PARADIGM-HF

Domanda clinica

Tra i pazienti con HFrEF, il trattamento con un inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina riduce la mortalità CV o i ricoveri ospedalieri per HF rispetto alla terapia con ACE-inibitore?

Bottom Line

Tra i pazienti con HFrEF, il trattamento con un inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina riduce la mortalità CV o i ricoveri per HF rispetto all’enalapril. È anche associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause.

Punti principali

La terapia con ACE-inibitori riduce la mortalità nei pazienti con HFrEF ed è stato lo standard di cura in questa malattia dal 1990 dopo pubblicazioni di studi come CONSENSUS (1987) e SOLVD (1991), anche se ARB può essere sostituito se gli ACE-inibitori sono scarsamente tollerati. Mentre i beta bloccanti e gli antagonisti dell’aldosterone hanno ulteriormente migliorato la sopravvivenza, la mortalità rimane elevata.

La neprilisina è un’endopeptidasi che scompone i peptidi vasoattivi (BNP, bradichinina e adrenomedullina); la sua inibizione può quindi ridurre il rimodellamento, la vasocostrizione e la ritenzione di sodio renale e migliorare i risultati in HFrEF. Lo studio di OVERTURE del 2002 ha rilevato che l’uso di omapatrilato (un agente che inibisce l’ACE, l’aminopeptidasi P e la neprilisina) ha ridotto la mortalità e l’ospedalizzazione rispetto all’uso dell’ACE-inibitore. Tuttavia, omapatrilato è stato associato ad un più alto tasso di angioedema. L’uso di un inibitore della neprilisina più un ARB (chiamato ARNI o inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina) può fornire benefici rispetto all’ACE inibitore in monoterapia nel trattamento di HFrEF senza aumentare i tassi di angioedema. L’ARNI sperimentale denominato LCZ696 combina un ARB (valsartan 160 mg) con un inibitore della neprilisina (sacubitril). Mancava uno studio clinico che valutasse la sua efficacia.

Pubblicato nel 2014, il sponsorizzati dall’industria Prospettico di Confronto di ARNI con ACEI per Determinare l’Impatto Globale di Mortalità e Morbilità nel Guasto di Cuore (PARADIGM-HF) trial randomizzati 8,399 pazienti con HFrEF (LVEF ≤40% e ≤35% sono stati utilizzati in diversi punti della prova) e classe NYHA II-IV, i sintomi di ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID o enalapril 10 mg PO BID (che è l’obiettivo della dose dal CONSENSO e SOLVD). Le dosi sono state aggiustate per la tollerabilità. Con un follow-up mediano di 27 mesi, lo studio è stato interrotto a seguito di un’analisi di efficacia a intervalli positivi. Il gruppo ARNI ha avuto una riduzione dell’esito primario di mortalità CV o ospedalizzazione per HF (21,8% vs. 26,5%; NNT 21) così come di ciascuno dei singoli componenti. È importante sottolineare che l’ARNI ha avuto una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause (17,0% contro 19,8%; NNT 36). L ‘ ARNI è stato generalmente ben tollerato ad eccezione di un più alto tasso di ipotensione sintomatica, anche se non di un aumento del tasso di interruzione della terapia a causa di ipotensione. Non c’era differenza nei tassi di angioedema.

La FDA ha seguito rapidamente la pillola combinata valsartan/sacubitril per l’approvazione a luglio 2015.

Linee

ACC/AHA/HFSA linea Guida per la Gestione dell’Insufficienza Cardiaca (2016, adattato)

• In pazienti con Stadio NYHA II-III HFrEF tollerare ACE-inibitore o un ARB, la sostituzione con ARNI è raccomandato a migliorare la morbilità e la mortalità (COR I, LOE B-R)
• non prescrivere ARNI terapia concomitante con ACE-inibitori o entro 36 ore dall’ultima somministrazione di un ACE-inibitore (COR III, LOE B-R)
• non prescrivere ARNI terapia per i pazienti con precedenti di angioedema (COR III, LOE CEO)

Design

• Multicentrico, studio prospettico, randomizzato, comparativo di prova
• N=8,399 (8,000 bisogno di potenza di calcolo)
  • ARNI (n=4,187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Impostazione: 1,043 centri in 47 paesi
• Iscrizione: 2009-2012
• follow-up Mediano: 27 mesi (interrotto dopo 3 analisi ad interim)
• Analisi: Intenzione a trattare
• outcome Primario: La mortalità CV HF o di ricovero

Popolazione

Criteri di Inclusione

• Età ≥18 anni
• classe NYHA II-IV, i sintomi
• LVEF ≤40% fino al 2010, al punto che questo è stato ridotto a ≤35%
• Se no HF ricoveri nell’anno precedente: BNP ≥150 pg/mL o NT proBNP ≥600 pg/mL
• Se un HF ricovero nell’esercizio precedente: BNP ≥100 pg/mL o NT proBNP ≥400 pg/mL
• ACE-inibitore o un ARB terapia con una dose stabile per la prima di 4 settimane, equivalente per enalapril ≥ 10 mg/giorno
• Beta-bloccante, con una dose stabile per la prima di 4 settimane

Criteri di Esclusione

• ipotensione Sintomatica
• SBP <100 mmHg a screening o <95 mmHg alla randomizzazione
• eGFR <30 mL/min/1,73 m2
• Riduzione di eGFR >25% la proiezione della randomizzazione (modificato per >35%)
• Potassio >5.2 mmol/L a screening o >5.4 mmol/L alla randomizzazione
• Storia di angioedema
• “Effetti collaterali inaccettabili” con ACE-inibitori o ARB

Caratteristiche basali

Dal gruppo ARNI.

• Demografici: Età di 64 anni, di sesso femminile 21%,
  • Razza o l’origine etnica: Bianco 66%, Nero 5%, Asiatici 18%, altri 11%
  • Regione: N. America 7%, America latina Il 17%, W. Europe o altro 24%, il centro Europa, il 33%, l’Asia-Pacifico 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%AF 36%, HF ricovero 62%, MI 43%, corsa 9%
• HF dettagli: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE inibitore 78%, ARB 22% (nessun ASSO o ARB 20 pazienti, ACE+ARB 45 pazienti), diuretico 80%, digitalis 29%, beta-bloccante, il 93%, antagonista dell’aldosterone 52%

Interventi

Proiezione

• Single-blind run-in periodo di i pazienti con significativi effetti collaterali, non continuare su
  • Tutti i pazienti hanno ricevuto enalapril 10 mg PO BID per due settimane e poi tenuto per un giorno e poi
  • Tutti i pazienti hanno ricevuto il ARNI (LCZ696) a 100 mg PO BID 200 mg PO BID per 4-6 settimane

Gli autori fanno notare che l’ARB componente di LCZ696 200 mg equivalente a valsartan 160 mg

Main di prova

• Randomizzazione a un gruppo con la scomparsa di assegnazioni
  • ARNI – LCZ696 (più tardi conosciuta come sacubitril/valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
• Follow-up q2-8 settimane, nei primi 4 mesi, poi ogni 4 mesi
• Lo studio farmaco dosaggio può essere ridotto se gli effetti collaterali

Risultati

Confronto sono ARNI vs enalapril.

Risultato primario

Mortalità CV o ospedalizzazione per HF 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; IC 95% 0,73-0,87; P < 0,001; NNT 21)

Esiti secondari

Mortalità CV 13,3% vs. 16,5% (HR 0,80; IC 95% 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) Ospedalizzazione HF 12,8% vs. 15,6% (HR 0,79; IC 95% 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) Per tutte le cause mortalità 17,0% vs. 19,8% (HR 0,84; IC 95% 0,76-0,93; P<0,001; NNT 36) Variazione del punteggio KCCQ al mese 8 su 100, i punteggi più alti indicano un minor numero di sintomi e limitazioni dell’HF. Le morti sono state contate come un punteggio di zero. -2,99 vs. -4,63 (tra differenza di gruppo 1,64; 95% IC 0,63-2,65; P=0,001) Esclusi i decessi: Punteggio aumentato rispetto al punteggio decrescente (tra differenza di gruppo 0,95; 95% IC 0.31-1.59; P=0,004) Nuovo AF 3,1% vs 3.1% (HR 0.97; 95% CI 0,72-1.31; P=0.83) funzione Renale declino ESRD, riduzione di eGFR ≥50%, o diminuzione di eGFR≥30 mL/min/1,73 m2 con finale eGFR <60 mL/min/1,73 m2 2.2% contro il 2,6% (HR 0,86; IC 95% 0,65-1.13; P=0.28)

Ulteriori Analisi

la Sospensione del farmaco in studio del 17,8% contro il 19,8% (P=0.02) Media dosi giornaliere dei rispettivi farmaci 375 mg e il 18,9 mg Persi al follow-up di 11 vs 9 pazienti Cambiamento segni vitali al mese 8 SBP: 3.2 mmHg inferiore con ARNI (P<0.001) HR: Nessuna differenza Interruzione durante la fase di rodaggio

Questo era prima della randomizzazione. Le percentuali sono tutte in fase di rodaggio.

Durante enalapril fase: il 10,5% degli eventi Avversi: 5.6% Laboratorio di anomalia: 0.6% il Consenso ritirati: 1.6% Scostamento del protocollo, problema amministrativo, o persi al follow-up: 1.3% di Morte: 0.5% Altri: 0.8% Durante ARNI fase: il 9,3% degli eventi Avversi: 5.8% Laboratorio di anomalia: 0.6% il Consenso ritirati: 1.1% Scostamento del protocollo, problema amministrativo, o persi al follow-up: 1.6% di Morte: 0.5% Altri: 0.8%

Analisi di Sottogruppo

Per l’outcome primario.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3.3% vs 4,5% (P=0.007) ≥3,0 mg/dL: 1.5% contro il 2,0% (P=0,10) con Conseguente interruzione: 0.7% vs 1,4% (P=0.002) Potassio elevazione ≥5.5 mmol/L: il 16,1% contro il 17,4% (P=0,15) ≥6.0 mmol/L: 4.3% contro il 5,6% (P=0,07) con Conseguente sospensione: 0.3% e 0,4% (P=0.56) Tosse 11.3% contro il 14,3% (P<0.001) Angioedema Nessun trattamento o antistaminici: 0.2% contro lo 0,1% (P=0.19) Uso di catecolamine o glucocorticoidi: 0.1% contro lo 0,1% (P=0,52) Ricovero senza compromesso delle vie aeree: 0.1% vs <0.1% (P=0.31) compromesso delle vie Aeree: Nessun evento

Critiche

• Il dosaggio di Enalapril differiva da quello utilizzato nella pratica clinica.
• Hanno incluso pazienti con insufficienza cardiaca NYHA I nell’analisi sebbene non soddisfacessero i criteri di inclusione.
• La neprilisina scompone anche la beta-amiloide, che si accumula nel cervello nella malattia di Alzheimer. Questo studio è stato troppo breve per valutare i risultati cognitivi.
• Il braccio di controllo ha testato un ACE inibitore, mentre potrebbe essere stato più appropriato studiare un ARB poiché il braccio sperimentale ha testato l’inibitore della neprilisina più ARB.

Finanziamento

Novartis, il produttore di Diovan (il marchio di valsartan) e Entresto (valsartan/sacubitril), ha raccolto, gestito e analizzato i dati.

Ulteriori letture

1. Yancy CW, et al. “2013 ACCF/AHA linee guida per la gestione dello scompenso cardiaco.” Circolazione. 2013;128: e240-e327.
2. Packer M, et al. “Confronto di omapatrilato e enalapril in pazienti con insufficienza cardiaca cronica: lo studio randomizzato Omapatrilato contro Enalapril di utilità nella riduzione degli eventi (OVERTURE).” Circolazione. 2002;106(8):920-926.
3. Scrittori FDA. “FDA comunicato stampa: FDA approva nuovo farmaco per il trattamento di insufficienza cardiaca.”FDA.gov. Pubblicato 2015-07-07. Accesso 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA / HFSA Aggiornamento focalizzato sulla nuova terapia farmacologica per l’insufficienza cardiaca: Un aggiornamento della linea guida ACCF / AHA 2013 per la gestione dell’insufficienza cardiaca: un rapporto dell’American College of Cardiology/American Heart Association Task Force sulle linee guida di pratica clinica e la Heart Failure Society of America. Circolazione 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Editoriale: Inibizione della neprilisina – Una nuova terapia per l’insufficienza cardiaca.”The New England Journal of Medicine. 2014; pubblicato 2014-08-30. Accesso 2014-08-30.
6. Foster W. “Commento online: Conseguenze indesiderate.”Nella sezione commenti della pubblicazione di NEJM di PARADIGM-HF. Pubblicato 2014-08-30. Accesso 2014-08-30.