Quali sono gli studi clinici di progettazione adattiva?

I progetti di studi clinici adattivi sono stati ampiamente utilizzati nello sviluppo di dispositivi medici e le lezioni apprese vengono ora applicate allo sviluppo di farmaci.

La progettazione adattiva può ridurre il numero di pazienti in uno studio e il numero di studi complessivi. Può anche fornire risultati di prova più informativi. La maggiore flessibilità che adaptive design offre può anche aumentare l’accettabilità per le parti interessate.

La progettazione adattiva è particolarmente utile per le prove cliniche adeguatamente controllate di efficacia e di sicurezza. La progettazione adattiva può anche essere molto utile negli studi in fase iniziale e negli studi esplorativi, così come negli studi successivi condotti per soddisfare gli impegni post-marketing. L’utilizzo di un design adattivo in un ambiente esplorativo può consentire la valutazione di un’ampia gamma di dosi, regimi, popolazioni e così via, con l’opportunità di interrompere la valutazione di scelte non ottimali. Oltre a una maggiore flessibilità, questo approccio ha il vantaggio etico di esporre meno soggetti a trattamenti non ottimali.

Adaptive vs. Non-Adaptive Clinical Trial Design

Che cosa è adaptive design, e come può essere utilizzato in modo efficace? Per aiutare a rispondere a questa domanda, la FDA ha pubblicato la sua guida finale su “Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics” a novembre 2019.

La guida 2019 definisce un design adattivo come “un progetto di sperimentazione clinica che consente modifiche pianificate prospetticamente a uno o più aspetti del progetto basati sull’accumulo di dati da soggetti in quello studio.”I progetti di prova non adattivi non includono tali opportunità di modifica.

Esempi di studi clinici adattivi e non adattivi

Un esempio familiare di design adattivo esiste negli studi di escalation della dose in fase iniziale. Questi studi spesso impiegano revisioni intermedie prospetticamente pianificate dei dati farmacocinetici e di sicurezza da parte di un comitato di revisione, che poi prende decisioni su come procedere. In tali casi, il protocollo dovrebbe definire in modo chiaro e prospettico la composizione del comitato e i criteri per decidere se interrompere la somministrazione, ripetere la dose precedente o procedere a una dose più elevata.

In uno studio clinico di progettazione non adattiva, i parametri critici dello studio sono pianificati utilizzando ipotesi e stime migliori. Ciò include cose come i mezzi di popolazione e i tassi di eventi, la varianza, la dimensione e la posizione dell’effetto dose-risposta e i tassi di interruzione. Questo può funzionare bene quando le stime e le ipotesi sono accurate, ma possono sorgere problemi se non lo sono.

I progetti di studio non adattivi spesso includono elementi per ridurre i rischi associati all’incertezza. Ad esempio, se lo studio ha lo scopo di determinare la dose-risposta, il protocollo può includere più gruppi randomizzati di dimensioni fisse per garantire che venga catturata una dose ottimale. Tali decisioni di progettazione sono prese con la consapevolezza che diversi gruppi saranno probabilmente trattati con dosi non ottimali. In questo modo, il design dello studio scambia l’efficienza in cambio della riduzione del rischio che la dose ottimale venga persa.

Ma cosa succede se non hai dovuto compromettere l’efficienza per garantire che la dose ottimale sia catturata? In contrasto con i progetti di studio convenzionali, un design adattivo potrebbe utilizzare un approccio basato su modelli per selezionare le dosi di fase 2. Il modello potrebbe quindi essere adattato man mano che i dati provvisori si sono resi disponibili e utilizzato per informare le modifiche alla progettazione dello studio per ridurre il numero di soggetti che ricevono dosi non ottimali e concentrarsi su dosi che hanno il potenziale di efficacia.

Il design adattivo può anche includere criteri di futilità, che sono utili nei casi in cui il farmaco potrebbe non avere efficacia. Piuttosto che aspettare il completamento dello studio, un design adattivo può utilizzare dati provvisori per valutare se l’iscrizione di più soggetti porterebbe a uno studio fallito. Un altro esempio di dove la progettazione adattiva potrebbe essere utile è nel determinare una dimensione del campione appropriata per lo studio. In uno studio convenzionale, c’è il rischio di sottodimensionare uno studio se le stime della varianza e dell’effetto del trattamento sono eccessivamente ottimistiche; allo stesso modo, se queste stime dei parametri sono troppo conservative, allora si può finire con una popolazione di studio eccessivamente grande.

Se uno studio è sottodimensionato, i dati dello studio non saranno sufficientemente solidi da un punto di vista statistico per supportare conclusioni significative. Se la popolazione in studio è troppo grande, vengono sprecate quantità significative di tempo e denaro. Utilizzando un design adattivo, la dimensione del campione può essere regolata in base all’accumulo di dati di studio in modo da evitare questi risultati indesiderati.

In sintesi, il vantaggio centrale del design adattivo è la capacità di includere opportunità pianificate prospetticamente per modificare elementi di progettazione dello studio e ipotesi basate su analisi di dati provvisori. Tali modifiche devono essere pianificate prospetticamente nel protocollo e le eventuali analisi intermedie devono controllare la presenza di distorsioni statistiche.

Cosa può essere modificato?

Esempi di modifiche pianificate prospetticamente che possono essere incluse in una prova di progettazione adattiva includono:

• Adattamenti alle procedure di randomizzazione, che può portare a più soggetti di essere assegnato a più promettenti bracci di trattamento
• l’Abbandono o l’aggiunta di un trattamento o di braccia dosi
• Adattamenti per la dimensione del campione basato sui risultati provvisori
• Adaptive arricchimento per la popolazione di pazienti
• Pre-specificato regole di arresto per l’efficacia o la futilità

Mentre queste modifiche sono comuni in adaptive design prove, non tutti possono essere appropriati per ogni prova. Dovresti considerare attentamente quali aspetti rendere “adattivi”, poiché scelte inappropriate o troppa flessibilità possono introdurre pregiudizi.

Considerazioni per i progetti adattivi

La guida 2019 identifica quattro principi chiave da considerare quando si progetta una prova di progettazione adattiva:

1. Controllo la possibilità di conclusioni errate
2. Stimare gli effetti del trattamento
3. Prova di pianificazione
4. il Mantenimento di prova condotta e di integrità

Controllo la Possibilità di Conclusioni Errate

Una strategia adaptive design è quello di pianificare un preliminare, unblinded test a metà strada attraverso la prevista prova per determinare se un punto finale di efficacia è stata soddisfatta. Il raggiungimento precoce di un endpoint può ridurre significativamente il tempo e le risorse necessarie per la sperimentazione. Se l’endpoint non è stato raggiunto, la prova continua con una prova successiva quando la prova è completata. Nel secondo caso, l’aumento del numero di test aumenterà la probabilità di errore di questa analisi finale. Pertanto, i potenziali impatti sulla validità statistica dell’analisi finale dovrebbero essere considerati durante la pianificazione prospettica.

Gli studi non adattivi hanno storicamente fatto affidamento sulla teoria statistica per garantire che gli errori di tipo I e II siano adeguatamente controllati. Ciò comporta comunemente l’utilizzo di un livello di significatività pre-specificato, come il 5%. Tuttavia, questo approccio non è fattibile per i progetti che adattano diversi elementi. In questi casi, le simulazioni di trial clinici possono essere uno strumento utile per aiutare nella progettazione di trial adattivi. Gli studi clinici ipotetici possono essere simulati in base a una serie di ipotesi per produrre una stima dell’errore in base a tali ipotesi.

Stima degli effetti del trattamento

Una potenziale fonte di pregiudizio potrebbe essere costituita da cambiamenti che coinvolgono il tipo di dati nell’analisi primaria (ad esempio, endpoint, popolazioni), che possono rendere difficili le interpretazioni dell’effetto del trattamento. I metodi per adeguare le stime per ridurre le distorsioni, se disponibili, dovrebbero essere pianificati in modo prospettico e utilizzati per la segnalazione dei risultati. Nei casi in cui tali metodi potrebbero non essere sempre disponibili, almeno l’entità del pregiudizio dovrebbe essere valutata e le stime degli effetti del trattamento dovrebbero essere presentate e interpretate con la dovuta cautela.

Pianificazione della sperimentazione

La pianificazione prospettica dovrebbe essere rigorosa e includere il numero e la tempistica previsti delle analisi intermedie, il tipo di adattamento, i metodi inferenziali statistici da utilizzare e l’algoritmo specifico che regola la decisione di adattamento. Un piano di analisi completo sviluppato prima di iniziare la sperimentazione aumenta la fiducia che le decisioni adattive non sono state prese sulla base di accumulare conoscenze in modo non pianificato.

Mantenere la condotta e l’integrità dello studio

La conoscenza dell’accumulo di dati in uno studio può influenzare il corso e lo svolgimento di uno studio, nonché il comportamento del suo Sponsor. Pertanto, si raccomanda vivamente che l’accesso ai risultati provvisori comparativi sia limitato alle persone che sono indipendenti da coloro che conducono o gestiscono lo studio. Quando si pianifica uno studio adattivo, è importante identificare le possibili fonti e le conseguenze dei problemi di condotta dello studio. I piani dovrebbero essere in atto per evitare questi problemi, compresi i processi destinati a controllare accecamento e per documentare l’accesso durante tutta la prova, dal momento che questi e problemi simili sono spesso impossibili da regolare dopo che i dati sono stati raccolti.

Potenziali sfide del design adattivo

Oltre alle considerazioni sopra descritte, ci sono alcune potenziali limitazioni che dovrebbero essere considerate quando si sceglie un design adattivo. Mentre il numero di prove può essere ridotto utilizzando un design adattivo (ad es., eliminando uno studio esplorativo a favore di includere obiettivi esplorativi all’interno di uno studio di progettazione adattiva), le intuizioni critiche possono essere perse durante un’analisi ad interim rapida che potrebbe essere stata catturata da analisi più ponderate dopo uno studio esplorativo. Ciò può comportare un riconoscimento inadeguato dei problemi di sicurezza o di altre informazioni critiche relative alla risposta al trattamento, alle interazioni con terapie concomitanti o ad altre variabili. Tali sviste possono essere costose e possono estendere i tempi complessivi di sviluppo.

Infine, la progettazione adattiva potrebbe non essere l’opzione migliore per tutti gli studi clinici. Ciò include studi brevi (ad esempio, 2-8 settimane) in popolazioni che possono essere reclutate molto rapidamente (cioè meno di 3-6 mesi), poiché il reclutamento deve essere interrotto mentre vengono condotte analisi intermedie. Al contrario, un design adattivo può essere adatto per uno studio più lungo in cui i dati provvisori di un endpoint a breve termine (ad esempio, a 6 settimane) vengono utilizzati per prevedere un endpoint a lungo termine (ad esempio, 6-12 mesi), poiché in questo caso non è necessario interrompere il reclutamento dei pazienti.

I progetti adattivi tendono a funzionare meglio e con meno rischi quando solo alcuni problemi (ad esempio, dose, sottoinsiemi di popolazione, endpoint) devono essere esaminati. Per i programmi in cui vi è una significativa incertezza su molti parametri, l’esecuzione di una prova esplorativa prima di progettare la prova “adeguatamente controllata” può fornire ulteriori informazioni su almeno alcuni di questi parametri. Ciò può ridurre l’incertezza e rendere l’approccio più efficiente e informativo.

Conclusioni

Design adattivo Gli studi clinici possono offrire vantaggi chiave rispetto agli studi progettati convenzionalmente, inclusa la flessibilità di apportare modifiche pianificate prospetticamente a determinati elementi della progettazione dello studio e ottenere risultati dello studio più informativi ed efficienti. Tuttavia, il design adattivo non è privo di rischi. È quindi imperativo che tutte le decisioni di progettazione dello studio siano attentamente considerate e specificate in modo prospettico.

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