OMIM Entry – # 144250-IPERLIPIDEMIA, FAMILIAL COMBINED, 3; FCHL3

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la suscettibilità all’iperlipidemia combinata familiare-3 (FCHL3) può essere conferita dalla mutazione nel gene LPL (609708) sul cromosoma 8p21.

L’iperlipidemia combinata familiare (FCHL) è caratterizzata da fluttuazioni nelle concentrazioni lipidiche sieriche e può presentarsi come iperlipidemia mista, ipercolesterolemia isolata, ipertrigliceridemia o come normale profilo lipidico sierico in combinazione con livelli anormalmente elevati di apolipoproteina B (APOB; 107730). I pazienti con FCHL sono ad aumentato rischio di malattie cardiovascolari e mortalità e hanno un’alta frequenza di comorbidità con altre condizioni metaboliche come il diabete di tipo 2, la steatosi epatica non alcolica, la steatoepatite e la sindrome metabolica (riassunto di Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) ha dato la designazione ‘iperlipidemia combinata familiare’ alla forma genetica più comune di iperlipidemia identificata in uno studio sui sopravvissuti di infarto miocardico. Le persone affette hanno mostrato tipicamente un aumento del colesterolo e dei trigliceridi nel sangue. Il combinato disturbo è stato indicato per essere distinto da ipercolesterolemia familiare (143890) e da ipertrigliceridemia familiare (145750) per i seguenti motivi: (1) lipidi distribuzioni parenti erano unici; (2) a differenza di ipercolesterolemia familiare, figli di persone colpite non hanno espresso ipercolesterolemia; e (3) informativa accoppiamenti suggerito che la variabile espressione di un singolo gene, piuttosto che la segregazione per 2 geni distinti è il responsabile. Questo disturbo porta a livelli elevati di VLDL, LDL o entrambi nel plasma. Di tanto in tanto il modello può cambiare in una data persona. A differenza dell’ipercolesterolemia familiare, l’iperlipidemia appare solo nel 10-20% dei pazienti durante l’infanzia, di solito sotto forma di ipertrigliceridemia. Gli xantomi sono rari. L’aumento della produzione di VLDL può essere una caratteristica metabolica sottostante comune in questo disturbo, che può essere eterogenea. Il disturbo può essere 5 volte più frequente dell’ipercolesterolemia familiare, che si verifica nell ‘ 1% della popolazione statunitense.

Eterogeneità genetica della suscettibilità all’iperlipidemia combinata familiare

Vedi anche FCHL1 (602491), associato alla variazione del gene USF1 (191523) sul cromosoma 1q23 e FCHL2 (604499), mappato sul cromosoma 11.

FCHL è un disturbo lipidico primario oligogenico, che può verificarsi a causa dell’interazione di diverse varianti e mutazioni che contribuiscono insieme a trigger ambientali (riassunto di Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL è stato originariamente descritto come un disturbo caratterizzato da livelli elevati di colesterolo plasmatico o trigliceridi (TG) o entrambi in membri della stessa famiglia (Goldstein et al., 1973). Utilizzando l’elevazione di VLDL, LDL o entrambi come fenotipo negli studi familiari, Goldstein et al. (1973) e Brunzell et al. (1983) ha concluso che l’iperlipidemia combinata familiare è un tratto autosomico dominante con elevata penetranza. Gli omozigoti possono mostrare grave ipertrigliceridemia (Chait e Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) ha stimato che il 10% della malattia coronarica prematura è causato da FCHL. Successivamente, studi (ad esempio, Brunzell et al., 1983) ha indicato che anche i livelli di apolipoproteina B (APOB; 107730) erano elevati in questi individui. Sebbene una modalità dominante di ereditarietà sia stata originariamente proposta, studi successivi hanno messo in discussione questa semplice modalità di ereditarietà. La base genetica di FCHL è apparentemente complessa, con più di un fattore genetico che può portare a questo fenotipo.

Rauh et al. (1990) ha studiato RFLPs del gene apolipoproteina B (APOB; 107730) in 33 persone non correlate con iperlipidemia combinata familiare e nelle loro famiglie. Non è stata trovata alcuna differenza significativa nella frequenza degli alleli tra gli individui non correlati e 107 controlli normolipidemici. Nelle 33 famiglie, 3 aplotipi RFLP sono stati trovati per mostrare alcuna cosegregazione con il fenotipo di iperlipidemia familiare combinata. Questi dati sono stati interpretati come incoerenti con l’ipotesi che l’iperlipidemia combinata sia causata da mutazioni del gene APOB che agiscono in modo semplice mendeliano.

Hayden et al. (1987) ha trovato un’associazione tra un XMNI RFLP e iperlipidemia combinata familiare. L’RFLP si trovava a circa 2,5 kb a monte del gene APOA1 (107680). Wojciechowski et al. (1991) ha dimostrato che l’associazione tra FCHL e XmnI RFLP era il risultato di uno squilibrio di legame tra la malattia e un allele di 6,6 kb del RFLP. Analisi successive in 7 famiglie FCHL, accertate attraverso un probando che trasporta l’allele XmnI 6.6-kb, hanno dimostrato il legame con il cluster AI-CIII-AIV su 11q23-q24 (vedere 107680); punteggio lod massimo = 6.86 senza ricombinanti. La domanda è rimasta su dove nel cluster genico risiede il difetto in questo disturbo. Wojciechowski et al. (1991) ha ritenuto improbabile che la mutazione sia nel gene APOA1 perché il principale effetto riportato delle mutazioni in questo gene era stato l’abbassamento dei livelli di HDL.

It et al. (1990) ha scoperto che i topi transgenici con il gene APOC3 umano (107720) hanno sviluppato ipertrigliceridemia e Tas (1989) ha trovato una forte associazione tra una singola sostituzione nucleotidica nella regione non tradotta 3-prime del gene APOC3 con ipertrigliceridemia negli arabi. Xu et al. (1994) ha riportato prove contro il legame di FCHL con la regione del gene AI-CIII-AIV.

Wijsman et al. (1998) ha eseguito studi di collegamento in 3 grandi pedigree, precedentemente accertati per lo studio dell’ipertrigliceridemia grave (Chait e Brunzell, 1983), utilizzando le stesse definizioni e parametri utilizzati nel rapporto di Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) ha ottenuto una forte evidenza contro il legame di FCHL con la regione apolipoproteina AI-CIII-AIV sul cromosoma 11, con un punteggio lod combinato di -7,87 alla ricombinazione 0%. Anche altri metodi di analisi escludevano il collegamento.

Piccole particelle LDL dense sono costantemente associate a ipertrigliceridemia, malattia coronarica prematura (CAD; vedere 608320) e iperlipidemia combinata familiare. Nelle famiglie ‘arricchite’ per CAD, Nishina et al. (1992) e Rotter et al. (1996) ha ottenuto prove di legame della presenza di piccole particelle LDL dense con 4 loci separati del gene candidato: il gene LDLR su 19p (606945), il cluster del gene apoAI-CIII-AIV su 11q, la regione CETP (118470)/LCAT (606967) di 16q e il locus SOD2 su 6q (147460). Allayee et al. (1998) ha riferito su uno studio che ha cercato di verificare se questi stessi loci contribuiscono alla dimensione delle particelle LDL o ai fenotipi correlati nelle famiglie con FCHL. Hanno scoperto che i loci SOD2, CETP/LCAT e AI-CII-AIV presentano prove di legame, mentre il locus LDLR non ha mostrato prove significative di legame. Inoltre, la presenza di piccole particelle LDL dense era 10 volte maggiore nei probandi FCHL rispetto ai coniugi, rafforzando l’associazione frequentemente osservata tra FCHL e il fenotipo delle lipoproteine aterogeniche (ALP; 108725).

Una predominanza di piccole particelle LDL dense e livelli elevati di apolipoproteina B si trova comunemente nei membri delle famiglie FCHL. Bredie et al. (1996) ha dimostrato un importante effetto genico sulla dimensione delle particelle LDL, e Bredie et al. (1997) ha dimostrato l’ereditarietà mendeliana codominante coinvolta nella determinazione dei livelli di apoB in un campione di 40 famiglie FCHL olandesi ben definite. Per stabilire se un gene comune regola entrambi i tratti, Juo et al. (1998) ha condotto un’analisi genetica bivariata per testare l’ipotesi di un meccanismo genetico comune. Hanno scoperto che il 66% della correlazione fenotipica totale era dovuta a componenti genetici condivisi. Ulteriori analisi di segregazione bivariata hanno suggerito che i 2 tratti condividono un gene principale comune più singoli componenti poligenici. Questo gene principale comune spiegava il 37% della varianza della dimensione delle particelle LDL aggiustata e il 23% della varianza dei livelli di apoB aggiustati. Hanno suggerito che un gene importante che ha effetti pleiotropici sulla dimensione delle particelle LDL e sui livelli di apoB potrebbe essere il gene alla base dell’FCHL nelle famiglie studiate.

Utilizzando un sottoinsieme di 35 famiglie olandesi accertate per FCHL, Aouizerat et al. (1999) proiettato il genoma, con un pannello di 399 marcatori genetici, per le regioni cromosomiche legate alla FCHL. I risultati sono stati analizzati con metodi di collegamento parametrico in un progetto di studio in 2 fasi. Prove suggestive per il legame con FCHL (punteggi lod da 1,3 a 2,6) sono state trovate a 2p, 11p, 16q e 19q. I marcatori all’interno di ciascuna di queste regioni sono stati quindi esaminati nel campione originale e in altre famiglie olandesi con FCHL. Il locus sul cromosoma 2 non è riuscito a mostrare prove per il legame e i loci su 16q e 19q hanno prodotto solo prove equivoche o suggestive per il legame. Tuttavia, 1 locus, vicino al marcatore D11S1324 su 11p (HYPLIP2), ha continuato a mostrare prove di legame con FCHL nella seconda fase dello studio.

Per valutare il background genetico della malattia coronarica studiando la dislipidemia più comune che predispone ad essa, iperlipidemia combinata familiare, Pajukanta et al. (2003) dati combinati da schermi genomewide eseguiti in diverse popolazioni di studio, i finlandesi e gli olandesi. Per eseguire un’analisi combinata dei dati, hanno unificato i criteri diagnostici per FCHL e le sue caratteristiche componenti. L’analisi dei dati aggregati ha identificato 3 regioni cromosomiche, su 2p25.1, 9p23 e 16q24.1, superando il livello di significatività statistica di un punteggio lod superiore a 2.0. La regione 2p25.1 è stata rilevata per il tratto FCHL e le regioni 9p23 e 16q24.1 sono state rilevate per il tratto lipoproteina-colesterolo (HDL-C) a bassa densità (vedere 604091). L’analisi della regione 16q24.1 ha portato a un punteggio lod statisticamente significativo di 3.6 quando i dati provenienti da famiglie finlandesi con bassa HDL-C sono stati inclusi nell’analisi. Pajukanta et al. (2003) ha studiato il gene FOXC2 (602402) del fattore di trascrizione dell’elica alata/biforcazione come gene candidato posizionale e funzionale.

Individui eterozigoti per deficit di lipoproteina lipasi (238600) mostrano anche un fenotipo FCHL. In effetti, un difetto nel gene LPL può verificarsi in un massimo di un quinto delle famiglie FCHL (Babirak et al., 1989). Uno dei 20 pazienti FCHL studiati da Yang et al. (1995) è stato trovato per essere composto eterozigote per mutazioni nella regione promotrice del gene lipoproteina lipasi (LPL; 609708.0032 e 609708.0038), e la maggior parte dei genitori eterozigoti di pazienti che sono omozigoti per il deficit di disturbo recessivo LPL (238600) hanno un fenotipo lipidico simile a quello di lieve FCHL. Tuttavia, questo disturbo recessivo, con una frequenza portante stimata dello 0,2%, è troppo raro per tenere pienamente conto della prevalenza stimata di FCHL dello 0,5-2%.

Associazioni in attesa di conferma

Geurts et al. (2000) ha condotto una scansione genomica in 18 famiglie olandesi di FCHL e ha identificato diversi loci con prove per il collegamento. L’analisi di regressione lineare utilizzando 79 coppie sib indipendenti ha mostrato il legame con una funzione discriminante quantitativa FCHL e il polimorfismo introne 4 (CA)n del recettore del fattore di necrosi tumorale 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0.032); uno studio caso-controllo ha dimostrato un’associazione (P = 0.029). L’analisi della mutazione dell’esone 6 in 73 membri della famiglia FCHL ha delineato 2 alleli TNFRSF1B, 1 codificante per metionina (196M) e arginina (196R). È stato rilevato uno squilibrio completo tra CA267, CA271 e CA273 e questo polimorfismo. In 85 soggetti iperlipemici di FCHL è stata dimostrata un’associazione tra le concentrazioni plasmatiche di TNFRSF1B solubile e l’aplotipo CA271-196M. Gli autori hanno concluso che il TNFRSF1B è associato alla suscettibilità all’FCHL.

Allayee et al. (2003) ha studiato 18 famiglie estese di origine caucasica olandese con iperlipidemia combinata familiare e ha scoperto che, nonostante i livelli più bassi di HDL-C, i soggetti con FCHL avevano livelli ApoA-II più alti rispetto ai parenti non affetti (p inferiore a 0.00016). I livelli di trigliceridi e HDL-C erano predittori significativi dei livelli di ApoA-II, dimostrando che la variazione di ApoA-II è associata a diversi tratti correlati all’FCHL. Dopo l’aggiustamento per covariate multiple, c’era evidenza per l’ereditabilità dei livelli di ApoA-II (h-quadrato = 0,15; p inferiore a 0,02) in questo campione. Una scansione del genoma per i livelli di ApoA-II ha identificato prove significative (lod = 3.1) per il legame con un locus sul cromosoma 1q41, coincidente con un legame suggestivo per i trigliceridi (lod = 1.4), suggerendo che questo locus può avere effetti pleiotropici sui tratti ApoA-II e FCHL. Allayee et al. (2003) ha concluso che l’ApoA-II è associato biochimicamente e geneticamente all’FCHL e può servire da marcatore utile per comprendere il meccanismo con cui si sviluppa l’FCHL.

Brahm e Hegele (2016) hanno tabulato i geni selezionati segnalati per essere collegati e/o associati all’iperlipidemia combinata, insieme alla funzione delle loro proteine. Gli autori hanno concluso che la base genetica di FCHL include una combinazione di rare varianti a grande effetto occasionali più un elevato carico di polimorfismi comuni che in aggregato perturbano un singolo componente del fenotipo combinato. L’espressione del fenotipo combinato si osserva quando la predisposizione genetica a entrambi i componenti fenotipici è forte e sono presenti fattori secondari. funzione di.

Studi di esclusione

In 10 pazienti olandesi ben definiti con FCHL, van der Vleuten et al. (2004) non ha trovato varianti di sequenza nella regione codificante, 5-prime UTR o introni del gene TXNIP (606599).

Gli individui con FCHL hanno grandi quantità di VLDL e LDL e sviluppano una malattia coronarica prematura. Masucci-Magoulas et al. (1997) ha creato un modello murino che mostra alcune delle caratteristiche di FCHL incrociando topi che trasportano l’apolipoproteina umana C-III (APOC3; 107720) transgene con topi carenti nel recettore LDL (LDLR; 606945). Un’interazione sinergica tra l’apolipoproteina C-III e i difetti LDLR ha portato a grandi quantità di VLDL e LDL e ha migliorato lo sviluppo dell’aterosclerosi. Gli autori hanno commentato che questo modello murino potrebbe fornire indizi sull’origine dell’FCHL umano.