Movantik

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Naloxegol è un antagonista del legame oppioide al recettore mu-oppioide. Quando somministrato ai livelli di dose raccomandati, naloxegol funziona come antagonista del recettore mu-oppioide ad azione periferica in tessuti come il tratto gastrointestinale, diminuendo così gli effetti costipanti degli oppioidi.

Naloxegol è un derivato pegilato del naloxone ed è un substrato per il trasportatore della P-glicoproteina (P-gp). Inoltre, la presenza della frazione di PIOLO in naloxegol riduce la sua permeabilità passiva rispetto al naloxone. A causa della ridotta permeabilità e dell’aumento dell’efflusso di naloxegol attraverso la barriera emato-encefalica, correlato alle proprietà del substrato della P-gp, la penetrazione di naloxegol nel SNC dovrebbe essere trascurabile ai livelli di dose raccomandati limitando il potenziale di interferenza con l’analgesia da oppioidi mediata centralmente.

Farmacodinamica

L’uso di oppioidi induce un rallentamento della motilità gastrointestinale e del transito. L’antagonismo dei recettori mu-oppioidi gastrointestinali di naloxegol inibisce il ritardo indotto dagli oppioidi del tempo di transito gastrointestinale.

Effetto Sulla Ripolarizzazione Cardiaca

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a 4 vie con cross-over approfondita prolungamento QTc studio con moxifloxacin come controllo positivo, una singola di 25 mg dose terapeutica o 150 mg di dose (6 volte la massima dose raccomandata) di naloxegol, non ha avuto un effetto sull’intervallo QTc, rispetto al placebo. Le variazioni negli intervalli ECG di frequenza cardiaca, RR, PR e QRS sono state simili tra placebo e naloxegol 25 o 150 mg.

Analisi della risposta all ‘esposizione

L’ analisi della risposta all ‘esposizione per gli eventi avversi ha mostrato che la probabilità di manifestare dolore addominale aumentava all ‘aumentare dell’ esposizione a naloxegol nell ‘ intervallo di dosaggio compreso tra 12,5 mg e 25 mg una volta al giorno. L’analisi dell’esposizione-risposta per l’efficacia condotta utilizzando la definizione di risposta negli studi clinici ha indicato che la risposta era simile in questo intervallo di dosaggio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, MOVANTIK viene assorbito con concentrazioni di picco (Cmax) raggiunte in meno di 2 ore. Nella maggior parte dei soggetti è stato osservato un picco secondario di concentrazione plasmatica di naloxegol approssimativamente da 0,4 a 3 ore dopo il primo picco. Nell ‘intervallo di dosi valutate, la concentrazione plasmatica di picco e l’ area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) sono aumentate in modo dose-proporzionale o quasi dose-proporzionale. L’accumulo è stato minimo dopo dosi giornaliere multiple di naloxegol.

MOVANTIK come una tavoletta schiacciata mescolato in acqua, somministrato per via orale o somministrati attraverso un sondino nello stomaco, fornisce sistemica naloxegol concentrazioni che sono paragonabili a tutta tavoletta, con un tmax mediano di 0,75 e 1,5 ore (range 0,25 a 5 ore) per la schiacciata tablet somministrato per via orale e la schiacciata tablet tramite sondino naso-gastrico (SNG) tubo, rispettivamente .

Effetti alimentari

Un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l’entità e il tasso di assorbimento di naloxegol. La Cmax e l ‘ AUC sono aumentate rispettivamente di circa il 30% e del 45%. Negli studi clinici, naloxegol è stato somministrato a stomaco vuoto circa 1 ora prima del primo pasto del mattino.

Distribuzione

Il volume apparente medio di distribuzione durante la fase terminale (Vz/F) in volontari sani variava da 968 L a 2140 L tra gruppi di dosaggio e studi. Il legame del naloxegol con le proteine plasmatiche nell ‘ uomo è stato basso (4,2 %).

Metabolismo

Naloxegol è metabolizzato principalmente dal sistema enzimatico CYP3A. In uno studio sull’equilibrio di massa nell’uomo, sono stati identificati un totale di 6 metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci. Questi metaboliti si sono formati tramite N-dealchilazione, odemetilazione, ossidazione e perdita parziale della catena di PEG. I dati sul metabolismo umano suggeriscono l’assenza di metaboliti principali. L ‘ attività dei metaboliti a livello del recettore degli oppioidi non è stata determinata.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di naloxegol radio-marcato, il 68% e il 16% della dose totale somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine. naloxegol escreto nelle urine ha rappresentato meno del 6% della dose totale somministrata. Circa il 16% della radioattività nelle feci è stato osservato come naloxegol immodificato, mentre il restante è stato attribuito ai metaboliti. Pertanto, l’escrezione renale è una via di clearance minore per naloxegol. In uno studio di farmacologia clinica, l ‘ emivita di naloxegol alle dosi terapeutiche variava da 6 a 11 ore.

popolazione

Compromissione Renale

L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di 25 mg singola dose orale di MOVANTIK è stato studiato in soggetti con compromissione della funzionalità renale (RI) è classificata come moderata (n=8), grave (n=4), o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) non ancora in dialisi (n=4), e rispetto ai soggetti sani (n=6). La maggior parte dei soggetti con insufficienza renale (RI) (6 su 8 con RI moderata, 3 su 4 con RI grave e 3 su 4 con ESRD) ha avuto una farmacocinetica plasmatica di naloxegol paragonabile a quella dei soggetti sani. I restanti soggetti con compromissione renale hanno dimostrato una maggiore esposizione a naloxegol (fino a 10 volte) rispetto al gruppo di controllo. La ragione di queste alte esposizioni è sconosciuta. Questo studio ha incluso anche 8 pazienti ESRD in emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche di naloxegol in questi soggetti sono state simili a quelle di volontari sani con funzionalità renale normale, quando MOVANTIK è stato somministrato in pre-o post-emodialisi .

Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi Child-Pugh A e B; n = 8 per gruppo) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale (n=8), dopo somministrazione di una singola dose orale di MOVANTIK da 25 mg. L’effetto della compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di naloxegol non è stato valutato .

Età

I valori medi di Cmax,ss e AUCt,ss osservati in soggetti giapponesi sani anziani (n=6) erano approssimativamente del 45% e del 54% superiori a quelli ottenuti in soggetti sani giovani (n=6) dopo dosi giornaliere multiple di naloxegol (25 mg).

Sesso

Non vi è alcun effetto di genere sulla farmacocinetica di naloxegol.

Razza

Rispetto ai soggetti caucasici, l ‘ AUC di naloxegol era di circa il 20% più bassa nei neri e la Cmax era di circa il 10% più bassa e il 30% più alta nei neri e negli asiatici, rispettivamente.

Interazione farmacologica Studi

Effetto Di MOVANTIK Su Altri Farmaci

In studi in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti, naloxegol non ha mostrato un significativo effetto inibitorio sull’attività del CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 o CYP2C19, né una significativa induzione effetto sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, MOVANTIK non dovrebbe alterare la clearance metabolica dei farmaci co-somministrati che vengono metabolizzati da questi enzimi. Naloxegol non è un inibitore significativo di P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3.

In soggetti sani che ricevevano morfina 5 mg/70 kg per via endovenosa, dosi singole di MOVANTIK comprese tra 8 mg e 1000 mg sono state somministrate in concomitanza con 5-6 soggetti per coorte di dosi. Con l ‘aumento della dose di MOVANTIK, non si è osservata una tendenza all’ aumento o alla diminuzione dell ‘ esposizione alla morfina rispetto alla morfina somministrata da sola. Un’analisi dei dati aggregati ha indicato che MOVANTIK non ha avuto un impatto significativo sull’esposizione sistemica della morfina e dei suoi principali metaboliti circolanti.

Effetto di altri farmaci Su MOVANTIK

Naloxegol è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A ed è un substrato del trasportatore P-gp. Gli effetti dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica di naloxegol sono riassunti nella Figura 1 . Gli effetti della somministrazione orale una volta al giorno di 400 mg di ketoconazolo, della somministrazione orale una volta al giorno di 600 mg di rifampicina e della somministrazione orale una volta al giorno di 240 mg di diltiazem (come formulazione a rilascio prolungato) sulla farmacocinetica di MOVANTIK 25 mg sono stati studiati dopo somministrazione multipla e all’esposizione allo steady state dei farmaci responsabili. Gli effetti della somministrazione orale di 600 mg di chinidina e morfina per via endovenosa (5 mg/70 kg) sulla farmacocinetica di MOVANTIK da 25 mg sono stati studiati dopo somministrazione singola dei farmaci perpetratori.

Figura 1: Effetto del Co-somministrato Farmaci sulla Farmacocinetica di Naloxegol

*Chinidina a causa del suo effetto sul P-gp transporter aumento di naloxegol Cmax di 2,5 volte; l’AUC è aumentata di 1,4 volte; nessun aggiustamento del dosaggio è necessario.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per MOVANTIK con farmaci che alterano il pH gastrico (ad esempio, antiacidi, inibitori della pompa protonica).

Simulazioni utilizzando modelli farmacocinetici fisiologicamente basati, hanno suggerito che le esposizioni a naloxegol dopo somministrazione concomitante di una singola dose orale di MOVANTIK da 25 mg con un induttore moderato del CYP3A efavirenz (400 mg una volta al giorno) sono simili a quelle dopo MOVANTIK da solo da 12,5 mg.

Studi clinici

La sicurezza e l’efficacia di MOVANTIK sono state valutate in due studi clinici replicati, randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo (Studio 1 e Studio 2) in pazienti con stipsi indotta da oppioidi (OIC) e dolore non correlato al cancro.

I pazienti che ricevevano una dose giornaliera equivalente di oppioidi morfina compresa tra 30 mg e 1.000 mg per almeno quattro settimane prima dell’arruolamento e che si erano auto-segnalati OIC erano idonei a partecipare. L’OIC è stato confermato attraverso un periodo di rodaggio di due settimane ed è stato definito come < 3 movimenti intestinali spontanei (SBMs) a settimana in media con almeno il 25% degli SBMs associati a una o più delle seguenti condizioni: (1) sforzo, (2) feci dure o grumose; e (3) sensazione di evacuazione incompleta. Un SBM è stato definito come un movimento intestinale (BM) senza lassativo di salvataggio assunto nelle ultime 24 ore. Sono stati esclusi i pazienti con 0 BMs durante il periodo di rodaggio di due settimane o i pazienti con una distribuzione non uniforme di SBMs durante il periodo di rodaggio di due settimane (0 SBMs in una settimana con ≥4 SBMs nell’altra settimana). Durante gli studi (incluso il periodo di rodaggio di due settimane), ai pazienti è stato vietato l’uso di lassativi diversi dal lassativo bisacodyl rescue (se non avevano avuto un BM per 72 ore) e l’uso una tantum di un clistere (se dopo 3 dosi di bisacodyl, non avevano ancora un BM).

I pazienti sospettati di avere alterazioni clinicamente importanti della barriera emato-encefalica non sono stati arruolati in questi studi.

Un totale di 652 pazienti nello Studio 1 e 700 pazienti nello Studio 2 sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 per ricevere 12,5 mg o 25 mg di MOVANTIK o placebo una volta al giorno per 12 settimane.

L’età media dei soggetti in questi due studi era di 52 anni, il 10% e il 13% erano di età pari o superiore a 65 anni, il 61% e il 63% erano donne, e il 78% e l ‘ 80% erano Bianchi negli studi 1 e 2, rispettivamente.

Il mal di schiena era il motivo più comune per il dolore (56% e 57%); artrite (10% e 10%) e dolori articolari (3% e 5%) sono stati altri motivi importanti negli studi 1 e 2, rispettivamente. Prima dell’arruolamento, i pazienti avevano usato il loro attuale oppioide per una media di 3,6 e 3,7 anni. I pazienti che hanno partecipato agli studi 1 e 2 stavano assumendo una vasta gamma di oppioidi. La dose media giornaliera equivalente di oppioidi morfina al basale era di 140 mg e 136 mg al giorno.

L ‘uso di uno o più lassativi in almeno una occasione nelle due settimane precedenti l’ arruolamento è stato riportato dal 71% dei pazienti in entrambi gli Studi 1 e 2.

L’endpoint primario era la risposta definita come: ≥3 SBM alla settimana e una variazione rispetto al basale di ≥1 SBM alla settimana per almeno 9 delle 12 settimane di studio e 3 delle ultime 4 settimane.

C’è stata una differenza statisticamente significativa per il gruppo trattato con MOVANTIK da 25 mg rispetto al placebo per l’endpoint primario nello studio 1 e nello Studio 2 (vedere Tabella 3). La significatività statistica per il gruppo trattato con 12,5 mg rispetto al placebo è stata osservata nello studio 1 ma non nello studio 2 (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Endpoint primario: Risposta* (Studi 1 e 2)

	Studio 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
I pazienti di rispondere, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Differenza di Trattamento (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Intervallo di Confidenza	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-value	–	0.015†	0.001†
	Studio 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
i Pazienti di rispondere, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Differenza di Trattamento (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Intervallo Di Confidenza	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-value	–	0.202	0.021†
* Risposta definita come: ≥3 SBMs a settimana e il cambiamento dal basale ≥1 SBM a settimana per almeno 9 delle 12 settimane di studio e 3 delle ultime 4 settimane. † Statisticamente significativo: valori p basati sul test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Uno degli endpoint secondari nello Studio 1 e nello Studio 2 era la risposta in pazienti con lassativi con sintomi di OIC. Questo sottogruppo comprendeva rispettivamente il 55% e il 53% dei pazienti totali in questi due studi. Questi pazienti (identificati utilizzando un questionario somministrato dallo sperimentatore), prima dell’arruolamento, avevano riferito di aver usato lassativi almeno 4 degli ultimi 14 giorni con almeno uno dei seguenti sintomi OIC di intensità moderata, grave o molto grave: movimenti intestinali incompleti, feci dure, sforzo o sensazione di dover passare un movimento intestinale ma non in grado di farlo. In questo sottogruppo, negli studi 1 e 2, il 42% e il 50% hanno riferito di utilizzare lassativi su base giornaliera. I lassativi più frequentemente riportati utilizzati su base giornaliera erano emollienti delle feci (18% e 24%), stimolanti (16% e 18%) e polietilenglicole (6% e 5%). L’uso di due classi lassative è stato riportato in 31% e 27% in qualsiasi momento durante i 14 giorni prima dell’iscrizione. La combinazione più comunemente riportata è stata stimolanti e ammorbidenti delle feci (10% e 8%). Nello studio 1, una percentuale statisticamente significativamente più alta di pazienti in questo sottogruppo ha risposto con MOVANTIK 12,5 mg rispetto al placebo (43% vs. 29%; p=0,03) e con MOVANTIK 25 mg rispetto al placebo (49% vs. 29%; p=0,002). Nello studio 2, una percentuale statisticamente significativamente più alta di pazienti in questo sottogruppo ha risposto con MOVANTIK 25 mg rispetto al placebo (47% vs. 31%; p=0,01). Questo endpoint secondario non è stato testato per MOVANTIK 12,5 mg verso placebo nello studio 2 perché l’endpoint primario non era statisticamente significativo.

Un altro endpoint secondario era il tempo per la prima SBM post-dose. Il tempo alla prima SBM post-dose è stato significativamente più breve con MOVANTIK 25 mg rispetto al placebo sia nello studio 1 (p <0,001) che nello Studio 2 (p <0,001), sia per MOVANTIK 12.5 mg rispetto al placebo nello studio 1 (p <0,001). Per lo studio 1, i tempi mediani alla prima SBM post-dose sono stati di 6, 20 e 36 ore con MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12,5 mg e placebo, rispettivamente. Per lo Studio 2, i tempi mediani alla prima SBM post-dose sono stati rispettivamente di 12 e 37 ore con MOVANTIK 25 mg e placebo. Queste analisi non includono i risultati di MOVANTIK 12,5 mg verso placebo nello Studio 2 perché l ‘ endpoint primario non era statisticamente significativo. Nei due studi, il 61-70% e il 58% dei pazienti trattati con MOVANTIK 25 mg e MOVANTIK 12.5 mg, rispettivamente, avevano un SBM entro 24 ore dalla prima dose.

Un terzo endpoint secondario era una valutazione della variazione rispetto al basale tra i gruppi di trattamento per il numero medio di giorni alla settimana con almeno 1 SBM ma non più di 3 SBM. C’è stata una differenza significativa nel numero di giorni alla settimana con 1-3 SBMS al giorno in media in 12 settimane tra MOVANTIK 25 mg (Studio 1 e Studio 2) e MOVANTIK 12,5 mg (Studio 1) e placebo.