presidentval Garfield heter James G. Blaine, hans tidigare rival för den republikanska presidentnomineringen, till sitt kabinett som statssekreterare. Blaine tillträdde 1881. Som sekreterare fortsatte Blaine sitt långa intresse för Latinamerika, ” för det första att skapa fred och förhindra meningslösa krig i Nord-och Sydamerika; för det andra att odla sådana vänliga kommersiella band med alla amerikanska länder som skulle leda till en stor ökning av USA: s exporthandel.”
han sökte exklusiv amerikansk kontroll över alla kanaler som skulle byggas i Centralamerikanska isthmus, ett mål som slutligen realiserades i 1901 Hay-Pauncefote-fördraget med Storbritannien. Han försökte hålla Hawaii som ”en del av det amerikanska systemet”, även om Hawaii inte annekterades förrän 1898. Han försökte och misslyckades med att lösa Stillahavskriget 1879-1883 mellan Chile, Peru och Bolivia. President Garfields mördande i juli 1881 höjde Chester Arthur till ordförandeskapet, och eftersom Arthur tillhörde en annan flygel av Republikanska partiet var Blaines dagar i skåpet räknade. Efter att Arthur avbrutit en planerad Panamerikansk Kongress avgick Blaine som statssekreterare i December 1881.
när Benjamin Harrison valdes till President 1888 bjöd han in Blaine att bli statssekreterare igen. 1889 sammankallades slutligen en Panamerikansk kongress i Washington. Blaine följde upp genom att outtröttligt kämpa för skiljedomsfördrag med latinamerikanska nationer och för kongressens myndighet att förhandla om handelsavtal på grundval av ömsesidighet. Blaines ”livliga utrikespolitik” inkluderade också lösning av en tvist med Tyskland och Storbritannien om samoanska öar, långvariga förhandlingar med Storbritannien om Kanadensiska fartygs rätt att jaga sälar i Beringhavet och lösning av allvarliga tvister med Chile och Italien om mordet på amerikanska medborgare. Blaines stora prestation under sin andra tid som sekreterare var främjandet av närmare politiska och kommersiella relationer mellan USA och länderna i Latinamerika. Men även här började dessa goda känslor försämras med stigande jingoism i USA, som väckte latenta latinamerikanska misstankar om ”Kolossen i norr.”Vare sig på grund av försämrade relationer med President Harrison, försämrad hälsa eller ambition att återigen säkra den republikanska nomineringen till ordförandeskapet, avgick Blaine i juni 1892. James G. Blaine,” mannen från Maine”, dog i januari 1893 vid 63 års ålder.