Alla fine dei suoi 20 anni, Moe aveva raggiunto il sogno dei giovani adulti. Un lavoro di tecnologia pagato per il suo monolocale a pochi isolati dalla spiaggia di Santa Barbara, in California. Il tempo libero era affollato di amici intimi e hobby, come suonare la chitarra. Aveva anche guadagnato la licenza di pilota. “Non c’era nulla di cui avrei potuto lamentarmi”, dice.
Eppure Moe iniziò presto una diapositiva che non poteva controllare. L’insonnia ha colpito, insieme ad attacchi di panico. Mentre la lieve depressione che aveva sperimentato fin dall’infanzia si approfondiva, la vita di Moe crollò. Ha perso il lavoro, abbandonato i suoi interessi, e si ritirò dai suoi amici. “Ho perso le emozioni che mi hanno fatto sentire umano”, dice Moe. (Ha chiesto che questa storia non usare il suo nome completo.)
Anche se molte persone con depressione rispondono bene al trattamento, Moe non era uno di loro. Adesso 37, ha provato farmaci antidepressivi e pedalato attraverso anni di terapia. Moe non ha mai tentato il suicidio, ma cade in un gruppo ad alto rischio: sebbene la maggior parte delle persone con depressione non muoia per suicidio, circa il 30% di coloro che non rispondono a più farmaci antidepressivi o terapie fanno almeno un tentativo. Moe era disperato per il sollievo e timoroso per il suo futuro. Così, quando ha sentito parlare di una sperimentazione clinica testare un nuovo approccio al trattamento della depressione presso la Stanford University di Palo Alto, California, vicino a casa sua, ha firmato.
Persone come Moe presentano un enigma per i medici, ma un’opportunità per i ricercatori: un gruppo la cui salute potrebbe essere trasformata dalla psichiatria di precisione. La depressione è spesso trattata come una singola malattia, ma molti ricercatori concordano sul fatto che in realtà è più, disturbi distinti. Alcune di queste condizioni possono aumentare il rischio di suicidio più di altri. Quanti sottotipi di depressione esistono-e come differiscono—è molto dibattuto. Un modo in cui i ricercatori stanno cercando di risolvere la questione è sbirciando nel cervello. Stanno studiando i circuiti neurali che si accendono durante compiti specifici e poi correlando quei modelli di attivazione con i sintomi.
Questi sforzi fanno parte di una più ampia campagna per esplorare la biologia cerebrale delle malattie mentali, tra cui depressione, disturbo bipolare e suicidio attivo. L’obiettivo non è solo quello di trovare marcatori biologici di rischio, ma di adattare le cure di conseguenza—a volte andando oltre il solito armamentario della psichiatria—e migliorare la prognosi di Moe e altri come lui.
Lo studio Moe fa parte di, Ricerca su ansia e depressione-Trattamento Anedonia (RAD-AT), si trova sul bordo anteriore di tali sforzi. Si iscrive volontari con un sottotipo di depressione che sono a più alto rischio di suicidio rispetto ad altri tipi, e lo studio è tra i primi ad offrire trattamenti basati in parte su circuiti cerebrali.
Non è chiaro se un approccio così mirato alla depressione possa prevenire il suicidio. Ma i ricercatori sperano che il collegamento dei sintomi alla biologia del cervello potrebbe aiutare le persone che hanno languito nonostante il trattamento. Moe desidera anche qualcos’altro: la comprensione della propria condizione. “I terapeuti sempre,’ Dimmi il motivo per cui ti senti in questo modo'”, dice. “Voglio una risposta.”
Lo studio RAD-AT è guidato da Leanne Williams, una neuroscienziata clinica di Stanford che ha trascorso più di 20 anni a sondare come la depressione si manifesta nel cervello. Ha orchestrato collaborazioni internazionali per raccogliere migliaia di scansioni cerebrali da persone depresse. Come molti nel suo campo, Williams è spinto a prevenire il peggior risultato della depressione: ha perso un paziente all’inizio della sua carriera e, più recentemente, una persona cara.
Grazie ai suoi dati e agli altri, Williams crede che esistano almeno sei sottotipi di depressione. Ciascuno è generato da attività anomale in un insieme distinto di circuiti cerebrali che regolano l’umore e la cognizione. Un sottotipo colpisce un circuito chiamato rete di modalità predefinita, una costellazione di regioni cerebrali che genera chiacchiere mentali senza scopo quando il cervello è “inattivo” e può portare a pensieri negativi inesorabili. Un altro tipo smorza le reti di ricompensa, derubando una persona della capacità di provare piacere, un sintomo di depressione chiamato anedonia. Questi due sottotipi, insieme a un terzo chiamato controllo cognitivo—che orchestra l’attenzione, la pianificazione e il controllo degli impulsi—spesso rispondono male ai trattamenti della depressione, dice Williams. Lei e altri si preoccupano maggiormente dell’anedonia e dei gruppi di controllo cognitivo, in parte a causa del loro elevato rischio di suicidio.
Gli scienziati hanno già trovato diverse caratteristiche del cervello che si allineano con il rischio di suicidio. Il meglio studiato viene dal neuroscienziato John Mann della Columbia University. Nei primi anni 1980, ha esaminato il cervello di persone che erano morte per suicidio, donate dalle loro famiglie. Gli organi avevano livelli marcatamente inferiori del neurotrasmettitore serotonina rispetto a quelli delle persone depresse che erano morte in altri modi.
Un lavoro più recente di lui e della sua collega Maria Oquendo, psichiatra dell’Università della Pennsylvania, suggerisce che bassi livelli di serotonina possono essere più comuni nelle persone depresse che tentano o muoiono per suicidio dopo aver lottato con pensieri suicidi persistenti. Questa ipotesi si basa su studi in cui la coppia ha utilizzato la tomografia ad emissione di positroni (PET), che utilizza etichette radioattive per tracciare i neurotrasmettitori, per catturare i livelli di serotonina nel cervello. I dati del team, che includevano uno studio del 2016 su 100 persone depresse e suicide, suggeriscono che il gruppo a bassa serotonina è biologicamente distinto da persone che sperimentano esplosioni “appuntite” di pensieri suicidi durante lo stress acuto, come una catastrofe finanziaria o una rottura.
Uno studio di giugno negli Atti della National Academy of Sciences, guidato dalla neuroscienziata Irina Esterlis all’Università di Yale, ha segnato un altro passo avanti. Si è concentrato sul disturbo da stress post-traumatico (PTSD), che può anche aumentare il rischio di suicidio. Il gruppo di Esterlis ha anche usato l’imaging PET. Tra le persone con PTSD, coloro che avevano sperimentato pensieri suicidi avevano il 30% in più di recettori per la molecola di segnalazione glutammato, suggerendo che stavano facendo meno glutammato e il cervello stava lottando per compensare. Il lavoro ha indicato un biomarcatore del rischio di suicidio nelle persone con PTSD. La sua scoperta ha anche generato la speranza che la ketamina, un farmaco che prende di mira il glutammato, possa aiutare le persone in quel gruppo. Recentemente approvato come antidepressivo ad azione rapida, la ketamina è ora in fase di test per vedere se può ridurre il suicidio.
Classificare i pazienti in secchi ordinati sulla base dei livelli di neurotrasmettitore e di altre funzionalità di scansione cerebrale è impegnativo. Indipendentemente dalle misure di scansione e dalle difficoltà che un paziente deve affrontare, una scansione è un’istantanea nel tempo. Non può catturare in modo affidabile i sintomi che si incerano e calano. “Come si fa a tirare su una lettura del cervello di una fluttuazione emotiva come un’ondata di euforia o ansia o pensieri suicidi?”chiede Helen Mayberg, neurologa del Mount Sinai Hospital di New York.
I sottotipi di depressione possono essere analizzati in molti modi e gli scienziati non sono d’accordo sull’approccio migliore. Alcuni ricercatori ordinano le persone in base a come rispondono al trattamento, altri in base ai sintomi. I volontari sono in genere chiesto di impegnarsi in compiti mentali, ma tali compiti possono variare. Altri ricercatori usano marcatori biologici diversi come genetica, ormoni e batteri intestinali per distinguere dozzine di categorie di depressione. In uno studio del 2016, di cui Mayberg era un autore, i ricercatori che analizzavano 1000 scansioni di risonanza magnetica funzionale (fMRI) di persone depresse hanno trovato quattro sottotipi di depressione, non i sei che Williams ha identificato. A differenza delle scansioni PET, gli FMRI misurano l’attività cerebrale rilevando i cambiamenti nei livelli di ossigeno nel sangue. Ma un gruppo separato non ha potuto replicare la scoperta, osserva Mayberg.
Poiché la depressione è così varia e complessa, inchiodare categorie definitive potrebbe richiedere molte migliaia di scansioni cerebrali, dice Elizabeth Ballard, psicologa clinica presso il National Institute of Mental Health di Bethesda, nel Maryland. Ma,” Tutti riconoscono che è ciò che è necessario, ” lei dice.
Se l’obiettivo è prevenire i suicidi, alcuni ricercatori si chiedono anche se sondare la depressione sia un buon punto di partenza, perché la maggior parte di quei pazienti non è a rischio. Alcuni scienziati sostengono addirittura che la biologia del comportamento suicida è così diversa da quella della depressione—e può includere sintomi di ansia, agitazione e impulsività—che il “comportamento suicida” dovrebbe essere una diagnosi autonoma. “Non possiamo semplicemente fare affidamento sul trattamento della depressione” per prevenire il suicidio, dice Oquendo, perché il comportamento suicida ha radici biologiche diverse.
Williams concorda sul fatto che il suicidio e la depressione non si allineano ordinatamente, ma rifiuta l’idea che debbano essere studiati separatamente. In alcune persone, i due sono senza dubbio intrecciate, lei dice. Il suo partner, un medico di pronto soccorso, aveva a lungo lottato con la depressione, ma temeva che la ricerca di un trattamento potrebbe rovinare la sua reputazione professionale. Quattro anni fa si e ‘ ucciso. La perdita di steeled la sua determinazione a rompere la biologia della depressione e migliorare il suo trattamento. “Indipendentemente dalle etichette”, dice Williams, ” dobbiamo guardare a dove si trova la crisi.”
Per Williams, caratterizzare la depressione inizia con lo scanner fMRI, dove i suoi volontari di studio si trovano, le teste immobilizzate, mentre eseguono una batteria di compiti mentali. Ogni attività esercita un diverso assemblaggio di circuiti che corrispondono ai sei sottotipi di depressione che Williams ha ipotizzato siano la chiave per guidare il trattamento. I sottotipi contrassegnati da pensieri negativi ripetitivi e anedonia sono radicati nella modalità predefinita e nei circuiti di ricompensa, mentre altri coinvolgono circuiti che rispondono alla minaccia o aiutano il cervello a mantenere la concentrazione. Quando quei circuiti sono disfunzionali, le persone possono interpretare gli eventi in una luce più negativa o sentirsi intrappolate in una “nebbia” mentale, dice Williams.
La scansione rileva l’attività neuronale misurando i cambiamenti nei livelli di ossigeno nel sangue, rivelando come diverse regioni del fuoco cervello e coordinare brainwide chiacchiere neuronali. Per tenere conto delle variazioni individuali nella struttura e nell’attività del cervello, i ricercatori devono “spogliare” digitalmente il cervello dal cranio e allinearlo a un modello standard, dice l’ingegnere di ricerca neuroimaging Brooke Staveland, che lavora con Williams a Stanford.
Sofisticati algoritmi informatici estraggono modelli rilevanti dai risultati fMRI e li confrontano con la linea di base sana. Il risultato è un grafico a sei elementi che segna l’attività in ogni circuito, aiutando i ricercatori a segnalare anomalie.
Sebbene Williams e il suo team abbiano scansionato i pazienti con depressione per anni, lo studio RAD-AT di 8 settimane fa un ulteriore passo avanti. Esamina come 160 persone con il sottotipo di depressione di anedonia, che spesso non sono aiutate da farmaci antidepressivi, rispondono a due trattamenti: stimolazione magnetica transcranica, una terapia non invasiva che utilizza campi magnetici per stimolare le cellule nervose ed è approvato per la depressione resistente al trattamento, e pramipexolo, un farmaco per il morbo di Parkinson. Il pramipexolo imita la dopamina, la molecola di segnalazione per il circuito di ricompensa che sembra lento in quei pazienti. In altri studi, Williams sta prendendo di mira sottotipi aggiuntivi, come le varianti difficili da trattare che coinvolgono la modalità predefinita e le reti di controllo cognitivo.
Per qualificarsi per RAD-AT, i volontari devono ottenere un punteggio più alto del normale su un questionario standard di anedonia. A chi lo fa viene offerto uno dei due trattamenti. (Poiché il pramipexolo può aumentare l’impulsività, le persone attivamente suicide sono escluse dallo studio per motivi di sicurezza.) I partecipanti ottengono il loro cervello scansionato in anticipo per valutare l’attività nella ricompensa e in altri circuiti legati alla depressione. Dopo 8 settimane, verranno scansionati di nuovo per vedere se il trattamento ha alterato l’attività dei circuiti e se quel cambiamento è associato a un cambiamento nei sintomi.
Le scansioni cerebrali di Moe sono tra quelle ora analizzate e considerate insieme alla sua storia clinica. Finora, i due sembrano corrispondere: ha raggiunto il massimo con un punteggio di anedonia di 50, il più alto possibile, e ha avuto un’attività anormalmente bassa su un compito che attiva il circuito di ricompensa: guardando le foto di volti felici. Se l’incapacità di Moe di provare piacere è guidata da troppo poca dopamina, il pramipexolo potrebbe aiutare, dice Williams. A luglio, Moe ha accettato di prenderlo.
Ciò che alla fine conta per Williams non è il numero di sottotipi di depressione o suicidio, ma come questa conoscenza aiuta i pazienti. Una barriera all’applicazione diffusa è il tempo e la spesa della scansione cerebrale. Williams sta lavorando per ridurre il tempo di analizzare una scansione da poche ore a 5 minuti, e lei e colleghi stanno valutando se misure più facilmente rintracciate, come la frequenza cardiaca, possono servire come proxy per alcuni dati di neuroimaging. Se è così, i ricercatori sperano di creare dispositivi indossabili per aiutare a monitorare la depressione, ansia, e comportamenti suicidi in tempo reale. Ma prima Williams ha bisogno di più dati, dal suo laboratorio e da altri, per determinare se le differenze nella biologia del cervello possono tradursi in decisioni di trattamento migliori.
RAD-AT è previsto per la fine del prossimo anno. Nel frattempo, Williams e colleghi stanno eseguendo altri studi di neuroimaging, tra cui uno dei giovani 250 con depressione che esplorerà come i pensieri suicidi e i tentativi precedenti si manifestano nel cervello. Una giovane donna, che era attivamente suicida, aveva rifiutato il farmaco perché le era venuto meno in passato. Le scansioni cerebrali hanno suggerito un’anomalia in uno dei tre tipi di circuiti cerebrali che non rispondono bene agli antidepressivi. È stata quindi offerta—e accettata-stimolazione magnetica transcranica perché studi precedenti hanno mostrato la sua capacità di correggere l’attività anormale in quella rete.
I suoi punteggi dei sintomi e il livello di suicidalità sono scesi nella gamma sana. “Ricordo quando disse a sua madre: ‘Mi sento me stessa’”, dice Williams. Rifondare la depressione come una malattia dei circuiti di mancato accensione può essere un enorme sollievo per le persone, lei crede. Lo stigma della depressione ha impedito al suo partner di cercare un trattamento. Sollevandolo, spera di rendere più facile per gli altri ottenere aiuto.
Moe sta fornendo un altro punto dati, ancora provvisorio. Dopo 2 settimane di pramipexolo, si sentiva meglio di quanto avesse fatto negli anni. Durante la guida a Stanford per un appuntamento, Moe acceso la sua autoradio e sentito il rock indie che aveva amato al college. Con suo stupore, la musica lo commosse. “Mi sono strappato per la prima volta da molto tempo, non perché ero triste ma perché mi stavo connettendo di nuovo con qualcosa”, dice.
Moe sa che è troppo presto per dire se ciò che descrive come il suo risveglio durerà. Se continua a trarne beneficio, continuera ‘ a prendere il pramipexolo sotto la supervisione di uno psichiatra. Ma in questo momento, sente speranza. “È così strano”, dice, “che puoi prendere un farmaco e poi svegliarti e dire:” Penso che ora ci sia un futuro.'”