FLT3-hämmare vid akut myeloid leukemi

akut myeloid leukemi (AML) förblir en mycket resistent sjukdom mot konventionell kemoterapi, med en medianöverlevnad på endast 4 månader för återfall och/eller eldfast sjukdom . Molekylär profilering genom PCR och nästa generations sekvensering har avslöjat en mängd återkommande genmutationer . Nya agenter växer snabbt fram som riktad terapi för högrisk AML . 1996 erkändes FMS-liknande tyrosinkinas 3/intern tandemduplicering (FLT3/ITD) först som en ofta muterad gen i AML . Enligt ELN – riskstratifiering 2017 klassificeras patienter med FLT3/ITDhigh-positive AML i negativ riskkategori. Denna mutation orsakar resistens mot konventionell kemoterapi. Även om patienter med AML kan botas med hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT), har de flesta av dessa patienter hög risk för återfall. Således är den totala härdningshastigheten för AML endast 30-40%.

FLT3 / ITD-gen finns hos cirka 30% av patienterna med AML med normal cytogenetik. FLT3 / ITD tillhör typ III-familjen av receptortyrosinkinaser . FLT3-genen är belägen på kromosom 13 .q12. Det uttrycks främst i humana hematopoietiska stamfäder och dendritiska celler och spelar nyckelroller i leukemicellproliferation, differentiering och överlevnad . Konstitutiv aktivering av FLT3 / ITD-genen utlöser flera nedströms signalkaskader, såsom STAT5, RAS, MEK och PI3K/AKT vägar , och orsakar slutligen undertryckande av apoptos och differentiering av leukemiska celler, inklusive dysreglering av leukemisk cellproliferation .

flera FLT3-hämmare finns i kliniska prövningar för behandling av patienter med FLT3/ITD-muterad AML. I den här översynen sammanfattade vi de prekliniska och kliniska studierna på nya FLT3-hämmare, inklusive sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 och FF-10101.

första generationens FLT3-hämmare

Sorafenib

Sorafenib är en oral multikinashämmare av RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK och FLT3. För närvarande är sorafenib godkänt för behandling av hepatocellulärt karcinom och njurcellscancer. Sorafenib har också en potent anti-leukemisk effekt på FLT3-muterad AML. Det hämmar fullständigt FLT3 / ITD-aktivitet med en IC50 på 69, 3 ng/ml .

mekanismer för sorafenib effekter på AML

det finns flera mekanismer som förklarar effekten av sorafenib för behandling av AML. För det första främjar sorafenib utsöndring av IL-15 av FLT3/ITD-muterade leukemiska celler och förbättrar överlevnadstiden för patienter med FLT3/ITD-positiv AML . För det andra har ihållande låg blastprocent, CD3+-cellinvasion i epidermis, hög andel CD8+ – lymfocyter i benmärgen och höga uttrycksnivåer av COL4A3 -, TLR9 -, FGF1-och IL-12-gener observerats hos patienter behandlade med sorafenib . Sorafenib har också visat sig blockera src-kinasmedierad STAT3-fosforylering och minskar uttrycket av apoptos regulatoriska proteiner såsom Mcl-1 och Bcl-2 . Slutligen minskar sorafenib Smac mimetisk-inducerad nekroptos i apoptosresistenta leukemiceller .

Sorafenib Plus kemoterapi för behandling av AML

Sorafenib i kombination med konventionell kemoterapi undersöks för AML-behandling. Sorafenib och decitabin har använts i prekliniska och kliniska prövningar för att behandla FLT3/ITD-muterad AML in vitro och in vivo . Båda läkemedlen visade synergistiska antitumöreffekter i en human FLT3/ITD-muterad AML-cellinje. I en klinisk studie visade 5 av 6 patienter övergripande gynnsamma svar, inklusive 4 recidiverande/refraktära patienter som uppnådde fullständig remission med ofullständig räkningsåterhämtning (CRi). Medianöverlevnadstiden för dessa patienter var 155 dagar och läkemedlen tolererades väl. Ravandi et al. rapporterade effekterna av sorafenib i kombination med 5-azacytidin (AZA) hos 43 patienter med AML, inklusive 40 patienter med FLT3/ITD-mutation . Alla patienter administrerades intravenöst aza 75 mg/m2 / d i 7 dagar och administrerades oralt sorafenib 400 mg kontinuerligt. Svarsfrekvensen (rr) var 46%, fullständig remission med ofullständig återhämtning (CRi) 27%, fullständig remission (CR) 16% och partiell remission (PR) 3%. Nyligen, Mahdi et al. använde samma doser azacytidin och sorafenib för att framgångsrikt behandla en gravid patient med FLT3/ITD-muterad AML . Efter 1 cykel azacytidin-och sorafenibbehandling minskade antalet blaster i benmärgen markant och FLT3/ITD var odetekterbart. Patienten var också oberoende av transfusion, och hennes neutrofilantal var nästan normalt efter 4 behandlingscykler. Viktigast av allt var den nyfödda frisk. Sorafenib utvärderades också i en multicenter enarmad fas II-studie på patienter i åldern 60 år med 60 år med FLT3-muterad AML (Tabell 1) . Sorafenib tillsattes till induktions -, konsoliderings-och underhållsbehandlingar. Femtiofyra patienter inkluderades i studien, varav 39 var FLT3/ITD-positiva. Den 1-åriga totala överlevnaden (OS) hos FLT3/ITD-patienter var 62% och sjukdomsfri överlevnad (DFS) och OS var 12,2 respektive 15,0 månader. I en annan multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie från Tyskland behandlades 267 patienter med AML med sorafenib och standardkemoterapi . Resultatet från denna studie visade att sorafenib hade förlängd händelsefri överlevnad (EFS), men toxiciteten ökade också.

applicering av sorafenib i HSCT

Sorafenib har visat uppmuntrande resultat i HSCT för patienter med FLT3/ITD-positiv AML. I en retrospektiv analys fick 17 patienter med FLT3/ITD-positiv AML sorafenib i kombination med allo-HSCT . Bland de 17 patienterna började 10 patienter sorafenib först efter transplantation. Fjorton av de 17 patienterna uppnådde CR, medan 5 patienter så småningom utvecklades. Fem patienter visade uttalade tecken på toxicitet men förblev i fullständig molekylär remission när doseringsschemat alternerades. Sorafenib kombinerat med allo-HSCT inducerade en lägre återfallsfrekvens och längre leukemifri överlevnad (LFS) hos patienter med FLT3/ITD-muterad AML. I en annan studie delades 144 patienter som behandlades med samma regim i 4 grupper. Den 3-åriga återfallsfrekvensen för de fyra grupperna var 22.2%, 18.8%, 15.8% och 46.1%, medan OS-och LFS-räntorna var 74.9%, 78.1%, 84.6% och 50.9% och 69.4%, 78,1%, 80,4% respektive 34,8%. Brunner et al. undersökte effekten av sorafenib som ett underhållsläkemedel för patienter med FLT3/ITD-muterad AML i den första fullständiga remissionen efter HSCT . Den 2-åriga OS och PFS hos de 26 sorafenib-behandlade patienterna var 81% respektive 82%. Den 2-åriga kumulativa incidensen av återfall var 8,2%. Det fanns emellertid ingen skillnad i 2-årig icke-återfallsdödlighet eller 1-årig cGVHD mellan de sorafenibbehandlade patienterna och kontrollen. I en annan studie av sorafenib som underhållsläkemedel efter HSCT registrerades 27 pediatriska patienter med FLT3/ITD-positiv AML . Av dessa uppnådde 25 patienter fullständig molekylär remission. De 1-åriga OS och PFS var 92 6% och 92 5% i enlighet därmed. Sorafenib användes också som en räddningsterapi före och efter transplantation för 16 patienter med refraktär/recidiverande FLT3-ITD-positiv AML (Tabell 2) . Av de 16 patienterna uppnådde 13 CR. Den 2-åriga OS och DFS var 75,0 10,8% och 50,5 13,7%, respektive. Hudutslag och gastrointestinala och hjärttoxicitet observerades. I en rapport om en långvarig uppföljning av 29 patienter med recidiverande FLT3/ITD-positiv AML efter allo-SCT och sorafenibbehandling var medianuppföljningen 7,5 år. I denna rapport överlevde 6 patienter, med 5 patienter som uppnådde ihållande fullständig remission och 4 patienter i behandlingsfri remission under en median på 4,4 år.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) är en FLT3-hämmare med liten molekyl med selektivitet för PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT och FLT3 . Det har både direkta antitumör-och antiangiogena egenskaper. Användningen av sunitinib är för närvarande godkänd för behandling av njurcellscancer, gastrointestinal stromal tumör och AML.

mekanismer för sunitinib på AML

mekanismen för sunitinibs effekt mot AML liknar den för sorafenib . En studie visade att stat5-fosforylering hos patienter med FLT3/ITD också reducerades . Intriguingly visar SU11248 synergistiska effekter med cytarabin eller daunorubicin för att hämma proliferation och överlevnad av primära AML-myeloblaster som uttrycker mutant FLT3/ITD, FLT3/D835V eller FLT3/WT . Vidare inducerar sunitinib G1-fasstopp, ökar Pro-apoptotiskt molekyluttryck och minskar anti-apoptotiskt molekyluttryck i AML-celler .

Sunitinib kombinerat med kemoterapi för AML

under de senaste åren har fler kliniska prövningar av sunitinib med kemoterapi genomförts. I en klinisk fas I/II-studie valdes sunitinib och intensiv kemoterapi för 22 patienter med FLT3 / ITD-muterad AML över 60 år . Tretton patienter, inklusive 8 patienter med FLT3/ITD-mutation, uppnådde CR/CRi. Medianen för Total, återfallsfri och händelsefri överlevnad för de 17 patienterna var 1,6, 1,0 respektive 0,4 år. I en annan fas I-studie behandlades 15 patienter med refraktär AML med SU11248 . Patienter med FLT3-mutationer visade morfologiska eller partiella svar. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades hos patienter behandlade med SU11248 vid 50 mg. De vanligaste toxiciteterna av grad 2 var ödem, trötthet och orala sår.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) är en oralt biotillgänglig indolocarbazole alkaloid förening härledd från den bakteriella fermentationsprodukten K-252A. den har aktiviteter mot tropomyosinreceptorkinaser, neurotrofinreceptorer, FLT3 och JAK2 . Till skillnad från andra klass III-receptortyrosinkinaser har lestaurtinib låg IC50 mot FLT3-fosforylering. Intressant är att lestaurtinib är cytotoxiskt för humana AML – cellinjer som uttrycker både mutant och vildtyp FLT3, och det förlänger överlevnaden av FLT3/ITD leukemi i en musmodell .

Lestaurtinib för AML

i en fas II-studie användes lestaurtinib som monoterapi hos obehandlade äldre patienter med AML . Lestaurtinib administrerades oralt i doser på 60 mg och 80 mg två gånger dagligen i 8 veckor. Blastprocenten i benmärgen och perifert blod hos 3 av 5 patienter med muterad FLT3 reducerades övergående och perioder med transfusionsoberoende förlängdes. I en annan klinisk fas I/II-studie fick 14 patienter med recidiverande, refraktär eller dålig risk FLT3 / ITD-muterad AML lestaurtinib som en enda beredningsbehandling i doser på 60 mg två gånger dagligen . Fem patienter visade övergående kliniska svar. I alla fall, Levis et al. visade att lestaurtinibbehandling efter kemoterapi i det första återfallet inte förbättrade svarsfrekvensen eller förlängde överlevnaden hos patienter med FLT3/ITD-muterad AML . Dessutom, Knapper et al. visade också att lestaurtinib och kemoterapi som förstahandsbehandling inte förlängde 5-årig total eller återfallsfri överlevnad hos yngre patienter med obehandlad FLT3-muterad AML från de brittiska aml15-och AML17-studierna (tabell 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) är en ny kinazolinbaserad hämmare av typ III-receptortyrosinkinaser, FLT3, PDGFR och KIT. Tandutinib, i en koncentration som inte påverkar normal kolonibildning, visade sig hämma blasttillväxt hos patienter med FLT3/ITD-positiv AML . Tandutinib inducerar apoptos och hämmar FLT3/ITD-fosforylering, cellulär proliferation och signalering av MAPK-och PI3K-vägarna .

den kliniska effekten av tandutinib hos patienter med AML undersöktes i en fas i-studie. Tandutinib visade anti-leukemisk aktivitet och minskade antalet blaster i perifert blod såväl som i benmärgen hos 40 patienter med AML eller högrisk MDS . Dessutom utövar kombinationen av tandutinib med standardkemoterapi antiproliferativa och pro-apoptotiska effekter på FLT3/ITD-positiva blaster i AML . Långtidseffekter av tandutinib återstår att fastställa.

Midostaurin

Midostaurin (CGP41251, PKC412) är en tyrosinkinashämmare med liten molekyl (TKI) och godkändes av US FDA 2017 för behandling av FLT3-muterad AML . Det har nyligen godkänts för nydiagnostiserade patienter med FLT3-muterad AML och avancerad systemisk mastocytos.

den kliniska aktiviteten hos midostaurin har undersökts i flera kliniska prövningar. I en fas I-studie administrerades midostaurin med bortezomib ensamt eller i kombination med mitoxantron, etoposid och cytarabin till patienter med refraktär eller recidiverande AML . Den totala svarsfrekvensen (ORR) och CR var 82,5 respektive 56,5%. Ramsingh et al. används olika doser av midostaurin, all-trans retinsyra och CLAG kemoterapi för att behandla återfall / eldfast AML . Bland alla patienter uppnådde 22% CR och 11% CRI. Dock, Stone et al. rapporterade att effekten av midostaurin förbättrades signifikant vid administrering i kombination med en standard kemoterapi till nydiagnostiserade patienter med AML (Tabell 4) . CR-frekvensen hos patienter som behandlades med midostaurin vid 50 mg två gånger dagligen var 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3/WT 74%). Emellertid liknade den 1-åriga och 2-åriga OS hos patienter med FLT3-muterad AML dem hos patienter med FLT3-WT. Vidare rapporterade Stone nyligen att midostaurin i kombination med en standard kemoterapi förlängde signifikant OS och EFS hos patienter med FLT3-muterad AML. Förekomsten av allvarliga biverkningar ökade inte med den kombinerade behandlingen .

andra generationens FLT3-hämmare

Quizartinib

Quizartinib (AC220) är en selektiv och mycket potent andra generationens klass III-receptor TKI . Quizartinib är en potent och selektiv FLT3-hämmare för AML . Quizartinib-dosen med högsta effekt är 1 mg/kg en gång om dagen.

de optimala doserna och effekten av quizartinib enbart och i kombination med kemoterapi hos patienter med AML undersöktes. En fas i öppen, Sekventiell gruppdoseskaleringsstudie var den första som utvärderade säkerheten och toleransen för quizartinib i kombination med kemoterapi hos 19 patienter som nyligen diagnostiserats med AML . Av 16 patienter som uppnådde bra svar uppnådde 14 CR och 2 ett morfologiskt leukemifritt tillstånd. Det fanns inga uppenbara ytterligare tecken på toxicitet. De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni och anemi. I en annan doseskaleringsstudie användes quizartinib som underhållsbehandling hos 13 patienter med FLT3/ITD-muterad AML efter allo-HSCT . Två patienter behandlade med quizartinib vid 40 och 60 mg/dag avbröt behandlingen på grund av gastrisk blödning i grad 3 och anemi. En patient återföll. Det fanns dock ingen maximal tolererad dos (MTD) och 60 mg dagligen var den högsta studerade dosen. Quizartinib har visat en stark aktivitet vid återfall eller eldfast AML. Cortes et al. rapporterade resultaten av en fas I-studie av quizartinib i återfall eller eldfast AML för första gången . Av 76 patienter visade 23 svar, med 10 uppnå CR och 13 uppnå PRs. Mediandurationen för behandlingssvaret var 13,3 veckor och medianöverlevnadstiden var 14 veckor. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var illamående, kräkningar och förlängt QT-intervall. Den maximalt tolererade dosen (MTD) var 200 mg/dag och den dosbegränsande toxiciteten var QT-förlängning av grad 3. Cortes och Levis rapporterade att CR-frekvensen nådde 44 till 54% i deras fas II-studie av återfall och refraktär AML . Viktigt är att 30-eller 60-mg/dag quizartinib monoterapi rapporterades hos 76 patienter med recidiverande/refraktär FLT3/ITD-muterad AML. Composite complete remission (CRc) för båda grupperna liknade dem som fick högre doser av quizartinib. Incidensen av korrigerat QT-intervall (QTc) över 480 ms och 500 ms var också mindre vanligt . Quizartinib som en bergkemoterapi har administrerats till barn med recidiverande akut leukemi (Tabell 5) . Svaren utvärderades hos 17 patienter (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD och 3 PD), varav 7 var FLT3/ITD-positiva (1 CR, 1 CRp, 1 CRi och 4 SD). FLT3-fosforylering hos alla patienter hämmades fullständigt med quizartinib vid 60 mg/m2 / dag.

Crenolanib

Crenolanib är en potent och selektiv hämmare av FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/Bisexuell, KIT och FLT3 / D835 . Crenolanib var mindre störande för erytroidkolonitillväxt, vilket kan resultera i relativt mindre myelosuppression än quizartinibs. Korrelativa data från en pågående klinisk studie visade att tillräckliga nivåer av crenolanib kunde hämma både FLT3/ITD och resistenta FLT3/D835-mutanter hos patienter med AML . I en fas II-studie undersöktes toleransen och effekten av crenolanib i kombination med standardinduktionskemoterapi hos patienter med nydiagnostiserad FLT3-mutant AML . Det fanns 26 patienter inklusive 19 patienter med FLT3/ITD och 3 patienter med FLT3/D835-mutationer. Åttioåtta procent av patienterna uppnådde CR, och den totala CR/CRi-frekvensen var 96%. Under en medianuppföljning på 6 månader har endast 3 patienter återfallit. Följande år sågs liknande resultat i crenolanib kombinerat med 7+3 induktion och högdos cytarabinkonsolidering hos 29 patienter < 60 år med FLT3-muterad AML . En head-to-head jämförelse med midostaurin i kombination med 7+3 planerades för att ytterligare utvärdera effekten av crenolanib. Dessutom användes crenolanib också vid återfall eller eldfast AML. Iyer et al. rapporterade resultatet av 8 patienter med första recidiverande eller primär refraktär AML som fick behandling av högdos ara-C/mitoxantron (HAM) och crenolanib . Fyra patienter uppnådde CR / CRi efter 1 cykel. Endast 1 patient visade en övergående höjning av totalt bilirubin. Maro et al. används bärgning idarubicin och högdos ara-C och crenolanib för att behandla patienter med recidiverande/refraktär FLT3-positiv AML . ORR var 36% och median OS var 259 dagar. Ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) observerades. GI-toxiciteter av grad i inklusive illamående, kräkningar, diarre och buksmärta var de viktigaste icke-hematologiska biverkningarna. Crenolanib administrerades vid 200 mg/m2/dag 3 gånger dagligen i en annan fas II-studie med en enda center på 10 patienter med recidiverande/refraktär AML som progredierade efter HSCT (Tabell 6) . ORR var 47%. Intressant visade sig crenolanib nyligen ha synergistisk antileukemiaktivitet med FLT3-riktade bil-T-celler .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) är en ny dubbel FLT3/AXL-hämmare. Gilteritinib minskade signifikant den kolonibildande kapaciteten hos FLT3 / ITD-positiva leukemiceller . Gilteritinib minskar fosforyleringsnivåerna för FLT3 och dess nedströms mål i cellkulturer såväl som i djurmodeller. Ingen uppenbar toxicitet observerades . Gilteritinib tolererades väl hos 252 recidiverande / refraktära AML-patienter. ORR var 40%, medan RR var 52% hos FLT3-muterade patienter vid doser av 80 mg / dag. Mer än 5% av patienterna upplevde allvarliga biverkningar som feber, sjukdomsprogression, neutropeni, sepsis, akut njursvikt, lunginflammation, pyrexi, bakteriemi och andningssvikt. Grad 3 diarre och transaminashöjning var begränsad hos patienter som administrerades i en dos över 300 mg / dag . I en annan öppen fas 1-studie visade sig gilteritinib också tolereras väl hos japanska patienter med recidiverande/refraktär AML. ORR hos patienter med muterad FLT3 och FLT/WT var 80% respektive 36, 4%. De vanligaste läkemedelsrelaterade allvarliga biverkningarna var trombocytopeni och ökat kreatinfosfokinas. Den rekommenderade fas II-dosen var 120 mg/dag och MTD var 200 mg/dag (Tabell 7) . En klinisk fas III-studie som jämför guilteritinib med en salvage-kemoterapiregim hos recidiverande/refraktära FLT3-muterade AML-patienter genomförs för närvarande.

andra FLT3-hämmare

Cabozantinib

Cabozantinib är en oral hämmare av flera receptortyrosinkinaser VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 och RET . Det uppvisar antitumöraktivitet i flera cancerformer, såsom AML och njurcellscancer. För närvarande har cabozantinib godkänts för behandling av avancerat njurcellscancer. Cabozantinib utövar signifikant cytotoxicitet mot leukemicellinjer med FLT3 / ITD. Det inducerar apoptos i leukemicell genom att reglera de anti-apoptotiska och pro-apoptotiska proteinerna . En fas I-studie av cabozantinib gjordes på 18 patienter med AML . Perifera blastminskningar sågs hos 4 patienter, 1 visade minskning av märgblast och 1 hade stabil sjukdom. MTD för cabozantinib var 40 mg dagligen. De vanligaste grad 2 eller högre toxiciteterna som observerades var trötthet, illamående, transaminit och elektrolytobalans.

SEL24-B489

Sel24-B489 är en ny dubbel pan-PIM-och FLT3/ITD-hämmare. SEL24-B489 undertrycker tillväxten av AML-cellinjer. Till skillnad från selektiva FLT3/ITD-eller PIM-hämmare uppvisar SEL24-B489 signifikant bredare målaktivitet i AML-cellinjer, primära AML-blaster och FLT3-TKD-muterade celler .

G-749

G-749 är en ny FLT3-hämmare mot FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L och ITD/N676D. G – 749 visade sig ha ihållande hämning av FLT3-fosforylering och nedströms effektorer i FLT3/ITD-positiva såväl som FLT3/WT-cellinjer. Det visade potent anti-leukemisk aktivitet mot benmärgsblaster från patienter med AML, inklusive de med liten eller endast mindre svar på medel som AC220 eller PKC412 . G-749 visade sig inducera fullständig eliminering av leukemiceller och långvarig överlevnad i djurmodeller. G-749 verkar vara en ny läkemedelskandidat för behandling av recidiverande och refraktära AML-patienter med olika FLT3-ITD/FLT3-TKD-mutanter. G-749 kan vara en nästa generations FLT3-hämmare med förmågan att övervinna läkemedelsresistens.

AMG 925

AMG 925 är en mycket biotillgänglig dubbelkinashämmare av cyklinberoende Kinas 4 (CDK4) och FLT3 och aktiv mot många FLT3-mutanter som hittills rapporterats . AMG 925 undertrycker proliferationen av tumörcellinjer och utövar en antitumöraktivitet genom att hämma STAT5-och RB-fosforylering. Vidare befanns AMG 925 också hämma D835Y som är resistenta mot FLT3-hämmare såsom sorafenib och AC220 (quizartinib). I en djurmodell med AML xenograft visades AMG 925 hämma tumörtillväxt med 96 till 99%. AMG 925 genom att rikta både FLT3 och CDK4 kan förbättra kliniska svar hos patienter med FLT3/ITD-muterad AML och övervinna läkemedelsresistens .

TTT-3002

TTT-3002 är en ny FLT3-hämmare med den mest potenta aktiviteten mot ett brett spektrum av FLT3-aktiverande punktmutationer, inklusive d835 och F691 L gatekeeper-mutationer. Jämfört med flera andra TKI: er för närvarande i kliniska prövningar är TTT-3002 endast måttligt proteinbundet. TTT – 3002 bibehåller sin effekt på celler isolerade från patienter med recidiverande AML som är resistenta mot sorafenib och AC220. Tumörbörda i en FLT3 TKI-resistent transplantationsmusmodell reducerades signifikant genom oral administrering av TTT-3002 . TTT – 3002 är cytotoxiskt mot leukemiska Blaster isolerade från FLT3/ITD-Uttryckande AML-patienter medan de uppvisar minimal toxicitet för normala hematopoietiska stam – /stamceller från friska blod-och benmärgsgivare . Därför kan dessa prekliniska aktiviteter av TTT-3002 föreslå att det har potential att bli en lovande ny generation av FLT3 TKI för FLT3-muterad AML.

FF-10101

FF-10101 är en ny selektiv och irreversibel FLT3-hämmare med aktiviteter mot FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 och F691. FF-10101 binder kovalent till cysteinresten vid 695 FLT3-Kinas och visade sig ha hög selektivitet och hämmande aktivitet mot FLT3-kinaser. Det undertrycker signifikant tillväxten av 32D-celler med FLT3 / ITD/D835Y-eller FLT3/ITD / F691 L-Uttryckande celler och primära AML-celler med FLT3-ITD eller FLT3-D835-mutationer både in vitro och in vivo . Dessa bevis visade att FF-10101 är en lovande ny FLT3-hämmare med aktiviteter mot flera FLT3-mutationer inklusive aktiveringsslingan mutationer kliniskt identifierade som quizartinib-resistenta mutationer.

övervinna resistens mot FLT3-hämmare

många studier har visat att FLT3-hämmare har gynnsamma kliniska aktiviteter för AML-patienter med FLT3/ITD, men svarstiden förblir kort på grund av den snabba utvecklingen av resistens. Resistens mot FLT3-hämmare tillskrevs framväxten av nya mutationer. Den sekundära FLT3-tyrosinkinasdomänen (TKD) – mutationen var en av de nya mutationerna hos patienterna som visade resistens mot FLT3-hämmare . Den konstitutiva aktiveringen av kritiska tyrosinrester i FLT3-mutanterna och nedströms signaleringseffektorer var den vanliga resistensmekanismen för FLT3 TKI .

att kombinera FLT3-hämmare med andra medel är den viktigaste drivkraften i de kliniska prövningarna för att övervinna motståndet mot nuvarande FLT3 TKI. Dayal använde framgångsrikt en samarbetande FLT3-hämmare, HSD 1169, för att agera mot FLT3/ITD och sorafenib-resistenta cellinjer . I en ny rapport hade PI3K-delta-hämmare synergistisk antitumöraktivitet med FLT3-hämmare . Dessutom kan en autofaginhibitor TAK-165 inducera cancercelldöd genom aktivering av chaperonmedierad autofagi för att förbättra effekten av cancerterapier . Genom att integrera dessa nya hämmare i kombination med FLT3-hämmare kan deras effekt förbättras ytterligare inom en snar framtid. Bispecifika antikroppar, immunkontrollinhibitorer och chimär antigenreceptor (CAR) T-celler är viktiga metoder för ny cancerimmunterapi . Crenolanib visade sig redan ha synergistisk aktivitet med FLT3-riktade CAR-T-celler . Det är spännande att överväga att integrera FLT3-hämmare i cancerimmunterapi för att förbättra aktiviteter och minimera resistens.