Abstrakt
leiomyom, även känd som livmoderfibrer, är en vanlig godartad tumör hos kvinnor i reproduktiv ålder. Dessa lesioner stör livmoderns funktion och orsakar menorragi och bäckentryck samt reproduktionsstörningar. Dessa kvinnor utgör en verklig utmaning för kliniker i försöket att välja lämplig behandling för varje patient. Patientens ålder, intresse för fertilitetsbevarande och leiomyom plats och storlek är alla faktorer som ska beaktas när man beslutar om det föredragna terapeutiska alternativet. Under de senaste decennierna var kirurgisk behandling den enda tillförlitliga långsiktiga behandlingen som var tillgänglig. En mängd olika kirurgiska tillvägagångssätt har utvecklats under åren men denna utveckling har kommit på bekostnad av andra behandlingsalternativ. Den klassiska medicinska behandlingen innefattar gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonister och antagonister. Dessa medel är välkända för sin begränsade kliniska effekt såväl som deras breda spektrum av biverkningar, vilket inspirerar ett behov av nya farmakologiska behandlingar. Under de senaste åren har lovande resultat rapporterats med användning av selektiva progesteronreceptormodulatorer (SPRM). Långsiktiga kliniska prövningar har visat en minskning av blödning och krympning av leiomyommassa. Dessa resultat ger hopp för kvinnor som lider av symptomatiska leiomyom som söker ett effektivt, långsiktigt medicinskt alternativ för deras tillstånd.
1. Inledning
Uterine leiomyomas, även kallad fibroids, är den vanligaste formen av godartade gynekologiska tumörer . Dessa är hormonkänsliga tumörer med klonalt ursprung, härledda från myometriska glattmuskelceller och bindvävsfibroblaster. Leiomyomas presenterar karakteristiskt såväl inkapslad fibrotisk vävnad i livmoderns vägg som förekommer hos 77% av alla kvinnor med högre förekomst hos afroamerikanska kvinnor .
leiomyom klassificeras vanligtvis i 3 undergrupper beroende på deras placering i livmodern: subserosal, intramural och submukosal. Ett detaljerat klassificeringssystem har publicerats av FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) (Figur 1), med särskild uppmärksamhet på fibroids plats .
de mest erkända riskfaktorerna för utveckling av leiomyom är tidig menarche, nulliparitet, ökad frekvens av menstruation, historia av dysmenorrhea, familjehistoria av leiomyom, afrikansk härkomst, fetma, ålder (toppincidens vid 40-50) och medicinska tillstånd som diabetes och högt blodtryck . Beteendemässiga attityder som kost med hög konsumtion av kött eller alkohol kan också öka risken, i motsats till rökning som minskar risken .
i många fall är leiomyom asymptomatiska och diagnostiseras för övrigt vid klinisk undersökning eller avbildning. Endast 20-50% av kvinnorna lider av olika symtom, vanligtvis i enlighet med massans placering och storlek . Symtomen är ibland signifikanta och kan delas in i olika kategorier: menorragi, rymdupptagande manifestationer och reproduktionsstörningar . Kvinnor som lider av symtomatiska leiomyom har en signifikant lägre hälsorelaterad livskvalitet och produktivitet: 43% kommer att drabbas av sexuellt liv, 28% kommer att drabbas av prestanda på jobbet och 27% kommer att påverkas av symtomen som en social fråga i förhållande och familj . En förbättring av livskvaliteten har visats efter leiomyombehandling, vilket betonar det stora behovet av ett brett spektrum av terapeutiska alternativ.
fram till nyligen, trots en hel del forskning som involverar investeringar i betydande resurser har målet att hitta en effektiv medicinsk behandling undvikit det vetenskapliga samfundet. Numera förblir uterus leiomyom den primära indikationen för hysterektomi hos kvinnor av reproduktiv ålder i Amerika .
nyligen har en stor förändring och hopp uppstått. Selektiva progesteronreceptormodulatorer (SPRM) har erbjudits som effektiv medicinsk terapi för leiomyom, med minimala biverkningar och lovande långsiktiga resultat. I detta dokument granskar vi dessa nya farmakologiska metoder och de möjligheter de erbjuder till en stor befolkning av kvinnor som behöver alternativa medicinska behandlingar.
2. Etiologi
trots år av forskning är patogenesen av leiomyom fortfarande oklar. Det är uppenbart att förbättring av extracellulär matrisavsättning (ECM) spelar en viktig roll vid bildandet av livmoderfibrer . Norian et al. hypotesen att mekanisk stress kan sätta igång en kaskad av händelser som leder till överdriven ECM-avsättning som kan leda till bildning av livmoderfibrer . Flera molekylära vägar såväl som genetiska faktorer har föreslagits som nyckelelement i utvecklingen av livmoderfibrer och har framkallat mycket debatt om möjliga behandlingar för att hämma livmoderfibroidtillväxt. Tyrosinkinashämmare (TKI), cyklinberoende Kinas (CDK)-hämmare, aromatashämmare och antiproliferativa medel är endast en partiell lista över biologiska mekanismer riktade av farmaceutiska lösningar för behandling av livmoderfibrer . Tyvärr, även om de flesta av dessa behandlingar i teorin har biologisk förtjänst för dem, har kliniska resultat varit en besvikelse.
under åren ansågs östrogen vara den främsta skyldige som ansvarar för deras tillväxt. Nya studier har gjort det klart att progesteron också är en viktig aktör i leiomyomtillväxt. De kliniska observationerna som traditionellt har stött östrogenhypotesen stöder också hypotesen att progesteron är involverat i patogenesen av leiomyom. I likhet med östrogennivåer höjs progesteronnivåerna under reproduktionsåren, minskade under klimakteriet och undertrycktes under GnRH-agonistbehandling . En av de första rapporterna för att ansluta mellan progesteron och leiomyom var 1949 när Segaloff et al. observerade ökad cellularitet i den histologiska strukturen av leiomyom hos 6 patienter behandlade med 20 mg progesteron dagligen under 30-128 dagar . Senare visade Tiltman en signifikant högre mitotisk aktivitet i leiomyom hos kvinna som behandlades med medroxiprogesteronacetat jämfört med en obehandlad grupp . Kawaguchi et al. i sin studie undersökte påverkan av menstruationscykeln på mitos hastigheten av myom . De rapporterade ett signifikant högre mitotiskt antal i sekretionsfasen, vilket tyder på att fibroidtillväxt påverkas av progesteron. I en annan studie Lamminen et al. jämfört proliferativ aktivitet av livmoderfibrer hos olika kvinnor, vilket visar att hos postmenopausala kvinnor utan hormonersättningsterapi (HRT) eller med östrogen endast som HRT, visades låg proliferativ aktivitet . Å andra sidan visade postmenopausal kvinna som behandlades med östrogen och progesteron som HRT ett prolifererande index lika med det som observerades hos premenopausala kvinnor. Brandon et al. visat att jämfört med intilliggande myometrium finns en ökning av progesteronreceptorbudbärarribonukleinsyrauttryck, såväl som progesteronreceptorproteinnivå i leiomyomvävnad . I samma studie hittades en signifikant högre hastighet av proliferationsantigenet Ki-67 i leiomyomvävnad, vilket tyder på att förstärkt progesteronmedierad signalering är avgörande för den onormala tillväxten av dessa tumörer.
förutom de biokemiska och histologiska bevisen som stöder rollen för progesteron i patogenesen av leiomyom finns det övertygande kliniska bevis som stöder denna hypotes. 1961 rapporterade Mixson och Hammond att noretynodrel orsakar snabb men reversibel utvidgning av livmoderleiomyom . Friedman et al. liksom Carr et al. visat att medroxiprogesteronacetat hämmar förmågan hos GnRH-agonistinducerad hypoestrogenism att krympa livmoderleiomyom . I en annan prospektiv rättegång Friedman et al. föreslog att högdos noretindron kan vända effektiviteten av GnRH-agonistinducerad leiomyomkrympning i en dosberoende verkan .
i 2013 föreslog Bulun en ny teori som visar påverkan av glattmuskelstamceller och progesteron vid utvecklingen av leiomyom . Baserat på dessa antaganden verkar det som om genetiska defekter på cellulär nivå av myometrial glattmuskel är nyckeln till leiomyombildning. Punktmutationer i mediatorkomplex subenhet 12 (med12) såväl som i högmobilitetsgrupp vid krok 2 (HMGA2) har kopplats till livmoderfibroidutveckling och kan vara det preliminära steget som leder till tumörgenes . De genetiska förändringar som installeras av denna pivotala incident kan senare leda till modifiering av signalvägstransduktion som involverar beta-catenin och tumörtillväxtfaktor-beta (TGF-beta). Dessa proteiner tros reglera cellproliferation som slutligen leder till klonal expansion och livmoderfibroidtillväxt. Dessa glattmuskelceller förblir känsliga för östrogen och progesteron och utlöses under receptoraktivering av lämplig ligand.
receptorn för progesteron utgör ett potentiellt mål för farmakologisk behandling av leiomyom. När den aktiveras fungerar den som en viktig transkriptionsfaktor för livmoderfibroidtillväxt . När den är bunden av antiprogestin RU-486 börjar progesteronreceptorn en serie händelser som slutar i ökningen av Kruppel-liknande faktor 11 (KLF11). Ökade nivåer av denna tumörsuppressorgen har kopplats till hämning av fibroidproliferation . På den cellulära nukleära nivån har bindning av progesteron till progesteronreceptorn också visat sig öka nivåerna av det antiapoptotiska proteinet B-celllymfom-2 (BCL2) som i sin tur stunts celldöd och leder till fibroidtillväxt .
den fulla effekten av progesteron-progesteronreceptorkomplexet på stamceller såväl som på differentierade celler i livmoderfibrer är fortfarande dåligt förstådd. Det misstänks att bindning av progesteron till progesteronreceptorn medför förändringar på den genetiska och epigenetiska nivån som leder till förökning och proliferation av dessa godartade tumörer . På grund av progesteronets centrala roll i patogenesen av leiomyomtillväxt har forskare såväl som läkemedelsföretag fokuserat på att hitta föreningar som kan hämma dess effekt. Dessa ansträngningar har frambringat de selektiva progesteronreceptormodulatorerna (SPRM) som hittills har visat lovande resultat.
3. Kirurgisk terapi
att välja lämplig behandling för livmoderfibrer är inte en lätt uppgift. Många parametrar måste beaktas inklusive patientens ålder, önskan om fertilitetsbevarande och förmågan att genomgå operation . Hittills är kirurgi det viktigaste behandlingsalternativet för symptomatiska kvinnor med livmoderleomyom . Kirurgiska behandlingsalternativ inkluderar hysterektomi, myomektomi genom laparoskopi, robotkirurgi eller laparotomi samt myomektomi genom hysteroskopi. Prospektiva försök avseende kirurgiska tekniker och långsiktiga resultat med utvärdering av symtom är knappa vilket gör det svårt att rekommendera ett behandlingsalternativ över det andra. Riskerna och fördelarna för varje behandlingsalternativ måste presenteras för patienten så att hon kan nå ett välgrundat beslut med korrekt samordning av förväntningarna.
även om de många kirurgiska tekniker som finns idag är hysterektomi fortfarande det definitiva behandlingsalternativet för livmoderfibrer. Lämplig för patienter för vilka fertilitet inte längre är ett problem att ta hänsyn till, hysterektomi erbjuder låga återinterventionshastigheter samt höga symptomavlastningar . Hysterektomi har några anmärkningsvärda nackdelar. Publicerad 1994 nämnde Main ’s Women’ s Health Study att endast 72% av kvinnorna rapporterade förbättring av symtom orsakade av livmoderfibrer . I andra studier visade sig abdominal hysterektomi korrelera med högre frekvenser av större komplikationer jämfört med andra invasiva behandlingar såsom livmoderartärembolisering . Hysterektomi utan tvekan kommer att fortsätta att vara behandling av val för vissa kvinnor men det finns plats för randomiserade kontrollerade studier med långsiktig uppföljning som förhoppningsvis kommer att bidra till att bedöma det verkliga värdet av detta förfarande.
i fall där fertilitetsbevarande önskas förblir myomektomi den behandling som valts . Abdominalmetoden för denna procedur inkluderar laparotomi och laparoskopi samt robotmetoder eller när det är möjligt hysteroskopisk myomektomi. Även om det anses vara tekniskt utmanande, presenterar laparoskopisk myomektomi flera fördelar jämfört med öppen myomektomi. Donnez et al. liksom flera andra visade snabbare återhämtning med mindre postoperativ sjuklighet för patienter som genomgick laparoskopisk myomektomi jämfört med den öppna metoden. Dessa fördelar kom inte på bekostnad av reproduktiva resultat såväl som återfallsfrekvens som var liknande för de två förfarandena .
4. Medicinsk Terapi
4.1. Nuvarande medicinsk terapi
under åren har olika medicinska behandlingar föreslagits baserat på den biologiska förståelsen av fibroidtillväxt. De flesta behandlingar till denna dag har blivit korta för att ge en sann långsiktig lösning för kvinnor som lider av livmoderfibrer. Två av de vanligaste terapierna är GnRH-agonister eller antagonister och aromatashämmare.
4.1.1. GnRh-agonister och antagonister
fram till nyligen har GnRH-agonister varit den mest effektiva farmakologiska behandlingen för leiomyom. GnRH-agonister har en direkt verkan på hypofysen, vilket inducerar nedreglering och desensibilisering av GnRH-receptorerna, vilket ger ett hypogonadotropiskt tillstånd med följd av minskning av östradiol och progesteron . GnRH-agonister befanns minska livmoderblödning, förbättra hematologiska parametrar, hantera symtom på menometrorrhagi, dysmenorrhea och bäckenbesvär och minska livmoder-och leiomyomstorleken . Ändå kan denna behandling inte ges under en lång tid på grund av de många biverkningar som följer med den inklusive benförlust, värmevallningar, sömnstörningar, vaginal torrhet, myalgi, artralgi och eventuell försämring av humör och kognition .
en recension som publicerades 2015 fann låg till måttlig kvalitetsbevis för att tilläggsbehandling med tibolon, raloxifen, östriol och ipriflavon hjälper till att bevara bentätheten och att medroxiprogesteronacetat (MPA) och tibolon kan minska vasomotoriska symtom. Större livmodervolym var en negativ effekt associerad med vissa tilläggsterapier (MPA, tibolon och konjugerat östrogen) . Vid upphörande av behandlingen finns ett återupptagande av menstruation och förbehandling livmodervolym . Många biverkningar och tillfällig nytta har orsakat att GnRH-agonister huvudsakligen används i den preoperativa inställningen. En systemisk granskning visade att användningen av GnRH-agonister i tre till fyra månader före fibroidkirurgi minskar både livmodervolymen och fibroidstorleken. GnRh-agonister är fördelaktiga vid korrigering av preoperativ järnbristanemi (om närvarande) och minskar intraoperativ blodförlust. Om livmoderstorleken är sådan att ett snitt i mittlinjen planeras kan detta undvikas hos många kvinnor med användning av GnRH-agonist. För kvinnor som genomgår hysterektomi är en vaginal procedur mer sannolikt efter användning av dessa medel . En annan nackdel med denna terapi är att före Nedreglering av GnRH-receptorerna finns en ökning av östrogenhalten (uppblåsning) som kan förvärra symtomen.
GnRH-antagonister uppnår liknande kliniska resultat som agonisterna men med snabbare debut på grund av bristen på initial uppblåsning observerad med GnRH-agonister. Dessa medel är emellertid inte tillgängliga som långvariga behandlingar, kräver dagliga injektioner och har inte antagits som en vanlig terapi för leiomyom .
4.1.2. Aromatashämmare
inhiberingen av aromatasenzymet har spekulerats i att vara en nyckelmekanism för att reglera hormonberoende fibroidtillväxt genom att hämma produktionen av östradiol. Estradiol inducerar genom östrogenreceptorn aug, produktionen av progesteronreceptor som är väsentlig för svaret från fibroidvävnad till progesteron; detta svar inkluderar ökad cellöverlevnad, cellproliferation och förbättring av extracellulär matris . Ändå drog en nyligen genomförd Cochrane-granskning av användningen av aromatashämmare slutsatsen att det inte fanns några bevis för att stödja användningen av dessa medel som medicinsk terapi för behandling av livmoderfibrer .
4.2. Selektiva Progesteronreceptormodulatorer (SPRM)
SPRM är en familj av ämnen som är kända för att införliva både ett agonist-och ett antagonistrespons på receptorn för progesteron (Figur 2) . Detta svar förmedlas av många coreceptorer och kofaktorer och har visat sig ha en gynnsam effekt på tillväxten och utvecklingen av leiomyom . Denna motivering har lett läkemedelsföretag att investera i forskning av dessa föreningar som leder till en rad produkter avsedda att hämma tillväxten av leiomyom. I en ny publikation utvecklar vi deras stora potential och den viktiga roll dessa föreningar kan spela inom en snar framtid . Asoprisnil, mifepriston och ulipristalacetat är några exempel på läkemedel som visade sig vara effektiva för att minska storleken på leiomyom samt minska symtomen korrelerade med leiomyom .
ulipristalacetat är den senaste SPRM och har varit under omfattande undersökning i försöket att analysera dess framgång vid behandling av livmoderfibrer. Denna förening framkallar en antiproliferativ effekt på leiomyomceller samt har en bra säkerhetsprofil med en lättanvänd behandling med ett piller per dag . Därför är det lätt att förstå entusiasmen i det vetenskapliga samfundet angående denna potentiella behandling. I PEARL i-studien behandlades patienter med symtomatiska leiomyom med antingen placebo, 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat under en period av 13 veckor . Resultaten av denna studie visade en klar fördel för behandling med ulipristalacetat med kontroll av menstruationsblödning hos 92% av kvinnorna som fick en dos av 10 mg ulipristalacetat mot 19% i placebogruppen. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna avseende biverkningar. Leiomyomvolymen, mätt med magnetisk resonansavbildning, reducerades med en medianreduktionsprocent på 21.2% för patienter behandlade med 10 mg ulipristalacetat. Behandlingens effekt visades med både objektiva (leiomyomstorlek) och subjektiva (patientbesvär) åtgärder med uppmuntrande resultat.
senare genomfördes en studie som jämförde effekten av ulipristalacetat och en GnRH-agonist. PEARL II-studien, en randomiserad prospektiv studie, inkluderade kvinnor som lider av symptomatiska livmoderfibroider som fick antingen en intramuskulär injektion av leuprolidacetat eller behandling med ulipristalacetat (5 eller 10 mg) . Menstruationsblödning kontrollerades för patienter som fick 10 mg och 5 mg ulipristalacetat i 98 respektive 90 procent. Medeltid till amenorrhea för dessa 2 grupper var 5 respektive 7 dagar. För leuprolidacetatgruppen uppnåddes kontroll av menstruationsblödning hos 89% med medeltid till amenorrhea 21 dagar. Skillnaden i medeltid till amenorrhea var statistiskt signifikant mellan grupperna. När det gäller minskning av livmoderstorleken var leuprolidacetat överlägset jämfört med ulipristalacetat. Värmevallningar var en anmärkningsvärd biverkning dokumenterad hos 40% av patienterna behandlade med leuprolidacetat i motsats till 10% av kvinnorna i ulipristalacetatgruppen. Slutsatser av denna studie inkluderar ulipristalacetat som inte är sämre än leuprolidacetat med avseende på den terapeutiska effekten på symptomatiska leiomyom med färre biverkningar. I följande studie (PEARL III) utvärderades ulipristalacetat avseende dess förmåga att inducera en långsiktig effekt för behandling av livmoderfibrer. Två 12-veckors behandlingskurser med ulipristalacetat 5 och 10 mg administrerades till 451 patienter som ingick i studien . Amenorrhea uppnåddes i 5-och 10 mg-grupperna i 62 respektive 73 procent. Under 2 behandlingskurser uppnådde över 80% av patienterna kontrollerad blödning. Medianreduktioner från baslinjen i fibroidvolym var 54 respektive 58 procent för 5 mg respektive 10 mg-grupperna. Behandlingen tolererades väl med under 5% av kvinnorna som övergav behandlingen på grund av biverkningar. Utredarna sammanfattar att upprepade 12-månaders behandlingskurser är effektiva vid kontroll av blödning och minskning av fibroidstorlek samt förbättring av livskvalitet (QOL) hos patienter som lider av symtomatiska livmoderfibrer .
fertilitet är en framträdande fråga hos kvinnor med leiomyom. Data om 21 patienter som försökte bli gravid efter UPA-behandling (PEARL II och PEARL III-studier) visade att 15 kvinnor (71%) lyckades bli gravida, vilket resulterade i totalt 18 graviditeter. Sex kvinnor hade missfall och 12 graviditeter resulterade i levande födelse av 13 friska barn. Den höga missfallsfrekvensen kan förklaras av befolkningens medianålder (38 år). Trots de hormonella förändringar som förväntades under graviditeten noterades ingen återväxt av leiomyom hos gravida kvinnor efter avslutad UPA-behandling.
tidigare i år publicerades en ny multicenter, prospektiv, icke-interventionell studie (PREMYA). Totalt 1473 kvinnor med måttliga till svåra symtom som fick preoperativ behandling med UPA (5 mg dagligen i 3 månader) rekryterades. Data samlades in var 3: e månad under en period av 12 månader från det att behandlingen avbröts. Alla patienter var planerade för operation men endast 38,8% genomgick slutligen operation. Läkare bedömning visade att 60,1% av patienterna var antingen” mycket ”eller” mycket ” förbättras vid 3 månader.
en bra säkerhetsprofil visades. Endast en allvarlig negativ effekt nämndes. Det innebar en diagnos av leiomyosarkom efter hysterektomi. Endast 56 (3,8%) patienter slutade ta medicinen på grund av biverkningar. Denna studie förstärker tidigare resultat som visar att livskvalitet och smärta förbättras mycket genom UPA-behandling samtidigt som en god säkerhetsprofil upprätthålls.
Sammanfattningsvis förändrar SPRM hur kliniker behandlar livmoderfibrer. Medan kirurgisk terapi förblir den enda definitiva behandlingen, erbjuder SPRM vårdgivare ett genomförbart alternativ för behandling av denna vanliga patologi.
avslöjande
H. H. Chill och M. Safrai är medförfattare.
intressekonflikter
det fanns inga intressekonflikter.
Författarbidrag
H. H. Chill och M. Safrai bidrog lika mycket till detta arbete.