Malattia cronica del berillio

Ciò che ogni medico dovrebbe sapere

La malattia cronica del berillio (CBD) può svilupparsi in individui esposti al berillio a causa di una risposta immunitaria da ipersensibilità al berillio metallico.

Il berillio è un metallo leggero utilizzato in molte industrie, incluso ma non limitato a aerospaziale e aereo, produzione di leghe, reattori nucleari, impianti dentali, ceramica e bigiotteria.

Il berillio ha il potenziale di diventare nell’aria come polvere o fumi e la maggior parte dei lavoratori che hanno una potenziale esposizione può sviluppare sensibilizzazione al berillio e, infine, malattia cronica del berillio. Tuttavia, va notato che l’esposizione con altri metodi, come la sensibilizzazione transdermica non è stata esclusa e lo sviluppo della malattia potrebbe non essere puramente correlato all’esposizione di particelle trasportate dall’aria. Data la rarità e la spesa del metallo e la disponibilità di compensazione e screening sulla base di tale esposizione, la maggior parte delle persone a rischio dovrebbe essere consapevole del proprio rischio professionale.

Esiste anche una forma acuta della malattia che si presenta come una polmonite chimica acuta da una reazione infiammatoria non specifica; questo è ormai raro a causa di misure preventive industriali migliorate.

È sicuro che il suo paziente abbia una berilliosi? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

Il CBD si presenta principalmente come una polmonite granulomatosa cronica con granulomi non caseating.

I granulomi cutanei sono la seconda presentazione più comune e sono stati segnalati il coinvolgimento di fegato, milza, linfonodi, reni e muscoli, sebbene questi siano meno comuni.

Anche l’iperuricemia è stata segnalata come una caratteristica di questa malattia.

La maggior parte dei pazienti con CBD presenta mancanza di respiro; tosse e respiro sibilante possono essere presenti. Occasionalmente, i pazienti possono avere dolore toracico non specifico, febbre e sudorazione notturna. All’esame fisico, l’esame toracico è di solito normale, anche se occasionalmente si può sentire il respiro sibilante o i crepitii inspiratori basilari. Come con qualsiasi malattia polmonare avanzata, i segni di cor pulmonale possono eventualmente svilupparsi.

Attenzione: ci sono altre malattie che possono imitare la berilliosi:

Bisogna tenere a mente che una vasta gamma di diagnosi comuni deve essere intrattenuto prima di implicare CBD cioè sarcoidosi, polmonite da ipersensibilità e fibrosi polmonare idiopatica. È estremamente importante confermare il CBD ed escludere altre malattie in quanto il trattamento per il CBD include corticosteroidi cronici, che potrebbero non essere indicati in altri processi patologici.

I granulomi non caseating sono simili alla sarcoidosi. Tuttavia, le manifestazioni extrapolmonari sono rare nel CBD e non si presentano senza coinvolgimento polmonare.

Come e/o perché il paziente ha sviluppato la berilliosi?

L’esposizione al berillio è essenziale per la comparsa della malattia. L’esposizione può verificarsi in una situazione industriale in cui il berillio come metallo puro, ossido o lega può diventare aereo. Berillio può diventare nell’aria a seguito di qualsiasi trattamento termico del metallo, lavorazione, rettifica, lappatura o quando leghe o metallo sono stati esposti all’ambiente e una ruggine di ossido di berillio forme sulla superficie.

Inoltre, i familiari dei lavoratori del berillio possono essere esposti al berillio che viene portato a casa sugli abiti da lavoro. Infine i residenti dei quartieri che circondano una pianta di berillio possono essere esposti al berillio che contamina l’aria ambiente.

L’attuale limite statunitense per il berillio aereo è di 0,2 mcg/m3esposizione per un giorno di otto ore con un limite di esposizione a breve termine di 2 mcg/m3 su un periodo di campionamento di 15 minuti secondo l’Occupational Safety and Health Administration (OSHA).

Un valore limite di soglia di 0,05 mg/m3 di berillio inalabile in media su un periodo di 8 ore è stato adottato dall’American Council of Governmental Industrial Hygienists nel 2009.

Quali individui sono a maggior rischio di sviluppare berilliosi?

Lavoratori che hanno il potenziale per essere esposti a maggiore di 0.1 ugm / m3 di berillio può essere considerato a rischio di sviluppare la malattia di berillio. Il rischio per questi lavoratori è probabilmente tra l ‘ 1% e il 10%.

Oltre al rischio ambientale, i fattori di rischio genetici svolgono un ruolo nella suscettibilità alla malattia del berillio. Il polimorfismo HLA di avere un glutammato in posizione 69 della proteina HLA DP, che comporta il maggior rischio, è presente in circa il 90% dei pazienti con malattia di berillio e circa il 40% della popolazione generale. Questo marcatore genetico sembra essere un fattore di rischio per la capacità di sviluppare una reazione di ipersensibilità al berillio, ma non se qualcuno che ha sviluppato una reazione di ipersensibilità svilupperà la malattia.

La via e il grado di esposizione sono incerti e gli effetti sugli individui sono variabili e probabilmente correlati al grado e alla durata dell’esposizione e alla suscettibilità individuale. A parte il già citato polimorfismo genetico, non sono stati ancora identificati altri fattori predisponenti chiaramente definiti. Ciò è ulteriormente evidenziato dalla possibilità di malattia nelle popolazioni che vivono in prossimità delle industrie che utilizzano il berillio.

Una volta che un individuo è sensibilizzato al berillio (BES o sensibilizzazione al berillio), la progressione al CBD può verificarsi anche dopo la rimozione dell’individuo da un ambiente contenente berillio. Il CBD può svilupparsi diversi anni dopo la sensibilizzazione.

Le cellule T CD4 + sono attivate a causa della presentazione del berillio ai suoi recettori superficiali da parte delle molecole MHC II delle cellule presentanti l’antigene. Inoltre, le cellule T CD4 + derivate dal lavaggio broncoloalveolare (BAL) dimostrano un’espressione oligoclonale specifica per il berillio. Queste cellule T hanno anche dimostrato di secernere varie citochine come IL2, Interferone Gamma e Fattore di necrosi tumorale Alfa, che contribuiscono all’infiammazione granulomatosa.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

La sensibilizzazione al berillio e il CBD possono essere rilevati mediante screening con il test di proliferazione dei linfociti al berillio (BeLPT) che può essere eseguito con sangue periferico o liquido BAL.

La broncoscopia deve essere eseguita solo se non vi sono controindicazioni e se vi è evidenza di ridotta funzionalità polmonare o evidenza radiografica di malattia.

I saggi BeLPT vengono eseguiti mediante inoculazione di cellule mononucleate con sali di berillio a tre diverse concentrazioni su due diversi intervalli di tempo.

Se due o più saggi superano il normale intervallo di proliferazione, è considerato un test anormale o positivo. Se solo un test è anormale, si dice che il test sia borderline. Tutti i test borderline e negativi vengono ripetuti per migliorare la sensibilità. Se il test di ripetizione è negativo, non esclude BeS o CBD in quanto vi è un tasso di falsi negativi 7-10%.

In generale, due BeLPTs anormali o uno anormale e un BeLPT borderline sono sufficienti per fare la diagnosi di BeS.

Ci sono solo 4 laboratori di riferimento presso i centri accademici negli Stati Uniti che elaborano tali campioni. Si deve prestare attenzione a contattare il laboratorio ricevente per garantire che la manipolazione, la lavorazione e il trasferimento dei campioni siano eseguiti in modo appropriato. I centri includono l’Oak Ridge Institute for Science and Education, la Cleveland Clinic Foundation, l’Ospedale dell’Università della Pennsylvania e il National Jewish Center for Immunology and Respiratory Medicine.

Si può dire che il CBD esista quando c’è una malattia polmonare dimostrabile oltre alla prova di BeS mediante test BeLPT. Idealmente, le biopsie sono necessarie per una diagnosi di conferma del CBD. Come tale, il CBD probabile può essere diagnosticato in presenza di una storia di esposizione al berillio, manifestazioni cliniche e prove radiografiche di infiammazione granulomatosa nell’ambito di BES positivo mediante test BeLPT.

Quali studi di imaging saranno utili per fare o escludere la diagnosi di berilliosi?

La TC toracica ad alta risoluzione è il miglior studio di imaging per lo screening della presenza della malattia di berillio. L’adenopatia mediastinica o ilare può essere presente, ma non è essenziale come nella sarcoidosi. I noduli sono la scoperta più comune. Opacità di vetro smerigliato, ispessimento della parete bronchiale, cisti sub-pleuriche, favo, calcificazione e masse conglomerate possono essere viste su imaging CT. Nessuno di questi risultati è particolarmente specifico per CBD.

Quali studi diagnostici polmonari non invasivi saranno utili per fare o escludere la diagnosi di berilliosi?

Gli studi non invasivi che sono utili per diagnosticare la malattia del berillio sono il BeLPT del sangue come descritto sopra, gli studi sulla funzione polmonare, i test di esercizio per la desaturazione dell’ossigeno e, occasionalmente, i test di esercizio cardiopolmonare. Una caduta della saturazione di ossigeno con l’esercizio fisico può essere il test di screening più sensibile nei pazienti con ipersensibilità nota al berillio. Le anomalie del test di funzionalità polmonare (PFT) nella CBD possono essere restrittive (diminuzione della capacità polmonare totale), ostruttive (diminuzione del rapporto FEV1/FVC) o mostrare una diffusione anormale (diminuzione della DLCO). Tuttavia, con lo screening immunologico, molti pazienti vengono diagnosticati prima che vi siano anomalie fisiologiche.

Quali procedure diagnostiche saranno utili per fare o escludere la diagnosi di berilliosi?

La broncoscopia con differenziale a cellule BAL, BELPT e biopsie transbronchiale è utile in quanto può confermare la diagnosi ed escludere altre possibili diagnosi. I soggetti con malattia di berillio di solito hanno un aumento dei linfociti BAL (di solito superiore al 20%), un BeLPT BAL positivo e un’infiammazione granulomatosa non caseating alla biopsia. Le biopsie transbronchiale devono essere colorate per bacilli e funghi acidi veloci per escludere cause infettive della malattia granulomatosa e il liquido BAL deve essere coltivato anche per funghi e micobatteri per escludere cause infettive.

Quali studi di patologia / citologia / genetica saranno utili per fare o escludere la diagnosi di berilliosi?

Mentre è stata trovata una forte associazione tra la malattia e il polimorfismo HLA di un glutammato in posizione 69 sul cambiamento beta HLA DP (presente in ~90% dei casi), questo polimorfismo si trova anche nel 40% della popolazione di controllo, quindi i test genetici non sono stati utili.

Se si decide che il paziente ha CBD, come dovrebbe essere gestito il paziente?

Poiché il CBD è un processo infiammatorio correlato all’ipersensibilità, viene trattato con farmaci immunomodulatori quando vi è compromissione di PFTs o sintomi significativi.

Poiché la malattia può subire una remissione spontanea, devono essere trattati solo i pazienti con compromissione della PFT o sintomi significativi. I pazienti che non hanno sintomi o compromissione sono di solito monitorati per la progressione della malattia con PFTs annuali, studi di esercizio cardiopolmonare e raggi X del torace o CT, oltre a una storia e un esame fisico.

Per i pazienti con sintomi significativi e PFTs anormali, i corticosteroidi (di solito prednisone) sono la prima linea. Di solito non sono necessarie dosi elevate; i pazienti possono iniziare con dosi di 0,5 mg/kg al giorno o a giorni alterni. La dose viene quindi ridotta a intervalli di tre mesi fino a raggiungere la dose più bassa che previene i sintomi (tosse o mancanza di respiro) o il deterioramento della PFTs. I pazienti di solito devono essere a basse dosi (5-10 mg) di prednisone per molti anni poiché la completa cessazione può portare alla ricrudescenza della malattia. I pazienti in terapia cronica con corticosteroidi devono essere valutati con scansione DEXA e trattati con calcio e vitamina D. Inoltre, potrebbe essere necessario aggiungere bisfosfonati in caso di cicli prolungati di >5 mg di prednisone, in base alle linee guida suggerite dall’American College of Rheumatology.

Se l’unico sintomo è la tosse, gli steroidi inalati possono essere provati per primi. Se il paziente è intollerante ai corticosteroidi o se il paziente è sintomatico nonostante gli steroidi, possono essere utilizzati agenti immunosoppressori come metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile.

Ci sono dati limitati riguardo ad altri farmaci, quali gli anticorpi monoclonali alfa anti-TNF.

I pazienti in trattamento devono essere seguiti almeno ogni tre mesi mentre viene aggiustata la dose di farmaco immunosoppressivo e devono avere PFTs ad ogni visita. Gli studi del sangue devono essere eseguiti ad ogni visita per monitorare la tossicità. Il paziente deve essere sottoposto a emocromo completo, test di funzionalità epatica e screening dell’epatite e supplementazione di acido folico se viene utilizzato metotrexato.

A tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di malattia, devono essere prescritti riabilitazione polmonare e ossigeno supplementare, a seconda dei casi, nonché vaccinazioni pneumococciche e influenzali stagionali, a seconda dei casi.

Con il permesso del paziente, il datore di lavoro e l’ufficio regionale OSHA possono essere informati al fine di iniziare misure preventive sul posto di lavoro, se applicabile.

Qual è la prognosi per i pazienti gestiti nei modi raccomandati?

La storia naturale della malattia del berillio è variabile. Non tutti gli individui che sviluppano BeS continuano a progredire verso CBD, anche se sono a maggior rischio. Il grado di positività di BeLPT non è indicativo di prognosi.

Alcuni individui hanno evidenza di malattia e nessuna compromissione e non progrediscono a compromissione, mentre altri possono sviluppare una compromissione progressiva che porta a insufficienza cardiaca destra, insufficienza respiratoria e morte. Questi ultimi casi possono essere più comuni negli individui che hanno avuto esposizione a concentrazioni più elevate di berillio. Sebbene non ci siano stati studi controllati con placebo sulla malattia di berillio, si ritiene che il trattamento debba essere iniziato prima che vi sia fibrosi irreversibile. Il trattamento di solito previene la fibrosi e la compromissione progressiva.

Quali altre considerazioni esistono per i pazienti con CBD?

Poiché la malattia di berillio è correlata a livello professionale, i pazienti devono essere informati che sono idonei al risarcimento. I lavoratori governativi e i lavoratori del Dipartimento dei siti energetici possono beneficiare di un programma di screening e gestione medica offerto dal DOE e dal DOL. I lavoratori dell’industria privata potrebbero dover contattare un avvocato per ottenere un risarcimento. Anche i familiari dei lavoratori potrebbero essere stati a rischio se gli indumenti da lavoro fossero stati portati a casa.