introduktion till Myc-familjen
Myc-familjen av humana transkriptionsfaktorer identifierades efter att ha upptäckt homologi mellan en onkogen som bärs av Aviärviruset, Myelocytomatos (v-myc) och cellulär Myc (c-Myc), en mänsklig gen som ofta är överuttryckt i flera cancerformer. Två ytterligare transkriptionsfaktorer, n-Myc och l-Myc, lades senare till familjen.
struktur av c-Myc
c-Myc är ett 62 kDa-protein (439 aminosyror) och tillhör den grundläggande helix-loop-helix zipper (bHLHZip) klassen av transkriptionsfaktorer. Den N-terminala transaktionsdomänen (NTD) innehåller transkriptionsaktiveringsdomänen (TAD) och två MYC-lådor, MBI och MBII, som är mycket konserverade sekvenselement involverade i transkriptionsreglering och proteinstabilitet1. Den centrala delen av c-Myc innehåller en nukleär lokaliseringssignal och ytterligare två konserverade sekvenselement, MBIII och MBIV. C-terminaldomänen innehåller bHLHZip-motivet, som förblir delvis ostrukturerat tills det dimeriseras med ett annat bHLHZip-protein, MAX. Det bildar sedan en ordnad alfa-helixstruktur, som är föremål för flera post-translationella modifieringar och proteininteraktioner som reglerar funktionen av c-Myc 1.
funktion och reglering av c-Myc
c-Myc har varit inblandad i flera cellulära processer, inklusive proliferation, differentiering, apoptos och metabolism2. Fyra-helix-strukturen av c-Myc och MAX binder till DNA-sekvenser, såsom e-boxmotiv (5′ – CACGTG -3′), för att kontrollera transkription av specifika gener. Dessa gener har rapporterats vara involverade i kromatinmodifiering, DNA-replikation och ribosom och mitokondriell biogenesis2.
på grund av sitt engagemang i en mängd olika cellulära funktioner är det viktigt att c-Myc regleras tätt. Transkription av c-Myc styrs av utvecklings-eller mitogena signaler. Eftersom mRNA för c-Myc är kortlivad, med en halveringstid på cirka 30 min, kan nivåerna av c-Myc-protein snabbt minskas om positiva regulatoriska signaler minskar3. c-Myc kan också fosforyleras, vilket leder proteinet mot nedbrytning via ubiquitinproteasomvägen 4.
c-Myc och cancer
även om c-Myc-uttryck ofta uppregleras i tumörer, kan dess engagemang i apoptosvägen bidra till att mildra dess onkogena effekt. Ändå är det fortfarande en bidragande orsak till cirka 40% av tumörerna, inklusive Burkitts lymfom, epiteltumörer och B-celllymfom. Detta beror på att c-Myc inte bara är en kritisk regulator för cellproliferation utan också en regulator för andra metaboliska processer, inklusive glykolys. Tumörceller är kända för att gynna glykolys, känd som Warburg-effekten, och c-Myc ökar nivåerna av glukostransportörer såväl som glykolytiska enzymer4.
som huvudregulator för många av de processer som är associerade med cancer är c-Myc ett attraktivt terapeutiskt mål. Flera vägar undersöks för närvarande, inklusive antisensoligonukleotider, histondeacetylashämmare och inriktning på närbesläktade vägar, såsom HIF-1-vägen 4.
1. Sammak, S. et al. Kristallstrukturer och Kärnmagnetiska Resonansstudier av Apo-formen av c-MYC:MAX bHLHZip-komplexet avslöjar en spiralformad Grundregion i frånvaro av DNA. Biokemi 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc påverkar mRNA-översättning, cellproliferation och stamcellsfunktion i bröstkörteln. BMC biologi 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. funktion av c-Myc-onkoproteinet. FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc och Cancermetabolism. Klinisk CancerForskning 18, 5546-5553 (2012).