Mepron

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Atovaquone è un farmaco antimicrobico chinone .

Farmacodinamica

Relazione tra le concentrazioni plasmatiche di Atovaquone e l’esito clinico

In uno studio clinico comparativo, i soggetti HIV/AIDS hanno ricevuto compresse di atovaquone 750 mg 3 volteogni giorno o TMP-SMX per il trattamento della PCP da lieve a moderata per 21 giorni ; la relazione tra le concentrazioni plasmatiche di atovaquone e il successo del trattamento ottenuto da 113 di questi soggetti per i quali erano disponibili sia le concentrazioni di farmaco allo steady-state che i risultati è mostrata nella Tabella 6.

Tabella 6. Relazione tra concentrazioni plasmatiche di Atovaquone e esito positivo del trattamento

Concentrazioni plasmatiche di Atovaquone allo steady-state (mcg/mL)	Trattamento riuscito No. di successi / No. in Gruppo (%)
0 per <5	0/6 (0%)
5 per <10	18/26 (69%)
10 per <15	30/38 (79%)
15 per <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
un positivo risultato del trattamento è stata definita come miglioramento dei risultati clinici e respiratoria misure di persistenza di almeno 4 settimane dopo la cessazione della terapia. Il miglioramento delle misure cliniche e respiratorie è stato valutato utilizzando un insieme di parametri che includevano temperatura corporea orale, frequenza respiratoria e punteggi di gravità per tosse, dispnea e dolore/oppressione toracica.

Effetti cardiaci

Nell ‘uomo non è noto l’ effetto di MEPRON sospensione orale sull ‘ intervallo QT.

Farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di atovaquone non aumentano proporzionalmente alla dose in seguito all’aumento della dose ripetuta di MEPRON sospensione orale in soggetti sani. Quando la sospensione mepronorale è stata somministrata con il cibo a regimi posologici di 500 mg una volta al giorno, 750 mg una volta al giorno e 1.000 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche medie (±DS) allo steady-state di atovaquone erano rispettivamente di 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 e 13,5 ± 5,1 mcg/mL. Le corrispondenti concentrazioni medie(±DS) di Cmax erano 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 e 16,8 ± 6,4 mcg/mL.

Assorbimento

Atovaquone è un composto altamente lipofilo con bassa solubilità acquosa. La biodisponibilità assoluta media (±DS)di atovaquone da una dose di 750 mg di sospensione orale di MEPRON somministrata a stomaco pieno in 9 volontari infetti da HIV-1 (CD4 >100 cellule/mm3) è stata del 47% ± 15%.

Effetto del cibo

La somministrazione di MEPRON sospensione orale con il cibo aumenta la disponibilità di atovaquonebio. Sedici soggetti sani hanno ricevuto una singola dose di 750 mg di MEPRON oralsospensione dopo un digiuno notturno e dopo un pasto (23 g di grassi: 610 kCal). L ‘AUC media (±DS)dell’ atovaquone a digiuno e a stomaco pieno è stata rispettivamente di 324 ± 115 e 801 ± 320 h•mcg/mL,con un aumento di 2,6 ± 1,0 volte.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di atovaquone, il volume medio (±DS) di distribuzione a steadystate (Vdss) è stato di 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovaquone è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (99,9%) nell’intervallo di concentrazione da 1 a 90 mcg/mL. In 3 bambini con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto 750 mg di atovaquone come formulazione in compresse 4 volte al giorno per 2 settimane, le concentrazioni di liquido cerebrospinale di atovaquone sono state 0,04, 0,14 e 0,26 mcg/mL,che rappresentano meno dell ‘ 1% della concentrazione plasmatica.

Eliminazione

L’emivita media (±DS) di atovaquone è stata di 62,5 ± 35,3 ore dopo la somministrazione per via endovenosa ed è passata da 67,0 ± 33,4 a 77,6 ± 23,1 ore dopo la somministrazione di MEPRON o sospensione orale.

Metabolismo

Il metabolismo di atovaquone non è noto.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di atovaquone marcato con 14C a soggetti sani, oltre il 94% della dose è stata recuperata come atovaquone immodificato nelle feci per 21 giorni.

Popolazioni specifiche

Pazienti con insufficienza epatica o renale

La farmacocinetica di atovaquone non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Soggetti con infezione da HIV

Quando MEPRON sospensione orale è stata somministrata a 5 soggetti con infezione da HIV-1 alla dose di 750 mg due volte al giorno, la concentrazione plasmatica media (±DS) allo steady-state alla concentrazione di ovaquan è stata di 21,0 ± 4,9 mcg/mL e la cmax media (±DS) è stata di 24,0 ± 5,7 mcg/mL. La concentrazione plasmatica minima media (±DS) di atovaquone (Cmin) associata al 750 mg due volte al giorno è stata di 16,7 ± 4,6 mcg/mL.

In uno studio PCP in aperto su 18 soggetti con infezione da HIV-1, la somministrazione di MEPRON oralsuspension 750 mg due volte al giorno durante i pasti ha determinato una concentrazione media (±DS) di plasmaatovaquone allo steady-state di 22,0 ± 10,1 mcg/mL.

La clearance plasmatica media (±DS) di atovaquone dopo somministrazione endovenosa in 9 soggetti infetti da HIV-1 è stata di 10,4 ± 5,5 mL/min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg).

Interazione farmacologica Studi

Rifampicina/Rifabutina

In una prova con 13 HIV-1–infected volontari, la somministrazione orale ofrifampin 600 mg ogni 24 ore con MEPRON sospensione orale 750 mg ogni 12 ore resultedin 52% ± flessione del 13% in media (±SD) di steady-state al plasma atovaquone concentrazione e a37% ± 42% di aumento nella media (±SD) di steady-state al plasma rifampicina concentrazione. L’emivita di atovaquone è diminuita da 82 ± 36 ore quando somministrato senza rifampicina a 50 ± 16 ore con rifampicina. In uno studio condotto su 24 volontari sani, la somministrazione orale dirifabutina 300 mg una volta al giorno con MEPRON sospensione orale 750 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione del 34% della concentrazione plasmatica media di atovaquone allo steady-state e una diminuzione del 19% della concentrazione plasmatica media di rifabutina allo steady-state.

Tetraciclina

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

Metoclopramide

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato ad una riduzione del 50% delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone allo steady-state.

Indinavir

la somministrazione Concomitante di atovaquone (750 mg due volte al giorno con il cibo per 14 giorni)e indinavir (800 mg tre volte al giorno senza cibo per 14 giorni) non comporta alcun cambiamento nella steady-state, la AUC e la Cmax di indinavir, ma ha provocato una diminuzione nel Ctrough di indinavir(23% di diminuzione ).

Trimetoprim/Sulfametossazolo (TMP-SMX)

La somministrazione concomitante di MEPRON oralsuspension 500 mg una volta al giorno (non il dosaggio approvato) e TMP-SMX in 6 soggetti adulti con infezione da HIV non ha determinato cambiamenti significativi nell’esposizione ad atovaquone o TMP-SMX.

Zidovudina

La somministrazione di atovaquone compresse 750 mg ogni 12 ore con zidovudina 200 mg ogni 8 ore a 14 soggetti infetti da HIV-1 ha determinato una riduzione del 24% ± 12% della clearance orale apparente della zidovudina, con conseguente aumento del 35% ± 23% della zidovudina nel plasma. Il rapporto metabolita glucuronide: progenitore è diminuito da una media di 4,5 quando zidovudina è stata somministrata da sola a 3,1 quando zidovudina è stata somministrata con atovaquone compresse. Questo effetto è minore e non dovrebbe produrre eventi clinicamente significativi. Zidovudine non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di atovaquone.

Microbiologia

Meccanismo d’azione

L’atovaquone è un idrossi-1,4-naftochinone, un analogo dell’ubiquinone, con attività antipneumocistica. Il meccanismo d’azione contro Pneumocystis jirovecii non è stato completamente chiarito.Nelle specie plasmodiche, il sito di azione sembra essere il complesso del citocromo bc1 (ComplexIII). Parecchi enzimi metabolici sono collegati alla catena mitocondriale di trasporto dell’elettrone viaubiquinone. L’inibizione del trasporto di elettroni da parte di atovaquone provoca un’inibizione indiretta di questi enzimi. Gli ultimi effetti metabolici di tale blocco possono includere l’inibizione dell’acido nucleicoe la sintesi di adenosina trifosfato (ATP).

Attività antimicrobica

Atovaquone è attivo contro P. jirovecii .

Resistenza

Non è stata dimostrata resistenza fenotipica ad atovaquone in vitro per P. jirovecii.Tuttavia, in 2 soggetti che hanno sviluppato PCP dopo profilassi con atovaquone, l’analisi della sequenza del DNA ha identificato mutazioni nella sequenza amminoacidica prevista del citocromo b di P. jirovecii (un probabile sito bersaglio per atovaquone). Il significato clinico di questo è sconosciuto.

Studi Clinici

Prevenzione Del PCP

L’indicazione per la prevenzione della PCP è basata sui risultati di 2 studi clinici comparingMEPRON sospensione orale con dapsone o aerosol pentamidina in HIV-1–infectedadolescent (dai 13 ai 18 anni) e adulti soggetti a rischio di PCP (CD4 <200 cellule/mm3 ora prima dell’episodio del PCP) e in grado di tollerare TMP-SMX.

Studio comparativo di Dapsone

Questo studio in aperto ha arruolato 1.057 soggetti, randomizzati a ricevere sospensione orale di MEPRON1.500 mg una volta al giorno (n = 536) o dapsone 100 mg una volta al giorno (n = 521). La maggior parte dei soggetti erano bianchi (64%), maschi (88%) e ricevevano profilassi per PCP alla randomizzazione (73%); l’età media era di 38 anni. Il follow-up mediano è stato di 24 mesi. I soggetti randomizzati al dapsonearm che erano sieropositivi per Toxoplasma gondii e avevano una conta CD4 < 100 cellule / mm3 hanno ricevuto anche pirimetamina e acido folinico. I tassi di evento PCP sono riportati nella Tabella 7. Tassi di mortalitàerano simili.

Studio comparativo con pentamidina aerosolizzata

Questo studio in aperto ha arruolato 549 soggetti, randomizzati a ricevere MEPRON sospensione orale1.500 mg una volta al giorno (n = 175), MEPRON sospensione orale 750 mg una volta al giorno (n = 188), oraerosolized pentamidine 300 mg una volta al mese (n = 186). La maggior parte dei soggetti era bianca (79%), di sesso maschile (92%) ed erano pazienti sottoposti a profilassi primaria al momento dell ‘arruolamento (58%); l’ età media era di 38 anni. Il follow-up mediano è stato di 11,3 mesi. I risultati dei tassi di evento PCP appaiono inTable 7. I tassi di mortalità erano simili tra i gruppi.

Tabella 7. Confermato o Presunto/Probabile PCP Eventi (Come Trattati di Analisi)un

Valutazione	Prova 1		Prova 2
	MEPRON Sospensione Orale 1.500 mg/giorno (n = 527)	Dapsone 100 mg/giorno (n = 510)	MEPRON Sospensione Orale 750 mg/giorno (n = 188)	MEPRON Sospensione Orale 1.500 mg/giorno (n = 172)	Aerosol Pentamidina 300 mg/mese (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relativa Rischio B (CI) c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a Quegli eventi che si verificano durante o entro 30 giorni dall’interruzione del trattamento assegnato. b Rischio relativo <1 favorisce MEPRON e valori > 1 favorisce il comparatore. I risultati dello studio non hanno mostrato la superiorità di MEPRON rispetto al comparatore. c Il livello di confidenza dell’intervallo per lo studio comparativo con dapsone è stato del 95% e per lo studio comparativo con pentamidina è stato del 97,5%.

Un’analisi di tutti gli eventi PCP (intent-to-treat analysis) per entrambi gli studi ha mostrato risultati simili a quelli mostrati nella tabella 7.

Trattamento della PCP

L’indicazione per il trattamento della PCP da lieve a moderata si basa sui risultati di 2 studi di efficacia:uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato MEPRON tablet con TMP-SMX in soggetti withHIV/AIDS e da lieve a moderata PCP (definiti nel protocollo ≤45 mm Hg andPaO2 ≥60 mm Hg in camera aria) e randomizzato, open-label di prova confrontando MEPRON tabletswith IV, pentamidina isethionate in soggetti con lieve o moderata, PCP, che non poteva toleratetrimethoprim o sulfamidici farmaci antimicrobici. Entrambi gli studi sono stati condotti con la formulazione in compresse utilizzando 750 mg 3 volte al giorno. I risultati di questi studi di efficacia hanno stabilito una relazione tra le concentrazioni di plasma atovaquone e l’esito positivo. L’esito positivo è stato definito come miglioramento delle misure cliniche e respiratorie che persistono almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia .

TMP-SMX Comparative Trial

Questo studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato la sicurezza e l’efficacia delle compresse di MEPRON con quella di TMP-SMX per il trattamento di soggetti con HIV/AIDS e confermato istologicamente PCP. Solo i soggetti con PCP da lieve a moderata erano idonei per l’arruolamento.

Un totale di 408 soggetti sono stati arruolati nello studio. La maggior parte dei soggetti erano bianchi (66%)e maschi (95%); l’età media era di 36 anni. Ottantasei soggetti senza conferma istologica della PCP sono stati esclusi dalle analisi di efficacia. Dei 322 soggetti con PCP confermata istologicamente, 160 sono stati randomizzati a ricevere 750 mg di MEPRON (tre compresse da 250 mg)3 volte al giorno per 21 giorni e 162 sono stati randomizzati a ricevere 320 mg di TMP più 1.600 mg SMX3 volte al giorno per 21 giorni. Il successo della terapia è stato definito come miglioramento delle misure cliniche e respiratorie che persistono almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia. Il miglioramento delle misure incliniche e respiratorie è stato valutato utilizzando un composito di parametri che includevano la temperatura corporea orale, la frequenza respiratoria, i punteggi di gravità per tosse, dispnea e dolore toracico/oppressione. I fallimenti della terapia includevano mancanza di risposta, interruzione del trattamento a causa di un’esperienza inversa e non valutabile.

C’era una differenza significativa (P = 0,03) nei tassi di mortalità tra i gruppi di trattamentofavorendo TMP-SMX. Tra i 322 soggetti con PCP confermata, 13 su 160 (8%) soggetti trattati con MEPRON e 4 su 162 (2.5%) i soggetti che ricevevano TMP-SMX sono morti durante il ciclo di trattamento di 21 giorni o il periodo di follow-up di 8 settimane. Nell’analisi intent-to-treat per tutti i 408 soggetti randomizzati, ci sono stati 16 (8%) decessi tra i soggetti trattati con MEPRON e 7 (3,4%) decessi tra i soggetti trattati con TMP-SMX (P = 0,051). Dei 13 soggetti con PCP confermata e trattati con MEPRON che sono deceduti, 4 sono deceduti per PCP e 5 sono deceduti con acombinazione di infezioni batteriche e PCP; le infezioni batteriche non sembrano essere un fattore in nessuno dei 4 decessi tra i soggetti trattati con TMP-SMX.

Una correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di atovaquone e la morte ha dimostrato che soggetti con concentrazioni plasmatiche inferiori avevano maggiori probabilità di morire. Per quei soggetti per i quali sono disponibili dati sulla concentrazione di atovaquone al giorno 4, 5 (63%) degli 8 soggetti con concentrazioni<5 mcg/mL sono morti durante la partecipazione allo studio. Tuttavia, solo 1 (2,0%) dei 49 soggetti con concentrazioni plasmatiche di atovaquone di 4 giorni ≥5 mcg/mL è morto.

Il sessantadue percento dei soggetti trattati con MEPRON e il 64% dei soggetti trattati con TMP-SMX sono stati classificati come successi terapeutici definiti dal protocollo (Tabella 8).

Tabella 8. Esito del Trattamento per il PCP-Positivo Soggetti Iscritti nel TMP-SMX Prova Comparativa

Risultato della Therapya	Numero di Soggetti (%)
	MEPRON Compresse (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Successo della terapia	99	62%	103	64%
la Terapia di fallimento a causa di:
-la Mancanza di risposta	28	17%	10	6%
-reazione Avversa	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
Richiesto alternativo PCP terapia in fase di sperimentazione	55	34%	55	34%
una Come definito dal protocollo e descritto nella descrizione di prova di cui sopra.

Il tasso di fallimento dovuto alla mancanza di risposta era significativamente più alto per i soggetti che ricevevano il MEPRON, mentre il tasso di fallimento dovuto a una reazione avversa era significativamente più alto per i soggetti che ricevevano TMP-SMX.

Pentamidine Comparative Trial

Questo studio randomizzato non in cieco è stato progettato per confrontare la sicurezza e l’efficacia di Mepron con quella della pentamidina per il trattamento di soggetti PCP lievi o moderati confermati istologicamente con HIV/AIDS. Circa l ‘ 80% dei soggetti aveva una storia di intolleranza al trimetoprim o agli antimicrobici sulfamidici (il gruppo di terapia primaria) o stava sperimentando intolleranza alla TMP-SMX con il trattamento di un episodio di PCP al momento dell’arruolamento nel trial (il gruppo di trattamento di salvataggio). Un totale di soggetti 174 sono stati arruolati nello studio. I soggettisono stati randomizzati a ricevere MEPRON 750 mg (tre compresse da 250 mg) 3 volte al giorno per 21 giornio pentamidina isetionato da 3 a 4 mg/kg singola infusione endovenosa al giorno per 21 giorni. La maggior parte dei soggetti erano bianchi (72%) e maschi (97%); l’età media era di circa 37 anni.

Trentanove soggetti senza conferma istologica della PCP sono stati esclusi dagli efficacianalisi. Dei 135 soggetti con PCP confermata istologicamente, 70 sono stati randomizzati a receiveMEPRON e 65 a pentamidina. Centodieci (110) di questi erano nel gruppo primarytherapy e 25 erano nel gruppo di terapia di salvataggio. Un soggetto nella terapia primariagruppo randomizzato per ricevere pentamidina non ha ricevuto farmaci di prova.

Non vi è stata alcuna differenza nei tassi di mortalità tra i gruppi di trattamento. Tra i 135 soggetti con PCP confermata, 10 dei 70 (14%) soggetti trattati con MEPRON e 9 dei 65 (14%) soggetti trattati con pentamidina sono deceduti durante il ciclo di trattamento di 21 giorni o il periodo di follow-up di 8 settimane. Nell’analisi intent-to-treat per tutti i soggetti, si sono verificati 11 decessi (12,5%) tra quelli trattati con MEPRON e 12 decessi (14%) tra quelli trattati con pentamidina.Tra i soggetti per i quali erano disponibili concentrazioni plasmatiche di atovaquone al giorno 4, 3 soggetti su 5 (60%)con concentrazioni <5 mcg/mL sono deceduti durante la partecipazione allo studio. Tuttavia, solo 2di 21 soggetti (9%) con concentrazioni plasmatiche al giorno 4 ≥5 mcg/mL sono deceduti. I risultati terapeutici per i 134 soggetti che hanno ricevuto il farmaco di prova in questo studio sono presentati nella tabella 9.

Tabella 9. Esito del Trattamento per il PCP Soggetti Positivi (%) Iscritti in Pentamidina Prova Comparativa

Risultato della Terapia	Trattamento Primario				Trattamento di Salvataggio
	MEPRON (n = 56)		Pentamidina (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidina (n = 11)
successo della Terapia	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
la Terapia di fallimento a causa di:
-la Mancanza di risposta	16	29%	9	17%	0		0
-reazione Avversa	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Richiesto alternativo PCP terapia in fase di sperimentazione	19	34%	29	55%	0		4	36%