farmaci Antitiroidei (ATDs) sono stati introdotti per la cura clinica più di sei decenni fa, e ha rivoluzionato il trattamento di ipertiroidismo (1). Questi farmaci, tuttavia, sono stati introdotti ben prima degli attuali rigorosi standard di test preclinici e clinici che includono la valutazione del potenziale teratogeno.
I primi casi riportati descrivevano aplasia cutis associata all’uso di metimazolo (MMI) durante la gravidanza (2), mentre vi era una scarsità di segnalazioni di difetti alla nascita nei bambini nati da madri che assumevano propiltiouracile (PTU). Pertanto, si è evoluta la nozione che l’MMI (o il composto progenitore carbimazolo) era teratogeno, mentre il PTU era sicuro per l’uso durante la gravidanza. I rapporti che descrivono l’atresia coanale e le caratteristiche facciali comuni nei bambini nati da madri che assumono MMI all’inizio della gravidanza hanno ulteriormente cristallizzato la convinzione che esista una specifica embriopatia da metimazolo (3, 4).
Considerando che fino a 4000 donne all’anno negli Stati Uniti avranno la malattia di Graves (GD) (5), determinare se PTU o MMI debbano essere usati preferenzialmente durante la gravidanza è diventato oggetto di recensioni di esperti. Recentemente, nel 2007, una linea guida sulla pratica clinica della Endocrine Society (6) ha affermato la nozione di potenziale teratogenicità dell’MMI e ha raccomandato l’uso della PTU esclusivamente durante la gravidanza (6).
Tuttavia, quando la chiamata clarion è stata sollevata nel 2009 sulla potenziale tossicità epatica e insufficienza epatica associata all’uso di PTU (1 su 2000 bambini e 1 su 10 000 adulti) (7, 8), le donne che assumevano ATDS durante la gravidanza si sono trovate di fronte a un nuovo dilemma. Prendo MMI per risparmiare rischi di epatotossicità per me stesso e mettere il mio bambino in pericolo, o prendo PTU per risparmiare il mio bambino danno e mettermi a rischio?
alle Prese con questo problema, nel 2009 l’American Thyroid Association e l’American Association of Clinical Endocrinologi Taskforce Ipertiroidismo e Altre Cause di Tireotossicosi proposto che PTU essere usato durante il primo trimestre di gravidanza e MMI essere utilizzato durante il resto della gravidanza, di una strategia che punta a ridurre al minimo i rischi sia per la madre e per il feto (9). Questa raccomandazione cautelativa è arrivata con l’esclusione di responsabilità che i dati relativi ai rischi relativi ai difetti alla nascita di MMI e PTU erano modesti e contraddittori (9). Il gruppo di esperti ha inoltre chiesto ulteriori ricerche di base e studi epidemiologici e clinici (9).
Il rapporto di Andersen et al (10) in questo numero del JCEM è l’ultimo di una serie di studi su questo argomento negli ultimi anni. I loro dati convincenti contestano l’idea che PTU non sia teratogeno e mettono i relativi rischi di difetti alla nascita di PTU e MMI in prospettiva clinica.
Esaminando una coorte nazionale danese di 817 093 bambini, gli autori hanno identificato 564 bambini esposti a PTU durante la gravidanza iniziale, 1097 bambini esposti a MMI (o carbimazolo), 159 bambini esposti a PTU e MMI e una vasta popolazione di controllo non esposta (10). Grazie a un sistema di reporting sanitario centralizzato, gli autori hanno potuto valutare i rischi di difetti alla nascita in modo da ridurre al minimo le lacune nei dati, segnalare errori di bias e abbandonare il paziente.
Gli autori hanno scoperto una prevalenza relativamente alta di difetti alla nascita nei bambini esposti a ATDs all’inizio della gravidanza. Tassi comparabili di difetti alla nascita sono stati osservati tra i feti esposti a PTU (8,0%), MMI (9,1%) e MMI e PTU 10,1%, vs 5% nei bambini non esposti (10). La PTU è stata più comunemente associata a malformazioni nella regione del viso e del collo e ad alcuni bambini esposti alla PTU sono stati diagnosticati difetti del sistema cardiovascolare tra cui difetti del setto cardiaco, stenosi della valvola polmonare e stenosi dell’arteria polmonare (10). In confronto, l’MMI è stata associata ad atresia coanale, atresia esofagea, onfalocele, anomalie del dotto onfalomesenterico e aplasia cutis. La terapia di associazione è stata associata a malformazioni del sistema urinario (10).
Gli studi dalla Danimarca completano recenti indagini epidemiologiche e scientifiche di base su questo problema da altre parti del globo. Yoshihara et al (11) hanno esaminato i risultati di 6744 donne giapponesi con GD che sono rimaste incinte. Gli autori hanno identificato 1426 donne trattate con MMI, 1578 donne trattate con PTU e 2065 donne che non hanno ricevuto alcun farmaco per il trattamento della GD durante il primo trimestre di gravidanza (11). Il tasso di anomalie maggiori è stato del 4,1% nel gruppo MMI, dell ‘ 1,9% nel gruppo PTU e 2.1% nel gruppo non trattato (11). I difetti alla nascita osservati nel gruppo MMI includevano aplasia cutis, onfalocele, anomalie del dotto onfalomesenterico e atresia esofagea (11). I difetti alla nascita osservati nel gruppo PTU includevano sindattilia, malrotazione intestinale, ano imperforato, idronefrosi e situs inversus (11).
In risposta a una richiesta del dottor Donald Mattison, all’epoca presso l’Istituto nazionale di salute infantile e sviluppo umano Eunice Kennedy Shriver, l’International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research, che coinvolge diversi paesi, ha utilizzato un approccio epidemiologico controllato dal caso per esaminare anche questo problema (12). Un totale di 127 bambini sono nati da madri con esposizione ATD del primo trimestre (12). Tra i 52 tipi di malformazioni analizzati, situs inversus, disgenesi renale e difetti del tratto di deflusso cardiaco sono stati trovati associati all’esposizione prenatale a PTU (12). L’MMI è stato associato all’atresia coanale e all’omhalocele (12).
Il nostro gruppo ha anche studiato i dati della Food and Drug Administration (FDA) ottenuti tramite il Freedom of Information Act (SA Rivkees, dati non pubblicati). Sono stati esaminati i file di sistema di segnalazione degli eventi avversi FDA per PTU e MMI. Ci sono state in totale 375 segnalazioni di eventi avversi con PTU e 625 con MMI. Ci sono state 19 segnalazioni di difetti alla nascita con PTU (5% di tutte le segnalazioni) e 40 segnalazioni con MMI (6,4% di tutte le segnalazioni). Difetti alla nascita o problemi perinatali associati alla PTU includevano stenosi anale, aplasia cutis, cardiopatia congenita, sindrome di Dandy Walker, displasia scheletrica, anomalie gastrointestinali, difetti degli arti, polidattilia e difetti del cranio. Difetti alla nascita o problemi perinatali associati all’MMI includevano stenosi anale, aplasia cutis, cardiopatia congenita, atresia esofagea, anomalie gastrointestinali e onfalocele. A causa della natura dei dati, non è stato possibile valutare la frequenza o l’incidenza di questi difetti alla nascita.
L’impatto di questo problema sulla pratica ostetrica è stato anche mostrato in un’analisi retrospettiva sui sinistri assicurativi commerciali eseguita negli Stati Uniti utilizzando un database contenente 904 497 donne (5). La prevalenza media annuale di GD era 2.46 per 1000 donne incinte. I tassi di difetti congeniti per 1000 neonati sono stati 55,6 per le donne trattate con MMI, 72,1 per le donne trattate con PTU e 58,8 tra le donne senza trattamento (5). È interessante notare che questi studi hanno anche rivelato che il tasso di gravidanze terminate precocemente era molto maggiore tra le donne prescritte MMI (31%) rispetto a PTU (9%) (5). Considerando le attuali avvertenze che la MMI può essere associata ad un aumentato rischio di difetti alla nascita, è possibile che le donne che avevano assunto la MMI siano state incoraggiate o abbiano sentito la necessità di interrompere la gravidanza. Esiste infatti un precedente su come la percezione errata del rischio possa influenzare le interruzioni di gravidanza. Dopo l’esplosione del reattore nucleare di Chernobyl, ad esempio, molte gravidanze in Grecia sono state interrotte nonostante non fossero a rischio (13). E, come in questo esempio, ci sono pochi dati per supportare l’idea che le gravidanze siano interrotte a causa dell’esposizione all’MMI.
Nuovi dati sono emersi anche da studi sugli animali. Riconoscendo che i test di teratogenicità di base non erano stati eseguiti in modelli animali standard, una serie di studi finanziati dal National Institutes of Health sono stati condotti in diversi modelli animali (14, 15). Nei topi trattati per un breve periodo durante il periodo critico di embriogenesi con dosi di MMI o PTU fino a 20 volte quelle utilizzate nell’uomo, non sono stati osservati effetti avversi con MMI (14). Nei topi trattati con PTU durante l’embriogenesi, sono state osservate chiusura ritardata del tubo neurale e anomalie cardiache (14). Studi di analisi genetica hanno rivelato che la PTU interferiva con le cascate molecolari associate ai processi di migrazione cellulare (14). Riconoscendo che questi studi hanno coinvolto un trattamento a breve termine con ATDs durante la gravidanza, ulteriori studi tossicologici formali sono ora in corso di esecuzione su topi e ratti trattati con PTU o MMI per l’intera durata della gravidanza e valutati alla fine della gestazione, dopo la nascita e in età adulta.
Sono stati effettuati anche studi sugli embrioni di rana, che facilitano il trattamento degli embrioni in stadi di sviluppo più precoci di quanto possibile nei topi (15). Non sono stati osservati difetti dello sviluppo dopo il trattamento di embrioni isolati con MMI, anche a concentrazioni molto elevate del farmaco (15). L’esposizione a PTU, tuttavia, è stata associata a difetti dello sviluppo che includono difetti di lateralizzazione, situs inversus e malrotazione del sistema intestinale. Quando è stata esaminata la funzione ciliare della piastra del tetto gastrocoel, che è simile alla regione nodale dei mammiferi che governa la lateralizzazione dello sviluppo sinistra-destra, è stato riscontrato che PTU interrompe il normale schema del flusso ciliare da sinistra a destra (15). Queste osservazioni forniscono una spiegazione biologica per gli studi clinici che descrivono situs inversus, altre lateralizzazioni e difetti di miscoiling intestinale associati all’esposizione prenatale a PTU (11, 12).
Riflettendo sul rapporto di Andersen et al (10) e altri recenti studi pertinenti, ora possiamo abbandonare la saggezza convenzionale che l’MMI è teratogeno e il PTU no. Possiamo anche mettere i rischi relativi della terapia PTU e MMI durante la gravidanza nella giusta prospettiva. È giusto dire che entrambi i farmaci possono essere associati a un piccolo rischio di difetti alla nascita, forse un raddoppio, che può variare da 2-10%. Questo tasso di difetti alla nascita deve essere considerato in base a un tasso di difetti alla nascita di 1-5% (5, 10-12) e il fatto che anche il più potente tossico dello sviluppo o teratogeno può aumentare il tasso di difetti strutturali al 40%. Inoltre, i difetti alla nascita correlati all’ATD riportati non sono associati a compromissione intellettuale e possono essere trattati sia dal punto di vista medico che chirurgico con un buon esito.
Dove andiamo da qui? Cosa raccomandiamo alle donne che saranno trattate per l’ipertiroidismo durante la gravidanza al momento e in futuro?
In primo luogo, dobbiamo riconoscere che ogni ATD può rappresentare un potenziale rischio per il feto. Il rischio di difetti congeniti associati può variare dal 2 al 10% e può differire tra PTU e MMI. È anche probabile che questi potenziali rischi di complicanze fetali riguardino e siano maggiori nelle donne in gravidanza trattate con ATDs nel primo trimestre, rispetto al secondo e terzo trimestre. Tuttavia, questa ipotesi non è stata testata clinicamente. In secondo luogo, mentre è germanico per noi chiedere lo sviluppo di nuovi ATD meno tossici, dobbiamo riconoscere il qui-e-ora. Attualmente ci sono solo due ATD, e non ci sono nuovi farmaci bobbing all’orizzonte. In terzo luogo, intenzionale o meno, la falsa idea che l’MMI sia teratogeno e il PTU non lo sia sta contribuendo all’interruzione della gravidanza.
In quarto luogo, dobbiamo riconoscere che gli stati iper – o ipotiroidei durante la gravidanza mettono sia la madre che il feto in pericolo con rischi che superano quelli degli ATD. È ben riconosciuto che la gestione medica della GD durante la gravidanza è impegnativa e può essere associata a oscillazioni anormali nei livelli di ormone tiroideo. Per quanto riguarda questo punto successivo, l’ipotiroidismo durante la gravidanza è associato ad un aumentato rischio di aborto spontaneo e potenziale possibile ridotta capacità intellettuale della prole (16). L’ipertiroidismo durante la gravidanza è associato a perdita di gravidanza, ridotta crescita fetale e tempesta tiroidea (16).
Anche la terapia non medica dell’ipertiroidismo durante la gravidanza è complicata. La terapia con iodio radioattivo è controindicata durante la gravidanza (17). La tiroidectomia chirurgica è associata ad un aumentato rischio di perdita di gravidanza se eseguita nel primo e nel terzo trimestre, portando alla raccomandazione che le donne vengano operate durante il secondo trimestre (17). Anche durante il secondo trimestre, c’è un rischio del 5% o più di perdita fetale associata alla chirurgia (18). In confronto, nello stato non gravido, correttamente somministrato, lo iodio radioattivo può essere utilizzato con pochi rischi e i rischi di intervento chirurgico sono anche bassi se eseguiti da chirurghi tiroidei ad alto volume (17).
Quindi, la risposta alla domanda ” quali sono gli ATD ottimali durante la gravidanza?”non è né PTU o MMI, ma piuttosto la prevenzione del loro bisogno. La stragrande maggioranza delle donne in ATDs durante la gravidanza ha GD preesistente (5, 10, 11). Dati abbondanti mostrano che la GD si risolve spontaneamente solo in una minoranza di adulti (17, 19). Come tale dobbiamo chiederci, perché continuiamo a negare alle donne in età fertile la terapia definitiva, sotto forma di iodio radioattivo o chirurgia, per una condizione che rimette insolitamente, portando le donne lungo un percorso di scelte spiacevoli?
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health Grant R01HD065200
Disclosure Summary: L’autore non ha nulla da dichiarare.
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Abbreviazioni
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ATD
farmaco di antitiroide
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GD
la malattia di Graves’
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MMI
metimazolo
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PTU
propiltiouracile.
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