Colchicine in Pericarditis

ett Medelhavsarv från före Kristus (BC) återupplivades i det 21: a århundradet e.Kr.

Medelhavsbassängen har varit världens civilisations vagga sedan de första bosättningarna i Jeriko i 9000 f. Kr. Känd på engelska och de romanska språken som havet ”mellan länderna”, Medelhavet går och har gått med många namn: Vårt hav, för romarna, Vita havet (Akdeniz) för turkarna, stora havet (Yam Gadol) för judarna, Mellanhavet (Mittelmeer) för tyskarna och mer tveksamt den stora gröna för de gamla egyptierna. David Abulafia.

som 30-årsdagen av den första perikardit patienten behandlas med kolchicin är över oss, 1 Denna artikel är en hyllning till dem som deltog i dess framgång. Det är anmärkningsvärt att tanken på att använda kolchicin för behandling av perikardit sedan tidiga år uppstod i Medelhavsbassängen, och den stora majoriteten av forskningen inträffade där tills kolchicin erkändes som en tilläggsbehandling för akut och återkommande perikardit. Faktum är att kolchicin och Medelhavet är oskiljaktiga.

växtkällan för kolchicin, Höstkrokusen (Colchicum autumnale, även känd som’ ängsaffran’), beskrevs för behandling av reumatism och svullnad i Ebers Papyrus (cirka 1500 f.Kr.), En egyptisk medicinsk text (Figur 1a).2 extraktet från C. autumnale användes också av antika greker för mer än 2000 år sedan.3 Colchicum-extraktet beskrevs först som en behandling för gikt av Pedanius Dioscorides, en framstående grekisk läkare, farmakolog och botaniker i de Materia Medica (50-70 e.Kr.) (Figur 1b och C). Kolchicin isolerades först som den aktiva alkaloid av Colchicum 1820 av de franska kemisterna Pierre-Joseph Pelletier och Joseph Bieanim Bisexuell Caventou,4 också kända för sitt arbete med kinin. Farmakokinetiken och verkningsmekanismerna för kolchicin beskrivs någon annanstans och ligger utanför ramen för denna granskning.5

den första indikationen på kolchicin i hjärtsjukdomar rapporterades för återkommande perikardit 1987 i de modernistiska paviljongerna på Hospital De Sant Pau i Barcelona.1 Därefter inkluderade Barcelona-teamet fler patienter som drabbats av återkommande perikardit och presenterade sina data i Jerusalem 1989 vid det första internationella symposiet om hjärtsvikt.6,7 därefter genomförde Israel och Frankrike ytterligare öppna prospektiva kohortstudier med kolchicin hos patienter med återkommande och akut perikardit, vilket bekräftar de tidiga säkerhets-och effektdata,8-11 och 1998 rapporterades det första decenniet av erfarenhet av kolchicin.12

ändå var det inte förrän i början av 21-talet att Massimo Imazio i Italien och Yehuda Adler i Israel visade fullt ut värdet av kolchicin vid akut och återkommande perikardit i en serie väl utformade, prospektiva randomiserade kliniska prövningar (RCT) (Figur 2).13-19 det finns nu övertygande bevis för att kolchicin är ett användbart komplement till nuvarande terapi för behandling och förebyggande av perikardit. Denna översyn följer de historiska höjdpunkterna, från små tidiga kohorter till RCT och meta-analyser, och avslutas med riktlinje rekommendationer.

de tidiga åren: prospektiva öppna kohorter (1987-2005)

användningen av kolchicin för akut perikardit föreslogs först av Rodriguez de la Serna et al. i Barcelona 1987 baserat på dess effektivitet för att förebygga polyserosit hos patienter med Familjär medelhavsfeber.1 han rapporterade om tre patienter som hade återkommande perikardit (två idiopatiska och en med systemisk lupus erythematosus), trots adekvat behandling med kortikosteroider. Alla behandlades med kolchicin (1 mg/dag) med avsmalnande kortikosteroider under 2 månader. Det fanns inga återfall under uppföljningsperioden på 15-35 månader.

återkommande perikardit

1990, Guindo et al., från samma institution, rapporterade en öppen prospektiv studie av nio patienter med återkommande perikardit som behandlades med kolchicin (1 mg/dag) för att förhindra återfall. Det fanns inget återfall hos någon patient efter en genomsnittlig uppföljning på 24,3 månader. Alla patienter hade drabbats av minst tre återfall trots behandling med acetylsalicylsyra, indometacin, prednison eller en kombination. I denna studie spekulerade författarna att kolchicins verkan förhindrade återfall när uppblåsningsattacken kontrollerades av en steroid, vilket möjliggjorde att steroiden drogs tillbaka efter en kort behandlingsperiod.6

fyra år senare publicerades två öppna kohorter med en enda centrum för att validera användningen av kolchicin för att behandla återkommande perikardit. I Israel, Adler et al. rapporterade på åtta patienter med återkommande perikardit och fann att det fanns en uppblåsning av perikardit när kolchicin stoppades.8 en begränsning av denna studie var den korta uppföljningen på bara 3 månader. I Frankrike, även 1994, Millaire et al. bedömt användbarheten av kolchicin vid återkommande perikardit innan kortikosteroidbehandling påbörjas.9 kolchicin gavs i en laddningsdos på 3 mg och en underhållsdos på 1 mg dagligen (i genomsnitt 7, 7 månader). Inget återfall inträffade hos 74% av patienterna under en genomsnittlig uppföljning av 37.4 månader, och toleransen var bra förutom två fall av diarre.

under 2005 utförde en pan-Medelhavsstudie en multi-center all-case-analys för att undersöka effekten av kolchicin för att förhindra efterföljande återfall av perikardit och behandlade hypotesen att förbehandling med kortikosteroider kan dämpa den positiva effekten av kolchicin. Författarna fann att endast 18% av patienterna hade återfall under kolchicinbehandling och 30% efter avbrytandet. De drog slutsatsen att behandling med kolchicin var mycket effektiv för att förebygga återkommande perikardit; förbehandling med kortikosteroider förvärrade och förlängde förloppet av återkommande perikardit.20

akut perikardit

1991 i Frankrike undersökte Millaire och Durlaux10 effekten av kolchicin för den första episoden av akut perikardit (n = 19). Colchicin kontrollerade effektivt den akuta fasen av perikardit i nästan alla fall. Endast två återfall noterades under en genomsnittlig uppföljningsperiod på 5 månader (intervall, 1-12 månader), en på grund av avbrytande av behandlingen efter 8 dagar och den andra på grund av bristande efterlevnad. Nästa, Adler et al. rapporterade användbarheten av kolchicin för behandling av stora perikardiella effusioner som komplikationer av idiopatisk perikardit hos två patienter.11 svaret var omedelbart och dramatiskt i båda fallen, med försvinnande av perikardiell effusion på ekkokardiografi.

randomiserade kliniska prövningar (2005-14)

återkommande perikardit

tre RCT, alla ledda av imazio, har hittills publicerats. CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) – studien 2005,13 corp (COlchicine for Recurrent Pericarditis) – studien 2011;14 och CORP-2 (efficacy and safety of colchicin for treatment of multiple recurrences of pericarditis) – studien 201415 undersökte säkerheten och effekten av kolchicin som ett tillägg till konventionell terapi för återkommande perikardit. Dessa studier inkluderade 84, 120 respektive 240 patienter, alla rekryterade i Italienska centra. De tre studierna gav robusta och konsekventa resultat som indikerar att kolchicin tillsatt till konventionell antiinflammatorisk behandling signifikant minskade frekvensen av efterföljande återkommande perikardit hos patienter med de första men också efterföljande återkommande.

i den senaste och största CORP-2–studien var andelen patienter med återkommande perikardit 26 (21, 6%) av 120 i kolchicingruppen och 51 (42, 5%) av 120 i placebogruppen (relativ risk 0, 49; 95% CI 0, 24-0, 65; P = 0, 0009; antal som behövs för att behandla, 5).15 sammantaget tyder dessa resultat på att kolchicin bör betraktas som en förstahandsbehandling för återkommande perikardit i avsaknad av kontraindikationer även hos patienter med flera återfall.

i de två första studierna var kolchicindosen 1, 0-2, 0 mg På 1: a dagen följt av en underhållsdos på 0, 5-1, 0 mg/dag i 6 månader; i CORP–2-studien tog författarna bort laddningsdosen och introducerade den viktjusterade dosen på 0, 5 mg två gånger dagligen i 6 månader för patienter som väger > 70 kg eller 0.5 mg en gång dagligen för patienter som väger 70 kg för att förbättra patientens efterlevnad.13-15

akut perikardit

två RCT, alla ledda av imazio, har hittills publicerats. Cope (Colchicine for acute PEricardtis) – studien 200516 och ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis) – studien 201317 syftade till att verifiera säkerheten och effekten av kolchicin som ett komplement till konventionell terapi för den första episoden av akut perikardit. Dessa studier inkluderade 120 respektive 240 patienter, alla rekryterade i Italienska centra. I likhet med de data som rapporterats för återkommande perikardit visade båda studierna att kolchicin, när det tillsattes till konventionell antiinflammatorisk behandling, signifikant minskade frekvensen av oupphörlig eller återkommande perikardit hos patienter med akut perikardit.

författarna drog vidare slutsatsen att kortikosteroidbehandling som ges i indexattacken kan gynna återfall.

i den största, Senaste ICAP-studien var andelen patienter med oupphörlig eller återkommande perikardit 20 (16, 7%) i kolchicingruppen och 45 (37, 5%) i placebogruppen (relativ risk, 0, 56; 95% ki, 0,30-0,72; P < 0,001; antal som behövs för att behandla, 4).17

i ICAP-studien gavs ingen laddningsdos och doseringen justerades efter Vikt (0, 5 mg två gånger dagligen i 3 månader för patienter som väger >70 kg eller 0, 5 mg en gång dagligen för patienter som väger 70 kg i kg) för att förbättra patientens efterlevnad. Författarna fann att patienter hade liknande biverkningar i kolchicin-och placebogrupperna, vilket stödde användningen av en viktjusterad underhållsdos utan någon laddningsdos.17

post-perikardiotomi syndrom

Post-perikardiotomi syndrom (PPS) är en besvärlig komplikation av hjärtkirurgi, som förekommer i 10-45% av fallen. Tre RCT har utvärderat användningen av kolchicin i detta sammanhang. Finkelstestein et al. inkluderade 163 patienter som genomgick hjärtkirurgi i två centra i Israel.21 på den tredje postoperativa dagen fick alla patienter slumpmässigt kolchicin (1, 5 mg/dag) eller placebo i 1 månad. Denna studie var begränsad eftersom 53 patienter uteslöts på grund av postoperativa komplikationer, bristande efterlevnad eller gastrointestinala biverkningar av behandlingen. Av de 111 patienter som avslutade studien diagnostiserades PPS i 5/47 fall (10,6%) i kolchicingruppen och 14/64 (21,9%) i placebogruppen och nådde inte statistisk signifikans.21

Imazio et al., utförde återigen två stora RCT för att lösa denna fråga, COPPS (COlchicine for the Prevention of the post-pericardiotomy Syndrome)18 och Copps-2 trials19 som publicerades 2010 respektive 2014 för att testa effekten och säkerheten av kolchicin för primärt förebyggande av PPS. Båda studierna inkluderade 360 patienter på flera italienska platser. I COPPS initierades kolchicin den tredje postoperativa dagen och minskade signifikant incidensen av PPS vid 12 månader jämfört med placebo (8, 9 mot 21, 1%; P = 0, 002; antal som behövs för att behandla, 8), utan signifikanta biverkningar.18

i COPPS-2 startades kolchicin 48-72 timmar före operationen och fortsatte i 1 månad efter operationen. Den primära slutpunkten för PPS inträffade hos 35 patienter (19,4%) som tilldelades kolchicin och hos 53 (29,4%) som tilldelades placebo (absolut skillnad, 10,0%; 95% ki, 1,1–18,7%; antal som behövs för att behandla, 10). Det fanns emellertid inga signifikanta skillnader mellan kolchicin-och placebogrupperna för de sekundära slutpunkterna för postoperativ förmaksflimmer (33, 9% mot 41.7% respektive) eller postoperativ perikardiell / pleural effusion (57,2% respektive 58,9%). De oönskade säkerhetsproblemen för denna studie, med ökad risk för gastrointestinala biverkningar, minskade de potentiella fördelarna med kolchicin i denna inställning eftersom kolchicin minskade frekvensen av postoperativ AF hos dem som tolererade läkemedlet.19

vad säger meta-analyser?

från och med December 2016 hittades 14 metaanalyser eller systematiska recensioner i PubMed under ’colchicine’ och ’perikardit’. De flesta av de senaste metaanalyserna innehåller samma studier och resultaten är överlägsna. I korthet drar författarna slutsatsen att kolchicin minskar återfall hos patienter med både akut och återkommande perikardit samt symptomvaraktighet hos patienter med perikardit med en liten ökning av biverkningar som sällan är allvarliga. Det finns en trend mot en lägre incidens av komplikationer, såsom hjärttamponad och konstriktiv perikardit. Med tanke på den robusta kliniska effekten och den höga frekvensen av återfall med standardbehandling ensam anses kolchicin starkt vara ett primärt terapeutiskt medel hos patienter med akut perikardit i frånvaro av kontraindikationer.22tabell 1 visar risken för återfall med och utan kolchicin, hämtad från Cochrane-databasen med systematiska recensioner.23

vad säger riktlinjerna?

2015 European Society of Cardiology (ESC) riktlinjer för diagnos och hantering av perikardiella sjukdomar gav colchicin en 1A-rekommendation för både akut och återkommande perikardit som ett första linjens tillägg till aspirin/NSAID.24 Den rekommenderade behandlingstiden är 6 månader vid återkommande och 3 månader vid akut perikardit, med dosering justerad till kroppsvikt (0, 5 mg en gång dagligen för patienter 70 kg och 0, 5 mg två gånger dagligen för patienter <70 kg).24 i rekommendationerna för hantering och förebyggande av PPS fick kolchicin en IIaA-indikation: kolchicin bör övervägas efter hjärtkirurgi med viktjusterade doser (dvs. 0, 5 mg en gång dagligen för patienter 70 kg och 0, 5 mg två gånger dagligen för patienter <70 kg) utan laddningsdos för förebyggande av PPS om det inte finns kontraindikationer och det tolereras. Förebyggande administrering av kolchicin rekommenderas i 1 månad.24

Sammanfattningsvis, under de senaste tre decennierna, resan av kolchicin för behandling av hjärtsäcksjukdomar har varit lång och framgångsrik, uppnå bästa indikationer i kliniska riktlinjer och verkliga världen användning i dag till dag klinisk praxis. Faktum är att kolchicin har varit den enda nya införlivandet i det terapeutiska armamentariet för perikardiella sjukdomar som kom in i det kliniska riket under de senaste tre decennierna. Ytterligare frågor om långvarig användning av kolchicin hos patienter som förbehandlats med kortikosteroider och kolchicins roll med och utan tillsats av aspirin eller NSAID vid behandling av akut perikardit och förebyggande av återfall måste fortfarande belysas ytterligare.

intressekonflikt: ingen deklarerad.