genetiska tillstånd som påverkar mer än ett fysiskt drag—i fallet med dödligt vitt syndrom, både pigmentceller och enteriska nervceller—kallas pleiotropa. Den ovanliga förekomsten av pleiotropi i lws-föl föreslog tidigt att syndromet var relaterat till en viktig del av embryonal vävnad som kallas neuralvapen. Som namnet antyder är stamcellerna i neuralkammen föregångare till nervceller. En annan celltyp som härstammar från neurala vapenceller är melanocyter, pigmentproducerande celler som finns i hårsäckar och hud. Migrationen av nerv-och melanocytprekursorer från toppen av embryot till deras slutliga destinationer kontrolleras noggrant av regulatoriska gener.
sådana regulatoriska gener inkluderar endotelinreceptor typ B (EDNRB). En mutation i mitten av EDNRB-genen, Ile118Lys, orsakar dödligt vitt syndrom. I denna mutation, en ”stavfel” i DNA misstag isoleucin för lysin. Det resulterande EDNRB-proteinet kan inte uppfylla sin roll i utvecklingen av embryot, vilket begränsar migrationen av melanocyt-och enteriska neuronprekursorerna.
i fallet med LWS producerar en enda kopia av EDNRB-mutationen, det heterozygota tillståndet, ett identifierbart drag, men med ett helt annat resultat än det homozygota tillståndet.
för att producera ett föl med LWS måste båda föräldrarna vara heterozygoter eller bärare av den muterade genen. Utan genetisk testning identifieras vissa bärare som vita markeringar på grund av en annan gen, medan vissa till och med klassificeras som fasta ämnen.
närvaron av denna gen i en mängd olika hästpopulationer i Nordamerika antyder att mutationen inträffade i tidig amerikansk historia, kanske i en spansk häst.
HeterozygotesEdit
hästar heterozygot för Ile118Lys mutation på häst EDNRB-genen-bärare av dödligt vitt syndrom-uppvisar vanligtvis ett vitt spottmönster som kallas” ram ”eller”ram overo”. Ram kännetecknas av ojämna, skarpt definierade, horisontellt orienterade vita fläckar som löper längs hästens nacke, axel, flank och bakkvart. Rammönstret i sig ger inte vita markeringar som korsar ryggen eller påverkar benen eller svansen. Det gör, dock, ofta producerar kala ansikten och blå ögon. Termen ” ram ”beskriver effekten av att se en rammönstrad häst från sidan: de vita markeringarna verkar vara” inramade ” av en mörkfärgad kant. Hittills uppvisar djur som är heterozygota bärare inte hälsoproblem i samband med bärarstatus.
inte alla hästar med den heterozygota mutationen passar exakt den vanliga visuella beskrivningen. En häst med Ile118Lys-mutationen på EDNRB som inte lätt identifieras som rammönstrad kallas en kryptisk ram. Förutom kryptiska ramar är en betydande andel hästar med ramfenotypen visuellt felidentifierade, även i kliniska miljöer. En studie som hittades från en grupp visuellt inspekterade registrerade färger, 18% av avelsbeståndets fasta ämnen och 35% av skalliga hästar var faktiskt ramar. Men över en fjärdedel av färgerna registrerade i kategorin” overo ” var inte ramar, och omvänt bar 10% av hästarna registrerade som tobiano också ramgenetik. Svårigheten att exakt identifiera ramar har bidragit till oavsiktlig uppfödning av lws-föl.
minimalt märkta hästar heterozygota för Ile118Lys-mutationen är inte ovanliga: en DNA-testad fullblod har vita markeringar begränsade till en botten-tung bläs och två strumpor under knäet. En fjärdedel häst sto testade positivt för genen efter att hon och en ram färg hingst producerade en LWS föl; stoet markeringar var en tunn bläs med en frånkopplad vit fläck i höger näsborre, utan andra vita markeringar. En stor studie identifierade två miniatyrhästar som var helt omärkta, men var positiva för Ile118Lys-genen.
flera teorier ges för detta. Variabilitet i andelen individer med en specifik genotyp som uttrycker en associerad fenotyp kallas penetrans, och detta kan helt enkelt vara bevis på variabel penetrans. Flera forskargrupper har föreslagit att andra” suppressor ” – gener kan begränsa uttrycket av rammönster vit spotting.
i den andra änden av spektrumet är några vitfläckiga hästar så omfattande markerade att rammönstrets karaktär är maskerad. I synnerhet är Tobiano-mönstret, en dominerande gen, epistatisk till overo. Andra vita fläckar gener inkluderar stänkt vitt eller ”splash”, sabino och”calico”. Varje kombination, eller alla, av dessa vita fläckar gener kan fungera tillsammans för att producera hästar med så mycket vitt att närvaron av RAM inte kan bestämmas utan ett DNA-test.
tvetydig terminologi har också bidragit till förvirringen kring denna sjukdom. För närvarande kategoriserar American Paint Horse Association hästar som tobiano, solid, ”overo” och tovero. Föreningen bryter ner ”overo” i tre kategorier: Ram, Splash och Sabino. Tidigare användes ” overo ”ännu mer löst för att hänvisa till fläckiga djur som var”färg, men inte tobiano”. Men inte mindre än fyra—och sannolikt många fler-genetiskt distinkta mönster ingår under termen ”overo”. För att kategoriseras som” overo ” av APHA måste en häst passa en skriftlig beskrivning: vit spotting korsar inte ryggen, minst ett enfärgat ben, fast svans, ansiktsmarkeringar och oregelbundna, spridda eller stänkande vita fläckar. För att ytterligare komplicera saker, olika Sabino mönster visas också i vissa hästraser som inte bär genetik för ram eller någon annan spotting mönster.
på samma sätt baseras officiell klassificering av en häst som ett ospotterat fast ämne inte på genetisk testning utan på en visuell beskrivning. Hästar som bär genetik för RAM och andra vita fläckar kan vara så minimalt märkta att de saknar registrets minimikrav för vitt. Detta bidrar till att redogöra för påstådda fasta hästar som producerar fläckiga avkommor, kallade cropouts.
den långvariga praxis att kategorisera Färghästar på detta sätt bidrog till införlivandet av ordet ”overo” i några av de titlar som används för att beskriva sjukdomen, såsom overo lethal white foal syndrome. Men” overo ” avser flera genetiskt orelaterade vita fläckar, och endast rammönstret är ett tecken på syndromet. Förvirringen om lws natur främjas sedan av uttalanden som” det finns många overos som inte bär den dödliga allelen”, vilket är tekniskt korrekt, men bara för att termen” overo ” också omfattar stänk-och sabino-mönster, såväl som ram.
HomozygotesEdit
homozygoter för ile118lys-mutationen på hästen endotelinreceptor typ b-gen har dödligt vitt syndrom. Vid varje korsning av två bärarföräldrar är den statistiska sannolikheten att producera ett enfärgat, levande föl 25%; en 50% chans finns för ett rammönstrat, levande föl; och en 25% chans finns av ett lws-föl.
producera ramfärgmönster utan att producera dödlig vitredigera
Spotted coat färger, inklusive ram, är populära och eftertraktade av uppfödare. Medan många dödliga vita syndromföl av misstag produceras när uppfödare korsar två otestade kryptiska ramar, eller en känd ram och en kryptisk ram, produceras vissa genom avsiktlig uppfödning av två kända ramar, vare sig av okunnighet eller likgiltighet. Att producera ett föl med LWS är nu helt undvikbart, eftersom de flesta stora djurgenetiska laboratorier nu erbjuder DNA-testet för det. Oavsett om en häst visuellt verkar ha rammönstret eller inte, rekommenderas starkt att testa hästar av ram eller ”overo” härstamning.Den statistiska sannolikheten för att producera ett levande, rammönstrat föl genom att korsa två ramar är 50%, samma odds för att producera ett levande, rammönstrat föl från en ram-till-nonframe-avel som inte medför någon risk för att producera ett dödligt vitt syndromföl. Därför ger uppfödning av två ramövergångar ingen fördel för uppfödare som hoppas kunna producera en annan ramövergång.
Dominant eller recessiv?Edit
dödligt vitt syndrom har beskrivits av forskare som både dominerande och recessivt ärvt. Dödligt vitt syndrom beskrivs som recessivt eftersom heterozygoter (skrivna Oo eller N/O) inte påverkas av intestinal aganglios. Men om rammönsteregenskapen ingår följer arv av egenskapen ett ofullständigt dominerande mönster. Begreppet ”recessiv” och ”dominerande” antedate molekylärbiologi och tekniskt gäller endast egenskaper, inte gener själva. Vid pleiotropa tillstånd, såsom LWS, kan tillämpningen av ”recessiv” eller ”dominerande” vara tvetydig.
en separat fråga är nomenklaturen som tillämpas på själva rammönstret. Medan det följer ett dominerande arvsmönster uppstår avvikelser. Majoriteten av hästar med Ile118Lys-mutationen uppvisar det igenkännliga rammönstret, men en liten andel är för blygsamt märkta för att klassificeras som ”spotted” av rasregister. Sådana” fasta ” hästar, uppfödda till en fast partner, kan producera klassiskt märkta ramar. Fenomenet ”crop-out” kan göra att RAM verkar följa ett recessivt arvssätt.