alveolär blödning, en sällsynt och livshotande komplikation av katastrofalt antifosfolipidsyndrom

Abstrakt

alveolär blödning är den sällsynta lungkomplikationen av katastrofalt antifosfolipidsyndrom och är förknippat med hög mortalitetsrisk. Denna livshotande komplikation är resultatet av autoimmun skada på de alveolära blodkärlen. Med tanke på den begränsade litteraturen som behandlar föreningen av dessa två patologier rapporterar vi en serie av tre fall med denna komplikation och jämför sedan våra resultat med 6 fall rapporterade i litteraturen.

1. Introduktion

antifosfolipidsyndrom (APS) är en störning som leder till ett tillstånd av hyperkoagulerbarhet som kännetecknas av antikroppar mot fosfolipider vilket resulterar i trombos av vener eller artärer. Dessa antikroppar beskrevs först 1906 hos serologiska patienter som är positiva för syfilis .

katastrofalt antifosfolipidsyndrom (CAPS) är en sällsynt komplikation av APS som förekommer hos cirka 1% av patienterna med högre prevalens hos kvinnor. APS kännetecknas av mikrovaskulär trombos som producerar multiorganiskt misslyckande, njurarna är det vanligast drabbade organet, följt av lungorna och centrala nervsystemet (CNS). Hos patienter med lunginvolvering har endast 6-10% alveolär blödning som vanligtvis är associerad med mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni .

vissa kliniska tillstånd kan predisponera för utveckling av CAPS inklusive infektioner, maligniteter, operationer och subterapeutisk antikoagulation. Flera uppsättningar diagnostiska kriterier har föreslagits för att stratifiera denna sällsynta patologi med hög mortalitetsrisk. Hos våra patienter, vi använde de diagnostiska kriterierna som beskrivs av Asherson et al. och granskad av Cervera et al. på grund av dess höga positiva och negativa prediktiva värde. Cervera et al. bekräfta svårigheten att använda biopsi för att bekräfta ocklusiv mikrotrombi hos patienter i kritiskt tillstånd och föreslå kliniska och laboratoriekriterier som ska användas istället som beskrivs i Tabell 1. För att bedöma och bekräfta trombotisk mikroangiopati (TMA) i organ använde vi den diagnostiska upparbetningen som användes av Cervera et al. (Tabell 2).

de trombotiska händelserna i denna sjukdom kan förekomma i vilket blodkärl som helst som producerar en mängd olika manifestationer. De vanligaste typerna av manifestation är associerade med perifer trombos (djup venös trombos i 38,9% av fallen) och neurologi (migrän 20,2% av fallen) .

CAPS har också associerats med pulmonella manifestationer; de vanligaste är akut andningsbesvärssyndrom, kronisk trombotisk lungsjukdom och sekundär lunghypertension. Dessa manifestationer beror på störningen av kärlytan. Alveolär blödning är den sällsynta komplikationen av CAPS, och den orsakas av störningen i de alveolära kapillärerna, vilket leder till blödning i det alveolära utrymmet . Alveolär blödning dödlighet ökar från 35% i frånvaro av CAPS till cirka 50% i samband med CAPS även hos patienter under behandling . Den kliniska presentationen av alveolär blödning kan variera från asymptomatiska patienter till svåra andningsfel . De vanligaste symptomen är andfåddhet (64%), hypoxemi (55%) och hosta (41%). Den ospecifika karaktären hos dessa symtom uppmanar att överväga tre viktiga komponenter i diagnosen som närvaron av blod i låga luftvägar inklusive blodig utsöndring (57%), hemoptys eller blodiga utsöndringar som framgår under trakeal aspirat eller bronkoskopi, hemoglobinnivå under 1,5–2 g/dL utan tecken på blödning i något annat organ och inga tecken på hemolys och diffust infiltreringsmönster i röntgen i bröstet .

2. Fall 1

en 37-årig kvinnlig patient med APS diagnostiserad för 17 år sedan kommer till akutavdelningen på grund av synkope. Den tidigare medicinska historien var positiv för flera transfusioner på grund av hemolytisk anemi och minskad synskärpa de senaste månaderna tillsammans med kontinuerlig huvudvärk med måttlig intensitet.

laboratorietester visade antikardiolipinantikroppar (ACA) IgG på 120 GPL-U/ml (positiv: >10 GPL-U/ml) och IgM på 6 MPL-U/ml (negativ: <7 MPL-U/ml). Allvarlig mikrocytisk anemi (HB: 3,6 g/dl) och trombocytopeni kräver transfusion av två globulära koncentrat och fem enheter blodplättar. Perifert blodutstryk avslöjade schistocyter.

immunologiska tester begärdes på grund av den suggestiva autoimmuna anemin, som visade positiv Anti-nukleär antikropp, anti-RO-antikropp på 17 IE/ml (15-25 IE/ml), C3 på 0, 92 g/L (positiv >0, 90 g/L), C4 på 0, 21 g/L (negativ <0, 10 g/L), Anti-tyroglobulinantikropp 19, 5 IE/ml (negativ: <100 IE/ml) och inkompatibilitet för alla blodgrupper.

patienten togs in på MICU och placerades på medeldos kortikosteroider, profylaktisk antikoagulation med hepariner med låg molekylvikt och ytterligare globulära koncentrattransfusioner. Anemi korrigerades med behandlingen; patientens tillstånd försämrades dock på grund av svår andningsbesvär, tachypnea, hypoxi och SO2 76%. En röntgen-och CT-skanning i bröstet visade bilateralt, diffust alveolärt infiltrat (Figur 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

(a) röntgen på bröstet; AP-vy: bilateral, diffus basal och perihilar alveolär infiltrera; (b) bröst CT: bilateral effusion, ökad vaskularitet, med bilaterala infiltrat som konvergerar till det bakre området.

två huvudkomponenter av alveolär blödning bevisades hos denna patient: makrofager laddade med hemosiderin med makroskopisk blödning hittades i bronkoskopi och svår trombocytopeni. Trots närvaron av alveolär blödning observerades ingen hemoptys. Lågvikt heparin byttes till ofraktionerat heparin, trots allvarlig trombocytsjukdom.

Dialystillskott påbörjades på grund av svår njursvikt.

på mindre än sju dagar från andningsfel klagade patienten på ihållande huvudvärk. Ytterligare undersökning avslöjade förekomsten av cerebral venös sinustrombos.

patienten uppfyllde kriterierna för bestämda CAPS. Av dessa skäl placerades patienten på enoxaparin 60 mg var 12: e timme SubQ, prednison 60 mg var 12: e timme PO och mykofenolat 2 g dagligen.

patienten förbättrades och släpptes ut på mykofenolat och warfarin till ett mål INR av 3 med uppföljningsmöten på polikliniken tolv veckor efter urladdning; Anti-fosfolipidantikroppstestning upprepades och bekräftade diagnosen APS. Observera att en njurbiopsi med immunofluorescens också utfördes och utesluter lupusnefrit som en möjlig orsak till njursvikt.

3. Fall 2

en 42-årig kvinna med en tidigare medicinsk historia av reumatoid artrit diagnostiserad tre månader före antagning, hanterad med metotrexat med dålig vidhäftning, togs in på grund av psykomotorisk agitation utan fokala neurologiska underskott och feber (100, 4 kg f) med neutrofili.

lumbalpunktion visade en låg glukosnivå i cerebrospinalvätskan (CSF) (glukos CSF 24, 8 mg/dl, glukosserum: 78 mg/dl), 23 vanliga bakterier i FilmArray (multiplex PCR-system), såväl som Gram och kinesisk bläck negativ.

patienten bodde i en tuberkulos endemisk zon. Antibiotikabehandling, antituberkulosläkemedel och antifungala medel initierades trots negativa resultat.

patienten visade en plötslig förbättring av medvetandet tre dagar efter påbörjad behandling. Hon presenterade dock ett nytt avsnitt av förändrad mental status två dagar senare, och det var förknippat med transaminashöjning 100 gånger över referensvärdet. Leverenzymerna förblev förhöjda trots avbrytande av antituberkulosmedel. Hjärn-CT-skanning av hjärnan visade ischemiska områden i corpus callosum och bilaterala parietallober.

en dag senare presenterade vår patient svår hemodynamisk dekompensation med metabolisk acidos, akut andningsfel och pancytopeni. Patienten överfördes till MICU för att tillhandahålla mekanisk ventilation och vasopressorer.

samtidigt identifierades en progressiv minskning av hemoglobin, så en bronkial kanalsköljning (inte alveolär) utfördes för att erhålla blodiga sekretioner. Lungröntgen visade diffusa bilaterala infiltrat. Patientens kritiska tillstånd inaktiverade honom för att genomgå CT-skanning i bröstet. Autoimmuna markörer begärdes på grund av misstanke om immunalveolär blödning som visar antikardiolipinantikroppar IgM 0, 3 MPL-U/ml (negativ: <7 mpl-U/ml), IGG 100 MPL-U/ml (positiv: >17 GPL-U/ml), Anti-DNA 29 IE/ml (positiv: >20 IE/ml), och både positiva anti-nukleära antikroppar och lupus antikoagulant. Schistocyter identifierades i perifert blodutstryk. Det fanns inga tecken på lupus nefrit.

patienten uppfyllde kriterierna för bestämda kepsar associerade med alveolär blödning. Intravenösa pulser av metylprednisolon 1 g dagligen IV och enoxaparin 60 mg dagligen SubQ för att upprätthålla isokoaguleringstillstånd på grund av risk för hemorragisk omvandling av ischemiska stroke tillsattes till det redan placerade ventilationsstödet. Patientens kritiska tillstånd hindrade henne från att genomgå bronkoskopi eller lungbiopsi.

trots den initiala kliniska förbättringen dog patienten senare dagar på grund av en ny försämring av andningsfunktionen, njursvikt och encefalopati.

4. Fall 3

en 40-årig manlig patient med en tidigare medicinsk historia av högt blodtryck, vänster nefrektomi för 7 år sedan på grund av njurartärtrombos, ischemisk cerebrovaskulär sjukdom och kronisk njursjukdom under klinisk behandling, presenterades för akutavdelningen som klagade över plötslig hemoptys, trötthet och andfåddhet av små ansträngningar.

på akutavdelningen visade fysisk undersökning förändrad mental status med neurologiska underskott, sprickor i lungbaser bilateralt, cyanos och 60% syremättnad utan extra syre.

dessutom observerades metabolisk acidos (pH: 7, 31, pCO2: 25, 7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12, 7 mmol/L, EB: 36, 4), svår normokrom normocytisk anemi (hemoglobin: 7, 72 gr/dl, hematokrit: 22, 02%) och trombocytopeni (5000 blodplättar) utan tecken på blödning. Schistocyter identifierades i perifert blodutstryk.

en röntgen-och CT-skanning i bröstet utfördes, som visade diffus bilateral alveolär infiltrat med perihilar och basal övervägande och inget viktigt engagemang av apexer eller periferi (Figur 2) och bilaterala alveolära infiltrat i ett markglasmönster (Figur 3). CT-skanning i hjärnan visade tecken på ischemiska områden i hjärnparenkymen.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 2

(a) röntgen på bröstet; AP-vy: diffus infiltrat omfördelas till baserna; (b) bröst-CT: diffus bilateral alveolär infiltrering.

Figur 3

bröst CT: bilaterala alveolära infiltrerar i ett markglasmönster.

patienten diagnostiserades med diffus alveolär blödning, och ytterligare undersökning av immunologiska markörer beställdes för att identifiera etiologin. Antikardiolipinantikroppar IgM 0,9 MPL-U/ml (negativ: <7 MPL-U/ml), IGG 155 GPL-U / ml (positiv: > 17 GPL-U/ml), ANCA-C och ANCA-P var negativa och anti-nukleära antikroppar var positiva. Det fanns inga tecken på lupus nefrit.

patienten överfördes till MICU på grund av hemodynamisk instabilitet och behov av ventilationsstöd. Det var inte möjligt att utföra lungbiopsi eller bronkoalveolär sköljning på grund av patientens kritiska tillstånd.

patienten uppfyllde kriterierna för sannolika tak. Enoxaparin 60 mg var 12: e timme SubQ och pulser av metylprednisolon 1 g dagligen IV administrerades. Plasmaferes utfördes utan tecken på klinisk förbättring; därför byttes patienten till immunoglobuliner IV som visade anmärkningsvärd förbättring. Efter att ha övervunnit den kritiska perioden hölls patienten på kronisk heparin-antikoagulantbehandling med låg molekylvikt. Patienten släpptes ut på prednison 30 mg dagligen och warfarin till ett mål INR av 3. Tolv veckor efter urladdning upprepades Anti-fosfolipidantikroppstestning och diagnosen APS bekräftades.

5. Diskussion

vi presenterar tre diagnoser av diffus alveolär blödning hos patienter med CAPS med ospecifik klinisk presentation. I samtliga fall var den kliniska presentationen plötslig och oväntad och försämrades snabbt inom en veckas period. Av de tre patienterna återhämtade sig två helt medan en avliden. Med tanke på den begränsade litteraturen som behandlar föreningen av alveolär blödning och CAPS jämförde vi dessa 3 fall behandlade på vårt sjukhus med fall rapporterade i litteraturen (tabeller 3 och 4).

de initiala respiratoriska symtomen våra patienter var hosta, andningsbesvär och syremättnad mindre än 85% utan syrestöd och hemoptys. Dessa resultat överensstämmer med de fall som rapporterats i litteraturen . En av våra patienter presenterade hemoptys, ett resultat som anges i en tredjedel av patienterna med alveolär blödning .

encefalopati är en komplikation i 40, 2% av CAPS-Fallen. Även om vår andra patient diagnostiserades med hjärnhinneinflammation på grund av närvaron av feber och förändrad mental status, är det möjligt att patientens kliniska presentation var en komplikation från CAPS själv snarare än ett infektiöst tillstånd på grund av negativ CSF FilmArray-rapport. Vi kunde inte hitta fall med liknande inledande presentationer i litteraturen.

både radiografiska och tomografiska fynd överensstämde med de som finns i litteraturen, diffusa områden med opacitet i markglas eller konsolideringar i röntgenstrålar i bröstet och infiltrerade fläckar i tomografi. I tre av de rapporterade fallen var resultaten bilaterala.

alveolär blödning i APS kan förklaras på grund av anti-fosfolipidantikroppar som binder till den alveolära ytan . Sådana antikroppar kan hittas hos både asymptomatiska patienter och patienter med icke-trombotiska manifestationer. Trombotiska manifestationer förekommer hos hälften av patienterna och hemolytisk anemi hos en tredjedel av patienterna .

den trombotiska effekten kan förklaras av inhiberingen av antikoagulantsystem, vilket förhindrar nedbrytning av Faktor V och VII som förändrar protein C-systemet och inhiberingen av fibrinolys . De flesta antikroppar binder till fosfolipidbindande proteiner uttryckta på cellytor, endotel och blodplättar, vilket halvt förklarar deras patogenes . Aktiveringen av endotelytan omvandlar kärlväggen till en prokoagulerande yta .

Lupus antikoagulant var positivt hos sju av nio patienter som var det vanligaste fyndet. Antikardiolipinantikroppar var närvarande hos fem av nio patienter. Antikroppar mot 2-glykoprotein (2-GPI) mot 2-GPI var positiva hos endast fyra av patienterna . Inga förändringar rapporterades i protrombin.

den initiala hanteringen av alveolär blödning är ventilationsstöd och antikoagulation, följt av behandling av CAPS. Antikoagulation är nyckeln i behandlingen eftersom det hämmar koagulationsbildning och främjar fibrinolys och kan också ha en effekt på att förhindra Anti-fosfolipidantikroppar från bindning till endotelytan . Heparinanvändning rekommenderas i doser som inte ökar risken för blödning; det finns emellertid inte tillräckligt med bevis för att stödja en dos som undviker denna risk. Efter antikoagulation är användningen av högdos kortikosteroider nödvändig för att verka på mediatorer som är involverade i CAPS. Användningen av cyklofosfamid är reserverad för patienter med autoimmuna sjukdomar. Plasmaferes kan ha en fördelaktig effekt genom att avlägsna fria antikroppar, liksom andra mediatorer som är ansvariga för patofysiologin för katastrofal APC .

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.