D. Physostigmine
Physostigmine was one of the first agents studied as treatment for the cognitive impairment produced by the cholinergic deficit in AD (Drachman and Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). La fisostigmina, un alcaloide naturale, è un inibitore reversibile e non selettivo della colinesterasi, essendo più selettivo per il dolore rispetto alla butirilcolinesterasi. Può essere somministrato per via orale e parenterale con una risposta alla dose variabile e una stretta finestra terapeutica. La fisostigmina, se assunta per via orale, presenta una biodisponibilità elevata ma variabile con un’emivita di eliminazione di 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton e Hurst, 1985; Johansson e Nordberg, 1993). A causa dell’emivita molto breve, negli studi iniziali è stata necessaria una somministrazione ogni 2 ore (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). I rapporti precedenti si basavano sulla somministrazione endovenosa di fisostigmina (Christie et al., 1981; Davis e Mohs, 1982). Studi con la via di somministrazione orale (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) ha riferito il miglioramento cognitivo con questo agente. Molti di questi studi pilota non sono stati controllati; hanno testato un piccolo numero di soggetti e utilizzato diverse vie di somministrazione di fisostigima e una varietà di strumenti psicometrici. Tuttavia, i ricercatori hanno costantemente dimostrato un miglioramento cognitivo in un sottogruppo (30%) di pazienti. La variabilità nell’assorbimento, nel metabolismo, nella penetrazione del sistema nervoso centrale e nella concentrazione del plasma, con una breve emivita con una curva invertita di risposta a forma di U ha ostacolato l’uso della fisostigmina come scelta praticabile nel trattamento di ANNUNCIO. Tuttavia, una fisostigmina a lunga durata d’azione è attualmente in fase di studio e i risultati riportati sono incoraggianti. In particolare, in uno studio di 6 settimane, controllato con placebo, in doppio cieco (Thal et al., 1996) con una coorte iniziale di 1111 soggetti trattati con fisostigmina a rilascio controllato, un sottogruppo (366) di pazienti AD, che mostravano un certo miglioramento durante il periodo iniziale di titolazione della dose, è entrato nella fase attiva e sono stati randomizzati al placebo rispetto alla loro “dose migliore” di fisostigmina. Alla fine del periodo di 6 settimane i pazienti trattati con fisostigmina hanno ottenuto punteggi più alti rispetto ai pazienti trattati con placebo sui punteggi ADAS (1,75 punti) e CGIC (0,26 punti). In uno studio di 24 settimane a gruppi paralleli (Thal et al., 1999) con 475 pazienti randomizzati a tre gruppi—placebo e fisostigmina a rilascio controllato a 30 o 36 mg al giorno-è stata osservata una differenza di 2,9 punti in ADAS—Cog e una differenza di 0,3 punti a favore di questo agente rispetto al placebo. In entrambi gli studi un numero significativo di pazienti si è ritirato prima del completamento dello studio, mentre oltre il 40% ha riportato nausea e vomito, sollevando domande sull’utilità clinica di questo farmaco. Non si sono verificate epatotossicità o discrasie ematiche. Uno studio recentemente pubblicato, 24 settimane, controllato con placebo su 204 pazienti trattati con somministrazione transdermica di due diverse dosi di fisostigmina (30 e 60 mg) non ha mostrato alcun effetto benefico (Moller et al., 1999).
I dati, suggerendo che le manipolazioni farmacologiche del sistema noradrenergico possono migliorare la cognizione, hanno portato a studi che studiano un possibile ruolo degli α2-agonisti—come la clonidina o la guanfacina-e l’α2-antagonista, la yohimbina, nei processi cognitivi di apprendimento e memoria (Coull, 1994). In accordo con quanto sopra, studi con fisostigmina in combinazione con modulatori del sistema noradrenergico come clonidina (Davidson et al., 1989), o selegilina (Marin et al., 1995) sono stati condotti, al fine di ottenere l’aumento della neurotrasmissione sia colinergica che noradrenergica. Questi studi hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti combinati. Tuttavia, erano troppo piccoli per fornire una risposta definitiva per quanto riguarda la potenziale utilità dei trattamenti di combinazione. L’efficacia dei trattamenti di cui sopra è ancora in fase di studio.