, CD40, che si trova espresso sulla superficie delle cellule B. La mutazione nel gene TNFSF5 fa sì che non vi sia alcun riconoscimento di CD40 da parte del ligando CD40, e quindi le cellule T non inducono la commutazione della classe Ig nelle cellule B, quindi ci sono livelli marcatamente ridotti di IgG, IgA e IgE, ma hanno livelli normali o elevati di IgM. Il ligando CD40 è anche richiesto nella maturazione funzionale dei linfociti T e dei macrofagi, quindi i pazienti con questo disturbo hanno un difetto variabile nella funzione effettrice dei linfociti T e dei macrofagi, nonché iper IgM.
Tipo 2modifica
L’immunodeficienza con iper IgM di tipo 2 è causata da una mutazione nel gene della citidina deaminasi indotta dall’attivazione (AICDA), che si trova sul braccio corto del cromosoma 12. La proteina codificata da questo gene è chiamata citidina deaminasi indotta dall’attivazione (AICDA) e funziona come una deaminasi di modifica del DNA che induce l’ipermutazione somatica, la ricombinazione dell’interruttore di classe e la conversione del gene dell’immunoglobulina nelle cellule B. Quando una persona è omozigote per la mutazione nel gene AICDA, la proteina non riesce a funzionare e quindi l’ipermutazione somatica, la ricombinazione dell’interruttore di classe e la conversione del gene dell’immunoglobulina non possono verificarsi, il che crea un eccesso di IgM.
Tipo 3Edit
L’immunodeficienza con iper IgM di tipo 3 è causata da una mutazione nel gene che codifica per CD40. Come accennato in precedenza, CD40 è espresso sulla superficie delle cellule B e il suo legame con il ligando CD40 sulle cellule T attivate induce la commutazione della classe Ig. Quando la mutazione è presente, non vi è alcun segnale per le cellule B di sottoporsi a commutazione di classe, quindi c’è un eccesso di IgM e poco o nessun altro tipo di immunoglobulina prodotta.
Tipo 4modifica
L’immunodeficienza con iper IgM di tipo 4 è scarsamente caratterizzata. Tutto ciò che è noto è che c’è un eccesso di IgM nel sangue, con livelli normali delle altre immunoglobuline. La causa esatta deve ancora essere determinata.
Tipo 5modifica
L’immunodeficienza con iper IgM di tipo 5 è causata da una mutazione nel gene Uracil-DNA glicosilasi (UNG), che, come AICDA, si trova sul cromosoma 12. Questo codifica per Uracil DNA glicosilasi, che è responsabile dell’asportazione delle precedenti basi di uracile dovute alla deaminazione della citosina o alla precedente misincorporazione di uracile da substrati di DNA precedenti a doppio filamento. Questo enzima è anche responsabile per aiutare con la conversione genica durante la ricombinazione somatica nelle cellule B. La mutazione nel gene provoca un enzima che non funziona correttamente, quindi la conversione genica non procede e la commutazione di classe non può verificarsi.