Complesso Immune Creatinina
Il mononucleate fagocita sistema gioca un ruolo centrale nella rimozione di complessi immuni dalla circolazione, con la liquidazione mediata da famiglie di Fc e di complemento recettori fagociti mononucleati, neutrofili, e altre cellule. La presenza di recettori C3 sugli eritrociti dei primati ma non sugli eritrociti di altre specie suggerisce un meccanismo di traffico applicabile agli esseri umani ma non agli animali da esperimento non primati.19,20 I complessi immuni che avevano attivato il complemento e legato C3 nella circolazione potrebbero legarsi al recettore del complemento CR1 sull’eritrocita sarebbero trasportati al fegato e alla milza mentre legati al globulo rosso, e quei complessi immuni sarebbero fagocitati dalle cellule del sistema fagocitario mononucleare (principalmente attraverso i recettori Fc). Nel fegato, le cellule di Kuppfer servono questo ruolo fagocitario. Negli spleni dell’uomo e di alcune altre specie (ma non topo, ratto, cavia o coniglio), il filtraggio splenico e l’intrappolamento del complesso immunitario possono essere effettuati almeno in parte in ellissoidi splenici, che sono strutture costituite da segmenti capillari specializzati circondati da macrofagi.21
Una varietà di sonde sono state impiegate per determinare sperimentalmente la cinetica e i siti di clearance del complesso immunitario negli esseri umani. I ricercatori hanno utilizzato eritrociti rivestiti con anticorpi IgG, IgG aggregati, complessi immuni preformati e antigeni infusi in soggetti preimmunizzati. Davies e colleghi hanno eseguito studi utilizzando diversi complessi immuni solubili come sonde, tra cui tetano / antitetano, antigene/anticorpi di superficie dell’epatite B e IgG murine/IgG anti-topo umano.22 I primi due tipi di immunocomplessi sono stati formati in vitro e poi iniettati in soggetti. Quando i complessi immuni solubili dell’antigene e dell’anticorpo di superficie dell’epatite sono fatti intenzionalmente “piccoli” (come non fissare efficientemente il complemento e che quindi non legano ai recettori del complemento sui globuli rossi), >90% sono eliminati dal fegato .23 La clearance a metà tempo non differiva tra individui normali e soggetti con LES.
Circa il 2-6% di questi immunocomplessi non fissanti il complemento è stato eliminato nella milza, senza alcuna differenza osservata tra pazienti con LES e individui normali. In contrasto con la normale rimozione di immunocomplessi osservata nei pazienti con LES, il destino degli immunocomplessi nel fegato è stato osservato essere anormale. I complessi immuni radiomarcati sono stati rimossi dal fegato più velocemente nei pazienti con LES rispetto agli individui normali, e nei pazienti con LES c’erano complessi immuni contenenti IgG significativamente più intatti in momenti successivi (dopo 1 e 4 ore), indicando il rilascio di complessi immuni dal fegato. Questi dati suggeriscono che la ritenzione e il catabolismo di immunocomplessi nel fegato sono stati compromessi nel LES, portando al ricircolo di immunocomplessi intatti dopo il rilascio dal fegato.
In altri studi, la deplezione del complemento ha portato ad una clearance accelerata degli immunocomplessi da parte del fegato e della milza e potrebbe essere stata associata ad un aumento della deposizione tissutale di immunocomplessi,24 che ha suggerito agli autori che il legame dei globuli rossi degli immunocomplessi potrebbe avere un ruolo nel “tamponare” carichi eccessivi di immunocomplessi fino Altri hanno suggerito che il legame degli eritrociti dei complessi immuni potrebbe avere un ruolo nell’elaborazione o nella degradazione del complesso immunitario mentre si trova sull’eritrocita.Tuttavia, i topi C1q-carenti dimostrano anche una clearance epatica accelerata iniziale degli immunocomplessi e una ridotta clearance splenica.26 Poiché i topi mancano dei recettori del complemento eritrocitario, l’assorbimento epatico accelerato nei topi carenti di C1q non dipende probabilmente dagli eritrociti, indicando che il complemento modula la clearance del complesso immunitario con altri meccanismi.
Davies e colleghi27 somministrarono IgG murine e IgG antimouse umane per studiare complessi immuni formati in vivo, un esperimento che potrebbe essere considerato il più rappresentativo della fisiologia naturale. Ai pazienti con carcinoma ovarico sono stati somministrati anticorpi antitumorali monoclonali 131I-murini e successivamente 125I-IgG antimouse umane. Immunocomplessi erano grandi, ma di una dimensione possibilmente da incontrare fisiologicamente. Gli immunocomplessi solubili si sono formati entro 5 minuti, hanno attivato il complemento e sono stati eliminati con un’emivita di 11 minuti nel fegato e senza un aumento rilevabile della radioattività sulla milza. Tra l ‘8 e l’ 11% degli immunocomplessi disponibili totali legati all’eritrocita e al momento del picco di legame dei globuli rossi gli immunocomplessi legati agli eritrociti costituivano circa il 20% dei complessi circolanti totali. La maggior parte degli immunocomplessi solubili è stata eliminata mediante meccanismi in gran parte indipendenti dai globuli rossi e il sito di clearance di questi complessi solubili nel fegato differiva sostanzialmente dalla clearance splenica degli eritrociti sensibilizzati precedentemente riportata.28
Nei pazienti con LES, diversi studi hanno dimostrato che la clearance degli eritrociti sensibilizzati agli anticorpi è più lenta della clearance nei controlli normali e più lenta nei pazienti con malattia renale attiva rispetto a quelli senza.29,30 I ricercatori di Leiden hanno somministrato IgG umane aggregate radioiodinate (123I-AHG) a pazienti con LES per esplorare il destino degli immunocomplessi solubili circolanti nei pazienti con LES. I ricercatori hanno descritto una clearance rapida iniziale e successivamente una clearance più lenta degli immunocomplessi dalla circolazione (entrambi riportati in termini di tempo per la rimozione del 50% del materiale massimo, T1/2). Nel loro primo studio, gli autori hanno riferito che la fase iniziale T1/2 non era significativamente diversa tra i pazienti con LES e i controlli, mentre la seconda fase T1/2 era prolungata nel gruppo di pazienti.31
Nel secondo studio, nei pazienti con LES gli eritrociti sono stati osservati con un numero ridotto di CR1, associato a un minore legame dell’AHG ai globuli rossi e a una velocità iniziale di clearance dell’AHG più rapida (metà tempo medio alla rimozione 5,2 ±0,2 minuti nei pazienti rispetto a 6,6 ±0,2 minuti nei controlli, p = 0,01). La fase successiva della clearance dell’AHG è stata simile nei pazienti e nei controlli (T1/2 148 ±18 rispetto a 154 ±20 minuti). Sia la massima captazione epatica che il tempo necessario per raggiungere la massima captazione epatica sono stati simili nei pazienti con LES e nei controlli. Di interesse, la caratteristica più predittiva del tasso di clearance dell’AHG nei pazienti con LES era la concentrazione sierica di IgG, che era inversamente correlata (r = -0,66) con il tasso di clearance. Gli autori hanno ipotizzato che la concentrazione di IgG sieriche nei pazienti con LES fosse un determinante primario della proporzione di recettori Fc occupati e quindi governasse il tasso di clearance di AHG.32
L’importanza della rimozione rapida e molto precoce dei complessi immunitari dalla circolazione è stata dimostrata da Schifferli e colleghi, che hanno esaminato la clearance dei complessi immunitari composti da tossina tetanica e antitetano in 4 pazienti con LES, così come altri 11 pazienti e 9 soggetti normali.33 Gli autori hanno riferito che la rimozione di questi grandi complessi dalla circolazione è avvenuta in due fasi: una fase di “trapping” molto rapida che si è verificata entro il primo minuto e una fase successiva monoesponenziale. In 1 su 9 individui normali e in 11 pazienti su 15, oltre l ‘ 8% degli immunocomplessi iniettati è stato rimosso dalla circolazione (“intrappolato”) entro il primo minuto dopo la somministrazione, un punto di tempo e una quantità rimossi che non potevano essere attribuiti alla clearance da parte del fegato e della milza e quindi l’intrappolamento presumibilmente ha provocato la deposizione di immunocomplessi nei tessuti periferici. Questa cattura iniziale è stata osservata in pazienti con carenze del complemento sierico ed è stata associata a livelli più bassi di CR1 negli eritrociti. La fase successiva della clearance del complesso immunitario è stata esponenziale nei 60 minuti di misurazione, con tra il 9,9 e il 18,7% di rimozione al minuto nei normali e tra l ‘ 8,6 e il 32,2% al minuto nei pazienti. Quando i complessi immuni opsonizzati legati in vitro agli eritrociti tramite CR1 sono stati iniettati nei pazienti, è stato rilasciato dal 10 all ‘ 81% dei complessi immunitari dagli eritrociti entro 1 minuto dall’iniezione. L’entità di questa versione era inversamente correlata con il numero/cella CR1.
Insieme, questi studi sulla clearance degli immunocomplessi solubili nei pazienti con LES sostengono che la clearance epatica degli immunocomplessi (che governa la rimozione in fase avanzata degli immunocomplessi solubili) è probabilmente normale nei pazienti con LES. Bassi numeri di CR1 su eritrociti o ipocomplementemia profonda possono consentire la deposizione di immunocomplessi all’interno dei tessuti durante la fase iniziale di clearance del complesso immunitario. La riduzione del numero di CR1 è un’anomalia acquisita associata al LES attivo.34 Non è chiaro in che misura le anomalie nei meccanismi di clearance del complesso immunitario osservate in questi esperimenti contribuiscano alla deposizione del complesso immunitario nei siti di lesione tissutale.
Più recentemente, le indagini hanno esplorato le implicazioni dei polimorfismi in vari recettori Fcy per quanto riguarda il loro potenziale ruolo nel liberare i complessi immunitari dalla circolazione e causare una predisposizione al LES. La mancanza dell’allele H131 della FcyRIIA, che è responsabile della clearance efficiente dei complessi immuni contenenti I2, è stata associata alla nefrite lupica nei neri americani.35 Un rapporto ha implicato un polimorfismo genetico funzionalmente importante di FcyRIIIA come fattore di rischio per SLE in un gruppo geneticamente diversificato di pazienti.36