Con il sostegno del governo degli Stati Uniti, Panama rilascia una dichiarazione di indipendenza dalla Colombia. La rivoluzione fu progettata da una fazione panamense sostenuta dalla Panama Canal Company, una società franco-statunitense che sperava di collegare gli oceani Atlantico e Pacifico con un corso d’acqua attraverso l’Istmo di Panama.
Nel 1903, il trattato Hay-Herrán fu firmato con la Colombia, concedendo agli Stati Uniti l’uso dell’Istmo di Panama in cambio di una compensazione finanziaria. Il Senato degli Stati Uniti ratificò il trattato, ma il Senato colombiano, temendo una perdita di sovranità, rifiutò. In risposta, il presidente Theodore Roosevelt diede tacita approvazione a una ribellione dei nazionalisti panamensi, iniziata il 3 novembre 1903. Per aiutare i ribelli, la ferrovia amministrata dagli Stati Uniti a Panama rimosse i suoi treni dal capolinea settentrionale di Colón, incagliando così le truppe colombiane inviate a schiacciare l’insurrezione. Altre forze colombiane furono scoraggiate dal marciare su Panama dall’arrivo della nave da guerra statunitense Nashville.
Il 6 novembre, gli Stati Uniti riconobbero la Repubblica di Panama e il 18 novembre fu firmato il trattato Hay-Bunau-Varilla con Panama, concedendo agli Stati Uniti il possesso esclusivo e permanente della zona del Canale di Panama. In cambio, Panama ha ricevuto nine 10 milioni e una rendita di $250.000 a partire da nove anni più tardi. Il trattato fu negoziato dal segretario di Stato americano John Hay e dal proprietario della Panama Canal Company. Quasi immediatamente, il trattato è stato condannato da molti panamensi come una violazione della nuova sovranità nazionale del loro paese.
Il 15 agosto 1914, il Canale di Panama fu inaugurato con il passaggio della nave statunitense Ancon, una nave cargo e passeggeri. Dopo decenni di proteste e negoziati, il Canale di Panama passò al controllo panamense nel dicembre 1999.